способ диагностики и лечения мастопатии

Формула изобретения

1. Способ диагностки и лечения мастопатии, заключающийся в том, что осуществляют одноразовый прием радиохимически чистого препарата радионуклида ⁵⁹Fe, затем определяют величину накопленных радионуклидов ⁵⁹Fe диагностируемой областью молочных желез, причем в случае, если одна из желез здорова, при определении наличия узлов используют разницу значений накопленных радионуклидов в правой и левой молочных железах, сравниваемую с пороговым значением, а в случае заболевания в обеих молочных железах либо в случае, когда одна из желез прооперирована, определяют наличие узлов по величине накопленных радионуклидов ⁵⁹ Fe в правой и левой молочной железах, сравниваемой с эталонным значением, и при превышении значений этих величин - пороговых значений или эталонных соответственно состояние диагностируемой области оценивают как патологию, при наличии которой проводят лечение данной области препаратом - индинолом с содержанием индол-3-карбинола до 98% чистого веса в дозе 350-500 мг в день; затем через 25-35 дней повторяют то же обследование и, если указанная разница величины накопленных радионуклидов ⁵⁹Fe превышает пороговое или эталонное значение соответственно, то продолжают курс лечения до следующего обследования, и так до тех пор, пока указанная разница будет равна или меньше заданного порогового или эталонного значения сответственно или же общий курс лечения не превысит заданный временной интервал.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют индинол с содержанием индол-3-карбинола с чистотой не менее 98% веса с добавлением метионина в виде таблетки или капсулы.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что эталонное значение соответствует диапазону значений величины накопленных радионуклидов ⁵⁹Fe, полученному при обследовании здоровых молочных желез.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что заданный временной интервал общего курса составляет шесть месяцев между общими курсами лечения.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано для лечения мастопатии и профилактики рака молочной железы.

Способ может применяться также в эндокринологии, гинекологии и урологии для профилактики лечения рака шейки матки, почки и других гормонально зависимых органов.

Уровень техники

Известен способ лечения онкологических заболеваний (см., например, RU 2053776 С1, А 61 К 33/26, 10.02.1996 /1/), заключающийся в том, что пациенту вводят препарат радиоактивного нуклида ⁵⁹Fe с наведенной активностью 0,8 мкКи на одну дозу препарата один раз через день в течение первого месяца лечения, один раз в три дня в течение второго месяца, один раз в четыре дня в течение четвертого месяца, один раз в шесть дней в течение пятого и шестого месяца лечения. Курс лечения при необходимости может быть повторен не ранее чем через три месяца после лечения.

Принцип действия препарата заключается в распространении железа током крови в организме больного, избирательном накоплении радионуклида в опухолевой ткани и клетках.

Известен также способ лечения онкологического заболевания (см. RU 2174015 С1, А 61 К 51/00, А 61 Р 35/00, 27.09.2001 /2/), приведенный в п.8 формулы данного патента, заключающийся в том, что вводят пациенту препарат, например радиоактивный нуклид ⁵⁹Fe, обладающий активностью и излучения не менее 0,5 мкКи на одну дозу препарата и содержащий радиоактивный нуклид ⁵⁵Fe, обладающий активностью рентгеновского излучения не менее 0,5 мкКи, при массовом соотношении соединения, содержащего радионуклид ⁵⁹Fe, к соединению, содержащему радионуклид ⁵⁵Fe, 1:18-100.

Известен способ профилактики и лечения дисплазий и рака шейки матки и папилломатоза гортани (см. RU 2196568 С1, А 61 К 9/02, 20.01.2003 /3/), заключающийся в том, что осуществляют анализ опухоли или дисплазий шейки матки на наличие инфицирования клеток эпителия вирусом папилломы человека типа 16, 18, 31, 45 и в случае положительного результата назначают индол-3 карбинол в виде капсул для перорального введения или вагинальных суппозиториев его смеси с актиномицином Д в виде вагинальных суппозиториев.

Также известны технические средства, обеспечивающие выявление патологических очагов накопления радиоактивных индикаторов в организме с использованием сцинтилляционных гамма-камер, позволяющие обнаружить очаги до 1,0-1,5 мм и менее (см., например, SU 610329 А, А 61 В 6/00, 25.08.1979 /4/). Указанный метод диагностики при исследовании молочной железы получил название маммосцинтиграфия.

При известности множества препаратов, используемых при лечении мастопатии, не создана комплексная система лечения, т.к. не существует модель патогенетической терапии, позволяющая дать практикующему врачу рекомендации на протяжении всего времени лечения с постоянным мониторингом состояния больного.

Раскрытие сущности

Технический результат изобретения заключается в создании единой модели патогенетической терапии с мониторингом развития патологических процессов в течение всего времени лечения пациента.

Техническим результатом также является повышение точности диагностики выявления малых размеров узлов при мастопатии или опухолей до 5 мм, включая рак, что создает предпосылки лечения заболеваний на ранних стадиях.

При этом высокая специфичность, диагностическая точность и предсказательное значение положительного заключения маммосцинтиграфии сверхмалыми дозами радиофармпрепарата в сочетании с низкими трудозатрами, себестоимостью и возможностью охвата населения делают предложенный способ лечения ценным не только для первичной, но и для дифференциированной диагностики выявленных при рентгеновской маммографии узловых новообразований.

Применение противоопухолевого средства, получившего название индинол, содержащего в качестве основного компонента индол-3-карбинол с чистотой до 98% веса обеспечивает значительное улучшение состояния больного по сравнению с известными препаратами.

Указанный лекарственный препарат применяют в сочетании с приемом радионуклида ⁵⁹Fe, который используется в качестве диагностического средства во время всего процесса лечения.

Учитывая взаимное влияние в процессе лечения применяемого при лечении подобных заболеваний радионуклида ⁵⁹Fe (см./1/ и /2/) в качестве диагностирующего средства и высококачественного лекарственного препарата индинола был создан один из неинвазивных методов анализа и лечения мастопатии.

Данное изобретение может позволить перевести лечение мастопатий и аналогичных заболеваний в область профилактической медицины.

Технический результат достигается тем, что в способе диагностики и лечения мастопатии, заключающемся в том, что осуществляют обследование пациента путем определения значения величины накопленных радионуклидов ⁵⁹Fe после одноразового приема радиохимически чистого препарата радионуклида ⁵⁹Fe диагностируемой области соответственно правой и левой молочных желез, сравнивают указанные значения соответственно правой и левой молочных желез или сравнивают полученные значения правой и левой молочных желез соответственно с эталонным значением, и если разница сравниваемых значений превышает заданное пороговое значение, определяют наличие опухоли, после чего для лечения применяют противоопухолевый препарат индинол с содержанием индол-3-карбинол до 98% чистого веса, через определенный промежуток времени повторяют обследование с определением разницы значений накопленных радионуклидов ⁵⁹Fe в обеих молочных железах или разницы по сравнению с эталонным значением, если указанная разница значений превышает заданное пороговое значение продолжают курс лечения до следующего обследования до тех пор, пока указанная разница будет равна или меньше заданного порогового значения, или общий курс лечения превысит заданный временной интервал.

Используют индинол с содержанием индол-3-карбинола(I3С) с чистотой не менее 98% веса и метиниона в качестве добавки.

На словесное обозначение индинол подана заявка №2003711033/50 (988967), по которой принято решение о выдаче 27.04.2004.

При этом под эталонным значением понимают диапазон значений величины накопленных радионуклидов ⁵⁹Fe, полученный при обследовании пациентов с здоровыми молочными железами.

Промежуток времени между указанными обследованиями в заявленном способе может составлять 25-35 дней.

При этом временной интервал общего курса лечения около шести месяцев позволяет проводить рентгенографию в случае необходимости без последствий для пациента.

Мастопатия - это фиброзно-кистозная болезнь (ФКМ), характеризующаяся нарушением соотношений эпителиального и соединительно-тканного компонентов, широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений тканей молочной железы.

В заявленном изобретении предложен новый способ выявления патологически измененных клеток, основанный на создании специфического тропного препарата и использовании нового регистрирующего способа диагностики с постоянным мониторингом процесса лечения.

При проведении исследований было отмечено, что интенсивность накопления ⁵⁹Fe возрастает в зависимости от степени выраженности пролиферативной активности. Так, например, показатели сигналов гамма-фона при накоплении радионуклида ⁵⁹Fe значительно меньше при фиброаденомах, липомах и при кистозных образованиях, нежели таковые при раке молочной железы и мастопатиях, что позволяет выявлять опухоли размерами менее 5 мм.

С целью уточняющей диагностики и выявления раннего рака молочной железы обследовано 500 женщин. Проведенные исследования показали, что при предложенном способе ранние стадии заболевания выявляются в 92% случаях.

Препарат, используемый в заявленном способе в качестве диагностирующего средства, представлен радионуклидом ⁵⁹Fe с наведенной активностью 0,8 мкКи (2,96×10 ⁴ Бк) на одну дозу приема в виде таблетки/капсулы /1/.

Принцип действия препарата заключается в распространении железа ⁵⁹Fe током крови в организме больного, избирательном накоплении в опухолевой ткани и клетках. Механизм аккумуляции препарата в опухолевой ткани может быть объясним повышенной проницаемостью гистогематического барьера в опухоли, как правило, в сочетании с более высокой плотностью клеток и более высокими васкуляризацией и кровотоком, чем в нормальной ткани.

В качестве регистрирующей аппаратуры для определения количественного значения накопленных в диагностируемой области радионуклидов ⁵⁹Fe можно использовать известные сцинтилляционные гаммы-камеры /4/, подсчитывающие значение импульсов, вспышек и т.п. в камере. В заявленном способе для анализа накопленных радионуклидов использовались относительные величины подсчитываемых гаммой-камерой импульсов.

Согласно предлагаемому способу диагностики и лечения мастопатии обследование пациента осуществляют через 1-2 суток после приема препарата ⁵⁹Fe. После чего у обследуемого пациента снимается гамма-фон в энергетической области характерных линий спектра для ⁵⁹Fe (1099-1292 кэв), в результате чего осуществляют измерение значений накопленных радионуклидов соответственно в правой и левой молочных железах в том же диапазоне гамма-спектра.

Сравнивают указанные значения накопленных радионуклидов в правой и левой молочных железах, и если разница значений превышает заданное пороговое значение, определяют наличие опухоли, после чего для лечения постоянного в процессе всего курса лечения применяют противоопухолевый препарат индинол с чистотой индол-3-карбинола до 98% веса.

Через определенный промежуток времени повторяют обследование с определением разницы значений накопленных радионуклидов ⁵⁹Fe в обоих молочных железах, если указанная разница значений превышает заданное пороговое значение, продолжают курс лечения до следующего обследования до тех пор, пока указанная разница будет равна или меньше заданного порогового значения, или общий курс лечения превысит заданный временной интервал.

В этом случае критерием оценки наличия патологии диагностируемой области является получаемая разница значений накопленных радионуклидов соответственно в правой и левой молочных железах соответственно для случая, когда одна из желез здорова. Указанная разница сравнивается с пороговым значением. При превышении этого порога состояние диагностируемой области оценивается как патология.

В то же время имеют место случаи, когда заболевание протекает и в одной, и в другой молочных железах, либо когда вторая молочная железа прооперирована.

В этих случаях на каждом этапе обследования в процессе мониторинга и диагностики осуществляют сравнение накопленных в одной молочной железе (диагностируемой области) радионуклидов с эталонным значением.

За эталонное значение можно принять некоторый диапазон значений накопленных радионуклидов, полученных при обследовании здоровых молочных желез.

Также за эталонное значение можно принять и значение накопленных радионуклидов в молочных железах у одного и того же пациента, если наблюдение за пациентом ведется регулярно, т.е. в результате профилактического обследования. Эталонное значение в данном случае будет соответствовать некоторому диапазону измеренных ранее значений у одного пациента, т.е. состоянию здоровой железы или желез.

При первичном обращении пациента и проведении первичного обследования с применением радионуклида ⁵⁹Fe подозрительные пациенты на рак (группа риска) направляются затем на тщательное обследование в условиях маммоцентра.

В результате проведенного обследования производится отбор женщин в группу риска с целью выявления заболеваний на доклинической стадии развития.

В заявленном способе диагностики и лечения мастопатии каждое обследование осуществляют с предварительным приемом радионуклидов ⁵⁹Fe и измерением значений накопленных радионуклидов ⁵⁹Fe (гамма-фон) соответственно в левой и правой молочных железах, последующим сравнением измеренных значений между собой или сравнением с эталонным значением для каждой из молочных желез. При определении наличия опухоли проводят лечение с применением противоопухолевого препарата индинола на основе индол-3-карбинола с чистотой до 98% веса. В качестве добавки к чистому индол-3-карбинолу используют метионин. Препарат индинол принимают постоянно в течение всего курса лечения, который может составлять в среднем от 3 месяцев до 6 месяцев, и при котором с определенной периодичностью обследуют больного с применением радионуклидов и контролем уровня накопленных радионуклидов.

При этом наиболее эффективный терапевтический эффект достигается при применении лекарственного препарата индинола в течение всего времени лечения при ежедневном приеме от 350 до 500 миллиграмм в день.

К преимуществам предлагаемого в заявленном способе лекарственного препарата индинола по сравнению, например, с тамоксифеном следует отнести его эффективность в отношении более широкого круга больных. Так действие индинола с содержанием чистого I3С до 98% веса в индиноле связано не с взаимодействием с эстрогеновыми рецепторами опухолевых клеток, а его способностью вмешиваться в пути, индуцированные другими пролиферативными сигналами с участием ростовых факторов цитоплазматических киназ, активаторов транскрипции. Т.о. механизм действия лекарственного препарата заявленного способа охватывает многообразные причины и факторы, которые вызывают пролиферативные заболевания молочных желез (и которые должен учитывать врач, когда он назначает лечение, как было указано раньше), но, возможно, которые способны вызывать и пролиферативные процессы в других органах.

Пример получения I3С с чистотой около 98% веса, входящего как основной компонент индинола.

Условия для каждого из этапов выбирались таким, чтобы получить оптимальное количество I3С достаточной чистоты и уменьшить потери при дальнейшем выделении чистого вещества.

Резку и измельчение (10 кг продукта) осуществляют в шнековой скоростной мельнице и повторно обрабатывалась с целью получения максимального разрушения.

Экстракцию 70% спиртом осуществляют в 30 л экстракторе (соотношение спирт/продукт 2:1) при постоянном перемешивании при температуре 30°С, далее фильтруют через стеклянный фильтр с повторной экстракцией при комнатной температуре в течение 10 час.

Сушат в вакууме при температуре 35°С, после сушки выход сухого вещества составляет около 140 г.

Удаляют водорастворимые вещества путем разведения сухого вещества в дистиллированной воде (рН 5-6) в весовом соотношении 5:1 при комнатной температуре.

После перемешивания и отстаивания надосадочный раствор удаляют, затем вновь добавляется вода.

Далее сушат в вакууме при 30°С.

После добавки сухого продукта, полученного при повторной экстракции, окончательный вес обогащенного продукта составляет около 160 г.

Очистку конечного продукта от остаточных продуктов проводят с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и препаратной высокоэффективной жидкостной хромотографии, жидкую фазу удаляют путем сушки в вакууме при температуре не выше 35°С. Качество продукта контролируют методами газовой и жидкостной хромотографии.

Использование данной технологии позволяет получить I3С с чистотой до 98-99% в количестве 100-105 г на 1 загрузку 10 кг крестоцветных, что делает препарат индинол высокоэффективном в применении заявленного способа лечения и диагностики мастопатии.

Изучение стабильности полученных препаратов I3С показало высокие характеристики по сравнению с аналогами, доступными в коммерческой продаже. При хранении I3С, выделенного по описанной технологии, в условиях комнатной температуры в течение 6 месяцев (курс лечения) лишь около 25% I3С подвергалось олигомеризации, тогда как в коммерческих образцах этот показатель составил 65-70%.

Из этого следует, что предлагаемое в составе способа лечения и диагностики средство свободно от основного недостатка тамоксифена (оно не является индуктором роста эндометрии). Кроме этого, при проведении курса лечения по поводу основного заболевания возможна профилактика метастазирования и других пролиферативных заболеваний.

Предлагаемое лекарственное средство индинол эффективнее тамоксифена и согласно клиническим результатам не вызывает в дозе, многократно превышающей терапевтическую (терапевтическая доза - 350-400 мг/день), никаких побочных эффектов.

Однако предлагаемое лекарственное средство, как и тамоксифен эффективно только на ранних стадиях заболевания, когда размеры опухоли не превышают 10 мм. Поэтому эффективное использование индинола с содержанием I3С до 98% веса в препарате возможно только в рамках предлагаемого способа лечения и диагностики.

Предпочтительным вариантом способа является использование в нем препарата радионуклида ⁵⁹Fe в виде капсулы с отдозированным непосредственно в нее раствором сульфата, цитрата или лактата ⁵⁹Fe и наполненной глюкозой, так что наведенная активность составляет 0,8 мкКи на одну дозу.

При этом в качестве источника радионуклида ⁵⁹Fe используют сырье, содержащее железо - 58 в количестве не менее 90%, что позволяет получить препарат с незначительным (менее 0,03%) содержанием радионуклидных примесей /1/, /2/.

Пример 1.

Больная И., 41 год. Диагноз диффузно-узловая фиброзная мастопатия преимущественно правой молочной железы.

При первичном обследовании выявлена гиперфиксация радионуклидов ⁵⁹Fe в правой молочной железе, в относительном соотношении к левой молочной железе 48:39 соответственно.

Диагноз подтвержден маммографией и при ультразвуковом и цитологическом исследованиях.

Проведен месячный курс лечения с приемом препарата индинола, после повторного обследования с приемом радионуклида ⁵⁹ Fe получены величины накопленных радионуклидов соответственно 42:39.

При продолжении приема лекарственного препарата индинола обследование показало следующие значения накопленных радионуклидов 39:39.

Пример 2.

Больная К., 46 лет. Диагноз двухсторонняя мастопатия.

При первичном обследовании выявлена гиперфиксация радионуклидов ⁵⁹Fe в правой и левой молочных железах, в относительном соотношении 72:79 соответственно.

Диагноз подтвержден маммографией и при ультразвуковом и цитологическом исследованиях.

Проведен месячный курс лечения с приемом препарата индинола, после повторного обследования с приемом радионуклида ⁵⁹Fe получены величины накопленных радионуклидов соответственно 62:67.

Сравнение значений накопленных радионуклидов проводились в каждой из желез отдельно по сравнению с эталонным значением. Эталонное значение для здоровой молочной железы в рамках заявленного способа принято соответствующим диапазону 35-40 относительных единиц накопленных радионуклидов.

При продолжении приема лекарственного препарата индинола обследование показало следующие значения накопленных радионуклидов 49:52 соответственно.

При продолжении приема лекарственного препарата индинола со следующими двумя обследованиями радионуклидами получены значения накопленных радионуклидов 37-40 соответственно для левой и правой железы.

Время проведения общего курса лечения составило около 4,5 месяцев.

При использовании данного способа диагностики особенно следует отметить выявляемость опухолей размерами менее 5 мм, что особенно важно для использования предлагаемого лекарственного средства индинола.

При этом полученные данные обследования пациентов с использованием заявленного способа диагностики и лечения были подтверждены другими методами диагностики: ЯМР - томографией, рентгенологическими, ультразвуковыми, патоморфологическими методами диагностики, что подтверждает возможность использования предлагаемого изобретения как модель практики лечения мастопатии.

Предлагаемое изобретение представляет собой качественно новую основополагающую модель для диагностики, лечения и постоянного мониторинга состояния больного в процессе лечения.

В способе предложен один из неинвазивных методов анализа и диагностики с использованием высокоэффективного нового лекарственного препарата.

Указанное сочетание предложенных средств позволяет охватить разнообразные клинические проявления заболевания, постоянно контролируя механизм действия нового лекарственного вещества при его применении.

Эти новые качества заявленного способа позволили создать модель обобщенной схемы лечения заболевания, руководствуясь которой, возможно будет перевести лечение мастопатий в значительной степени в область профилактической медицины.