производные 2-иминопирролидина

Классы МПК:C07D207/22 с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
C07D207/24  атомы кислорода или серы
C07D207/26 2-пирролидоны
C07D207/34 с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
C07D209/44 изоиндолы; гидрированные изоиндолы
C07D209/52 конденсированные с другим кольцом, кроме шестичленного
C07D209/54 спиро-конденсированные
C07D401/10 связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца
C07D403/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
C07D403/10 связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца
C07D405/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
C07D413/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
C07D471/04 орто-конденсированные системы
A61K31/403  конденсированные с карбоциклическими кольцами, например карбазол
A61K31/4035  изоиндолы, например фталимид
A61P7/02 антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов
A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы
A61P11/00 Лекарственные средства для лечения дыхательной системы
A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
A61P35/00 Противоопухолевые средства
Автор(ы):, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
Патентообладатель(и):ЭЙСАЙ КО., ЛТД. (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
2002-04-19
публикация патента:

Предложены производные 2-иминопирролидина общей формулы (I), их соли и фармацевтические композиции, обладающие антагонистическим действием на рецепторы тромбина. Заместители A, R101 , R102, R103, R5, R6 , Y1, Y2, кольцо В, Ar определены в формуле изобретения. Технический результат: новые производные 2-иминопирролидина проявляют превосходные эффекты в отношении терапии или предупреждения заболеваний, связанных с тромбином. 9 н. и 28 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 табл.

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Формула изобретения

1. Соединение, представленное формулой

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

где кольцо В представляет необязательно замещенное (1) ароматическое углеводородное кольцо или (2) ароматический гетероцикл, необязательно имеющий 1 или 2 атома азота; R101, R 102 и R103 являются одинаковыми или различными и каждый представляет (1) водород при условии, что все R 101, R102 и R103 не представляют водород одновременно, или (2) группу, выбранную из Группы Заместителей С, представленной ниже; R5 представляет (1) водород, (2) циано, (3) галоген или (4) группу, выбранную из Группы Заместителей А, приведенной ниже; R6 представляет (1) водород, (2) С1-6алкил, (3) ацил, (4) карбамоил, (5) гидроксил, (6) C1-6алкокси, (7) C1-6алкилоксикарбонилокси, (8) С3-8циклоалкил, (9) С1-6алкилоксикарбонил, необязательно замещенный ацилоксигруппой, угли (10) С6-14 ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу (причем каждый из предыдущих членов является необязательно замещенным по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей Е; Y1 представляет -(CH2)- или -CR8R9-, где R 8 и R9 являются одинаковыми или различными и каждый представляет водород или C1-6алкил; Y2 представляет -СО-, -SO- или -SO2-; Ar представляет (1) группу, представленную формулой

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

где R10, R11, R12, R 13 и R14 являются одинаковыми или различными и каждый представляет (1) водород, (2) циано, (3) галоген, (4) нитро или (5) группу, выбранную из Группы Заместителей В, приведенной ниже, и R11 и R12 или R12 и R13 могут связываться вместе с образованием 5-8-членного гетероцикла, необязательно имеющего 1-4 гетероатома, выбранных из N, S и О, а также необязательно замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей F, или (2) 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей G, приведенной ниже;

<Группа Заместителей А> - группа, состоящая из C1-6алкила, алкилидена, С2-6 алкенила, С2-6алкинила, ацила, карбоксила, карбамоила, C1-6алкоксикарбонила, C1-6алкиламинокарбонила, гидроксила, C1-6алкокси, С3-8циклоалкилокси, амино, C1-6алкиламино, C3-8циклоалкиламино, ациламино, сульфониламино, сульфонила, сульфамоила, С3-8 циклоалкила, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, С6-14 ароматической углеводородной кольцевой группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, причем каждый из предыдущих членов является необязательно замещенным по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей А', приведенной ниже;

<Группа Заместителей А'> - группа, состоящая из C1-6алкила, С2-6 алкенила, С2-6алкинила, циано, ацила, карбоксила, карбамоила, C1-6алкоксикарбонила, C1-6алкиламинокарбонила, гидроксила, C1-6алкокси, С3-8циклоалкилокси, амино, C1-6алкиламино, С3-8циклоалкиламино, ациламино, уреидо, уреилена, сульфониламино, сульфонила, сульфамоила, галогена, С3-8циклоалкила, гетероциклической алкильной группы, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, C6-14 ароматической углеводородной кольцевой группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, где С 6-14 ароматическая углеводородная группа и 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа могут быть замещены по меньшей мере одной группой, выбранной из группы, состоящей из C1-6алкила, циано, ацила, карбоксила, карбамоила, C1-6алкоксикарбонила, C1-6алкиламинокарбонила, гидроксила, C1-6алкокси, С3-8циклоалкилокси, нитро, амино, C1-6алкиламино, С3-8циклоалкиламино, ациламино, уреидо, уреилена, сульфониламино, сульфонила, сульфамоила, галогена и С3-8циклоалкила;

<Группа Заместителей В> - группа, состоящая из C1-6алкила, C2-6 алкенила, С2-6алкинила, ацила, карбоксила, карбамоила, C1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, гидроксила, C1-6алкокси, С3-8циклоалкилокси, амино, C1-6аминоалкила, C1-6алкиламино, С3-8циклоалкиламино, ациламино, уреидо, сульфониламино, сульфонила, сульфамоила, С3-8циклоалкила, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, С6-14ароматической углеводородной кольцевой группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, причем каждый из предыдущих членов является необязательно замещенным по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей В', приведенной ниже;

<Группа Заместителей В'> - группа, состоящая из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6 алкинила, оксо, циано, C1-6цианоацила, С2-7 ацила, C1-6алканоила, бензоила, аралканоила, C 1-6алкоксиалкилкарбонила, C1-6гидроксиалкилкарбонила, карбоксила, C1-6карбоксиалкила, C1-6карбоксиалкилокси, карбамоила, карбамоилалкилокси, C1-6алкоксикарбонила, С1-10алкоксикарбонил-С1-6алкила, С 1-10алкоксикарбонил-С1-6алкилокси, C1-6 моноалкиламинокарбонила, С2-6диалкиламинокарбонила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-10алкоксиалкила, C1-10аралкилоксиалкила, C1-6гидроксиалкила, С3-8циклоалкилокси, амино, C1-6алкиламино, C3-8циклоалкиламино, ациламино, уреидо, уреилена, C1-6алкилсульфониламино, фенилсульфониламино, C 1-6алкилсульфонила, фенилсульфонила, C1-6моноалкиламиносульфонила, С2-6диалкиламиносульфонила, сульфамоила, галогена, С3-8циклоалкила, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, С6-14 ароматической углеводородной кольцевой группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, гетероциклической аминокарбонильной группы, гетероциклической аминосульфонильной группы и изоксазолинила, где 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, С6-14 ароматическая углеводородная кольцевая группа, 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа и изоксазолинил могут быть независимо замещены по меньшей мере одной группой, выбранной из группы, состоящей из C1-6 алкила, оксо, циано, ацила, карбоксила, карбамоила, C 1-6алкоксикарбонила, C1-6алкиламинокарбонила, гидроксила, C1-6алкокси, С3-8циклоалкилокси, нитро, амино, C1-6аминоалкила, C1-6алкиламино, C1-6диалкиламино, С3-8циклоалкиламино, ациламино, уреидо, уреилена, алкилсульфониламино, алкилсульфонила, сульфамоила, галогена и С3-8циклоалкила;

<Группа Заместителей C> - группа, состоящая из (1) циано, (2) галогена и (3) C1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8 алкинила, ацила, карбоксила, карбамоила, C1-6 алкоксикарбонила, C1-6алкиламинокарбонила, гидроксила, C1-6алкокси, С3-8циклоалкилокси, амино, C1-6алкиламино, С3-8циклоалкиламино, ациламино, уреидо, сульфониламино, сульфонила, сульфамоила, С3-8 циклоалкила, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, С6-14 ароматической углеводородной кольцевой группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (причем каждый из предыдущих членов является необязательно замещенным по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей С', приведенной ниже);

<Группа Заместителей С'> - группа, состоящая из C1-6алкила, С2-8 алкенила, С2-8алкинила, циано, ацила, карбоксила, карбамоила, C1-6алкоксикарбонила, C1-6алкиламинокарбонила, гидроксила, C1-6алкокси, С3-8циклоалкилокси, амино, C1-6алкиламино, С3-8циклоалкиламино, ациламино, уреидо, уреилена, сульфониламино, сульфонила, сульфамоила, галогена, С3-8циклоалкила, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, С6-14 ароматической углеводородной кольцевой группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы;

<Группа Заместителей Е> - группа, состоящая из C1-6алкила, циано, ацила, карбоксила, карбамоила, C1-6алкоксикарбонила, C1-6алкиламинокарбонила, гидроксила, C1-6алкокси, С3-8циклоалкилокси, амино, C1-6алкиламино, С3-8циклоалкиламино, ациламино, уреидо, уреилена, сульфониламино, сульфонила, сульфамоила, галогена и С3-8циклоалкила;

<Группа Заместителей F> - группа, состоящая из (1) водорода, (2) циано, (3) галогена, (4) оксо и (5) C1-6алкила, алкенила, алкинила, ацила, C1-6алканоила, карбоксила, карбамоила, C1-6 алкоксикарбонила, C1-6алкиламинокарбонила, гидроксила, C1-6алкокси, С3-8циклоалкилокси, амино, имино, C1-6аминоалкила, C1-6алкиламино, С3-8циклоалкиламино, ациламино, уреидо, сульфониламино, сульфонила, сульфамоила, С3-8циклоалкила, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, С6-14 ароматической углеводородной кольцевой группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (причем каждый из предыдущих членов является необязательно замещенным по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей F', приведенной ниже);

<Группа Заместителей F'> - группа, состоящая из C1-6алкила, оксо, циано, ацила, карбоксила, карбамоила, C1-6алкоксикарбонила, бензилоксикарбонила, C1-6 алкиламинокарбонила, гидроксила, C1-6алкокси, С3-8циклоалкилокси, амино, C1-6алкиламино, С3-8циклоалкиламино, ациламино, уреидо, уреилена, C1-6алкилсульфониламино, C1-6алкилсульфонила, сульфамоила, галогена, С3-8циклоалкила, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, С6-14 ароматической углеводородной кольцевой группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы;

<Группа Заместителей G> - группа, состоящая из C1-6алкила, циано, ацила, карбоксила, карбамоила, C1-6алкоксикарбонила, C1-6алкиламинокарбонила, сульфонила, сульфамоила, галогена и С3-8циклоалкила,

или его соль.

2. Соединение по п.1 или его соль, где кольцо В представляет дополнительно необязательно замещенное бензольное кольцо или пиридиновое кольцо; R101, R 102 и R103 являются одинаковыми или различными и каждый представляет группу, выбранную из группы, состоящей из водорода, при условии, что все R101, R102 и R103 не представляют водород одновременно, галогена, C1-6алкила, C1-6алкиламинокарбонила, C 1-6алкокси, C1-6алкиламино и С3-8 циклоалкила; R5 представляет группу, выбранную из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила и С 1-6алкокси-С1-6алкила; R6 представляет группу, выбранную из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила и C1-6алкилоксикарбонила, необязательно замещенного ацилоксигруппой; Y1 представляет-(СН 2)-; Y2 -СО-; и Ar представляет группу, представленную формулой

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

где R10, R11, R12, R 13 и R14 являются одинаковыми или различными и каждый представляет группу, выбранную из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, гидроксила, C1-6 алкокси, C1-6алкиламино, С3-8циклоалкиламино, ациламино, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы и C1-6алкилоксикарбонилокси, и R11 и R 12 или R12 и R13 могут связываться вместе с образованием 5-8-членного гетероциклического кольца, (i) необязательно имеющего 1-4 гетероатома, выбранных из N, S и О, и (ii) необязательно замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из группы, состоящей из циано, оксо и C1-6 алкила, ацила, C1-6алканоила, карбоксила, карбамоила, C1-6алкоксикарбонила, C1-6алкиламинокарбонила, гидроксила, C1-6алкокси, С3-8циклоалкилокси, амино, С1-6алкиламино, сульфонила и 5-14-членной неароматической гетероциклической группы (причем каждый из предыдущих членов является необязательно замещенным по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей F'', приведенной ниже);

<Группа Заместителей F''> - группа, состоящая из C1-6алкила, оксо, циано, ацила, карбоксила и C 1-6алкокси.

3. Соединение по п.1 или его соль, где кольцо В является необязательно замещенным бензольным кольцом.

4. Соединение по п.1 или его соль, где Y1 обозначает -СН2-.

5. Соединение по п.1 или его соль, где Y2 обозначает -СО-.

6. Соединение по п.1 или его соль, где Y1 обозначает -СН2- и Y 2 обозначает -СО-.

7. Соединение по п.1 или его соль, где Ar обозначает группу, представленную формулой

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

где R10, R11, R12, R 13 и R14 имеют определенные выше значения.

8. Соединение по п.7 или его соль, где R10 и R 14 обозначают водород.

9. Соединение по п.1 или его соль, где Ar обозначает (1) группу, представленную формулой

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

где R10, R11, R12, R 13 и R14 имеют определенные выше значения, или (2) 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей G, приведенной выше.

10. Соединение по п.9 или его соль, где R10 и R14 обозначают водород.

11. Соединение по п.1 или его соль, где Ar обозначает группу, представленную формулой

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

где R11 и R13 имеют определенные выше значения, R15 представляет (1) водород или (2) группу, выбранную из Группы Заместителей Н, приведенной ниже, и R11 и R15 могут связываться вместе с образованием 5-8-членного гетероцикла, необязательно замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей F, приведенной выше, и необязательно имеющего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О;

<Группа Заместителей Н> - группа, состоящая из C1-6алкила, C2-6алкенила, С2-6алкинила, ацила, C1-6алкоксикарбонила, аминокарбонила, C1-6алкиламинокарбонила, С3-8 циклоалкила, C1-6аминоалкила, сульфонила, С 3-8циклоалкиламино, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, С6-14 ароматической углеводородной кольцевой группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, причем каждый из предыдущих членов является необязательно замещенным по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей Н', приведенной ниже;

<Группа Заместителей Н'> - группа, состоящая из C1-6алкила, C2-6 алкенила, С2-6алкинила, оксо, циано, C1-6 цианоалкила, С2-7ацила, C1-6алканоила, бензоила, аралканоила, C1-6алкоксиалкилкарбонила, C1-6гидроксиалкилкарбонила, карбоксила, C1-6 карбоксиалкила, С1-6карбоксиалкилокси, карбамоила, карбамоилалкилокси, C1-6алкоксикарбонила, С1-10 алкоксикарбонил-С1-6алкила, C1-10 алкоксикарбонил-С1-6алкилокси, C1-6моноалкиламинокарбонила, C2-6диалкиламинокарбонила, гидроксила, C1-6 алкокси, C1-10алкоксиалкила, C1-10аралкилоксиалкила, C1-6гидроксиалкила, С3-8циклоалкилокси, амино, C1-6алкиламино, С3-8циклоалкиламино, ациламино, уреидо, уреилена, C1-6алкилсульфониламино, фенилсульфониламино, C1-6алкилсульфонила, фенилсульфонила, C1-6моноалкиламиносульфонила, С2-6диалкиламиносульфонила, сульфамоила, галогена, С3-8циклоалкила, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, С6-14 ароматической углеводородной кольцевой группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, гетероциклической аминокарбонильной группы, гетероциклической аминосульфонильной группы и изоксазолинила, где 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, С6-14 ароматическая углеводородная кольцевая группа, 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа и изоксазолинил могут быть независимо замещены по меньшей мере одной группой, выбранной из группы, состоящей из C1-6 алкила, оксо, циано, ацила, карбоксила, карбамоила, C 1-6алкоксикарбонила, C1-6алкиламинокарбонила, гидроксила, C1-6алкокси, С3-8циклоалкилокси, нитро, амино, C1-6аминоалкила, C1-6алкиламино, C-6диалкиламино, С3-8циклоалкиламино, ациламино, уреидо, уреилена, алкилсульфониламино, алкилсульфонила, сульфамоила, галогена и С3-8циклоалкила.

12. Соединение по п.1 или его соль, где Ar обозначает группу, представленную формулой

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

где R11 и R15 имеют определенные выше значения, и R16 представляет (1) водород или (2) группу, выбранную из Группы Заместителей Н, приведенной выше, и R11 и R15 или R15 и R 16 могут связываться вместе с образованием 5-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей F, приведенной выше, а также необязательно имеющего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О.

13. Соединение по п.1 или его соль, где Ar обозначает группу, представленную формулой

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

где R11 и R15 имеют определенные выше значения, и R17 и R18 являются одинаковыми или различными и каждый представляет (1) водород или (2) группу, выбранную из Группы Заместителей I, приведенной ниже, и R 11 и R15, R15 и R17, R 15 и R18 или R17 и R18 могут связываться вместе с образованием 5-8-членного гетероцикла, необязательно замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей F, приведенной выше, а также необязательно имеющего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О];

<Группа Заместителей I> - группа, состоящая из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, ацила, карбамоила, C1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, C1-6аминоалкила, сульфонила, сульфамоила, С3-8 -циклоалкила, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, С6-14 ароматической углеводородной кольцевой группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, причем каждый из предыдущих членов является необязательно замещенным по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей I', приведенной ниже;

<Группа Заместителей I'> - группа, состоящая из C1-6алкила, С2-6 алкенила, С2-6алкинила, оксо, циано, C1-6 цианоалкила, С2-7ацила, C1-6алканоила, бензоила, аралканоила, C1-6алкоксиалкилкарбонила, C1-6-гидроксиалкилкарбонила, карбоксила, C1-6 карбоксиалкила, C1-6карбоксиалкилокси, карбамоила, карбамоилалкилокси, C1-6алкоксикарбонила, С1-10 алкоксикарбонил-С1-6алкила, С1-10 алкоксикарбонил-С1-6алкилокси, C1-6моноалкиламинокарбонила, С2-6диалкиламинокарбонила, гидроксила, C1-6 алкокси, C1-10алкоксиалкила, C1-10аралкилоксиалкила, C1-6гидроксиалкила, С3-8циклоалкилокси, амино, C1-6алкиламино, С3-8циклоалкиламино, ациламино, уреидо, уреилена, C1-6алкилсульфониламино, фенилсульфониламино, C1-6алкилсульфонила, фенилсульфонила, C1-6моноалкиламиносульфонила, С2-6диалкиламиносульфонила, сульфамоила, галогена, С3-8циклоалкила, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, С6-14 ароматической углеводородной кольцевой группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, гетероциклической аминокарбонильной группы, гетероциклической аминосульфонильной группы и изоксазолинила, где 5-14-членная неароматическая гетероциклическая групла, С6-14 ароматическая углеводородная кольцевая группа, 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа и изоксазолинил могут быть независимо замещены по меньшей мере одной группой, выбранной из группы, состоящей из C1-6 алкила, оксо, циано, ацила, карбоксила, карбамоила, C 1-6алкоксикарбонила, C1-6алкиламинокарбонила, гидроксила, C1-6алкокси, С3-8циклоалкилокси, нитро, амино, C1-6аминоалкила, C1-6алкиламино, C1-6диалкиламино, С3-8циклоалкиламино, ациламино, уреидо, уреилена, алкилсульфониламино, алкилсульфонила, сульфамоила, галогена и С3-8циклоалкила.

14. Соединение по п.1 или его соль, где данное соединение представлено формулой

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

где определения символов являются такими, как приведено выше.

15. Соединение, представленное формулой

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

где R101 и R102 являются одинаковыми или различными и каждый представляет (1) водород или (2) группу, выбранную из Группы Заместителей С, как определено в п.1; R 104 и R105 являются одинаковыми или различными и каждый представляет водород, C1-6алкокси, C 1-6алкил или галоген; при условии, что все R101 , R102, R104 и R105 не представляют водород одновременно; R5 представляет (1) водород, (2) циано, (3) галоген или (4) группу, выбранную из Группы Заместителей А, как определено в п.1; R6 представляет (1) водород, (2) C1-6алкил, (3) ацил, (4) карбамоил, (5) гидрокси, (6) C1-6алкокси, (7) C1-6алкилоксикарбонилокси, (8) С3-8циклоалкил, (9) C1-6алкоксикарбонил, необязательно замещенный ацилокси или (10) С6-14 ароматическая углеводородная кольцевая группа или 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа (причем каждый из предыдущих членов необязательно замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей Е, как определено в п.1); Y1 представляет -(СН2)- или -CR8R9 -[где R8 и R9 являются одинаковыми или различными и каждый представляет водород или C1-6алкил; Y2 представляет -СО-, -SO- или -SO2-; Ar представляет (1) группу, представленную формулой

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

где R10, R11, R12, R 13 и R14 являются одинаковыми или различными и каждый представляет (1) водород, (2) циано, (3) галоген, (4) нитро или (5) группу, выбранную из Группы Заместителей В, как определено в п.1, и R11 и R12 или R 12 и R13 могут связываться вместе с образованием 5-8-членного гетероцикла, необязательно имеющего 1-4 гетероатома, выбранных из N, S и О, а также необязательно замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей F, как определено в п.1, или (2) 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей G, как определено в п.1,

или его соль.

16. Соединение по п.1 или его соль, где данное соединение представлено формулой

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

где U представляет N или СН, V представляет N или CR 101, W представляет N или CR102, Z представляет N или CR103, один или два из U, V, W и Z обозначают N, a R101, R102, R105, R 5, R6, Y1, Y2 и Ar имеют определенные выше значения.

17. Соединение по п.15 или 16 или его соль, где Y1 обозначает -СН2 -.

18. Соединение по п.15 или 16 или его соль, где Y 2 обозначает -СО-.

19. Соединение по п.16 или его соль, где U обозначает N и V обозначает CR101, где R101 имеет указанные выше значения.

20. Соединение, представленное формулой

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

где кольцо В представляет необязательно замещенное (1) ароматическое углеводородное кольцо или (2) ароматический гетероцикл, необязательно имеющий 1 или 2 атома азота; R101, R 102 и R103 являются одинаковыми или различными и каждый представляет (1) водород, при условии, что все R 101, R102 и R103 не представляют водород одновременно, или (2) группу, выбранную из Группы Заместителей С, как опрделено в п.1; R5 представляет (1) водород, (2) циано, (3) галоген или (4) группу, выбранную из Группы Заместителей А, как указано в п.1; R6 представляет (1) водород, (2) C1-6алкил, (3) ацил, (4) карбамоил, (5) гидроксил, (6) C1-6алкокси, (7) C1-6алкилоксикарбонилокси, (8) С3-8циклоалкил, (9) C1-6алкилоксикарбонил, необязательно замещенный ацилоксигруппой, или (10) С6-14 ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу (причем каждый из предыдущих членов является необязательно замещенным по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей Е, как определено в п.1); Y1 обозначает простую связь, Y2 обозначает простую связь и Ar обозначает водород,

или его соль.

21. Соединение, представленное формулой

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

где R101 представляет C1-6алкокси или С1-6алкиламинокарбонил; R102 представляет C1-6алкокси; R104 представляет водород или галоген; R105 представляет водород; R5 представляет водород, R6 представляет водород; Y 1 представляет -(CH2)-; Y2 представляет -СО-; Ar представляет группу, представленную формулой

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

где R10 представляет водород; R11 представляет C1-6алкил; R12 представляет гидроксил, C1-6алкокси или C1-6алкиламинокарбонилокси; R13 представляет C1-6алкиламино, ди(C 1-6алкил) амино, C1-6алкокси или морфолинил-4-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил или пирролидин-1-ил, причем каждый из предыдущих членов необязательно замещен, по меньшей мере, одной группой, выбранной из гидроксила, циано, C1-6 алкокси, С2-7ацила, C1-6алкоксиалкилкарбонила, C1-6алкиламино, оксо, C1-6карбоксиалкила и гидроксиметилкарбонила; R14 представляет водород; и R12 и R13 могут связываться вместе с образованием 5-8-членного гетероцикла, необязательно имеющего 1-4 гетероатома, забранных из N, S и О, а также необязательно замещенного циано-C1-4алкилом,

или его соль.

22. Соединение по п.1, представляющее собой гидробромид 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-морфолинофенил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона.

23. Соединение по п.1, представляющее собой гидробромид 1-{3-(трет-бутил)-5-[4-(2-гидроксиацетил)-пиперазин-1-ил]-4-метоксифенил}-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона.

24. Соединение по п.1, представляющее собой дигидрохлорид 1-(3--трет-бутил-4-метокси-5-пиперазин-1-илфенил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона.

25. Соединение по п.1, представляющее собой дигидрохлорид (4-{3-трет-бутил-5-[2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2-метоксифенил}пиперазин-1-ил)уксусной кислоты.

26. Фармацевтическая композиция, представляющая собой антагонист рецептора тромбина, антагонист рецептора PAR1 тромбина, ингибитор агрегации тромбоцитов, ингибитор пролиферации клеток гладких мышц, ингибитор пролиферации эндотелиальных клеток, фибробластов, нефроцитов, клеток остеосаркомы, мышечных клеток, раковых клеток и/или глиальных клеток, терапевтический или профилактический агент от тромбоза, сосудистого рестеноза, тромбоза глубоких вен, легочной эмболии, церебрального инфаркта, заболевания сердца, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, гипертензии, воспалительного заболевания, ревматизма, астмы, гломерулонефрита, остеопороза, неврологического заболевания и/или злокачественной опухоли, содержащая соединение по п.1 или его соль.

27. Композиция по п.26, где данная композиция является антагонистом рецептора тромбина.

28. Композиция по п.26, где данная композиция является антагонистом рецептора PAR1 тромбина.

29. Композиция по п.26, где данная композиция является ингибитором агрегации тромбоцитов.

30. Композиция по п.26, где данная композиция является ингибитором пролиферации клеток гладких мышц.

31. Композиция по п.26, где данная композиция является ингибитором пролиферации эндотелиальных клеток, фибробластов, нефроцитов, клеток остеосаркомы, мышечных клеток, раковых клеток и/или глиальных клеток.

32. Композиция по п.26, где данная композиция является терапевтическим или профилактическим агентом от тромбоза, сосудистого рестеноза, тромбоза глубоких вен, легочной эмболии, церебрального инфаркта, заболевания сердца, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, гипертензии, воспалительного заболевания, ревматизма, астмы, гломерулонефрита, остеопороза, неврологического заболевания и/или злокачественной опухоли.

33. Применение соединения по п.1 или его соли для изготовления антагониста рецептора тромбина.

34. Применение по п.33, где антагонистом рецептора тромбина является антагонист рецептора PAR1.

35. Применение соединения по п.1 или его соли для изготовления ингибитора агрегации тромбоцитов.

36. Способ лечения опосредованного рецептором тромбина заболевания у пациента, страдающего от указанного заболевания, включающий введение данному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его соли.

37. Способ лечения пролиферативного заболевания эндотелиальных клеток, фибробластов, нефроцитов, клеток остеосаркомы, мышечных клеток, раковых клеток и/или глиальных клеток у пациента, страдающего от указанного заболевания, включающий введение данному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его соли.

Приоритет по пп.1-37 - от 19.04.2001 JP 2001-121829. Приоритет по пп.1-37 развитие уточнения признаков - от 05.09.2001 JP 2001-269422.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Данное изобретение относится к новым производным 2-иминопирролидина, их солям и фармацевтическим композициям, содержащим их, и т.п.

Предпосылки изобретения

Современный подход к проблеме тромбоза включает ингибирование активности фермента тромбина, а соединения, используемые для данной цели, включают гепарин, низкомолекулярный гепарин, гирудин, аргатробан, хирулог и т.п. Все подобные соединения ингибируют ферментативную активность тромбина и действуют, ингибируя образование фибринового сгустка крови без специфического ингибирования действия тромбина на клетки. Поэтому тенденция к кровотечению является обычным побочным действием, встречающимся в клинике. Роль тромбина в тромбозе не ограничивается его активностью свертывания крови, поскольку считается, что он участвует также в агрегации тромбоцитов в местах сосудистого повреждения, встречающегося в результате активации рецептора тромбина тромбоцитов.

Другим подходом к проблеме тромбоза является применение агентов для внутривенной инъекции, таких как Абциксимаб, Эптифибатид и Тирофибан, в качестве антагонистов рецептора GPIIb/IIIa. Данные соединения, проявляя сильные антитромботические действия посредством супрессии агрегации тромбоцитов, индуцируемой различными стимуляциями, такими как тромбин, АДФ, коллаген, PAF или т.п., также создают тенденцию к кровотечению в качестве побочного действия, подобно ингибиторам ферментативной активности тромбина. По этой причине подобные соединения еще не были в продаже, хотя их разработка в качестве пероральных средств продолжает развиваться.

Рестеноз является сосудистой гипертрофической реакцией на повреждение стенки сосуда, индуцируемое инвазивной обработкой, такой как коронарная ангиопластика, и такое явление может провоцироваться прямым или непрямым действием тромбина на клетки. Тромбоциты прикрепляются к поврежденным кровеносным сосудам, приводя к высвобождению факторов роста и индукции пролиферации клеток гладких мышц. Клетки гладких мышц могут также опосредованно подвергаться действию тромбина на эндотелиальных клетках. В участках сосудистого повреждения происходит также адгезия тромбоцитов и увеличивается прокоагулянтная активность. Клетки гладких мышц могут дополнительно подвергаться прямой стимуляции вследствие высокой локальной концентрации тромбина, который продуцируется в таких участках. Хотя недавние исследования с использованием сильнодействующего ингибитора тромбина гирудина позволили предположить, что тромбин индуцирует пролиферацию клеток во время процесса рестеноза, пока еще не было определено, является ли действие тромбина прямым или непрямым (Sarembock et al., Circulation 1992, 84:232-243). Несмотря на участие клеточных эффектов тромбина в различных патологических симптомах, неизвестно никакое терапевтически активное вещество, которое специфически блокирует такие эффекты. Недавно был клонирован рецептор тромбина (PAR1) (Vu et al., Cell, 1991, 64:1057-1068), открывающий важный путь для разработки веществ, которые нацелены на клеточные рецепторы тромбина. Подробное исследование аминокислотной последовательности данного рецептора тромбина выявило сайт связывания тромбина и сайт гидролиза, локализованные в 100 остатках аминокислот терминального домена этого рецептора. Более поздним исследованием с использованием мутации аминокислот в данном рецепторе было установлено, что ограниченный гидролиз этой части рецептора тромбина тромбином является необходимым для активации рецептора (Vu et al., Nature, 1991, 353:674-677). Синтетический пептид, соответствующий данной аминокислотной последовательности, недавно полученный гидролизом рецептора тромбина (этот синтетический пептид известен как «активирующий рецептор тромбина пептид», или TRAP), может активировать рецепторы, которые не были гидролизованы тромбином. Это предполагает, что при расщеплении данного рецептора новая аминокислотная последовательность, генерируемая на амино-конце (известная как «привязанный лигандный пептид»), функционирует в качестве лиганда и взаимодействует с дистальным сайтом связывания. Дополнительные исследования TRAP подтвердили гомологию рецепторов тромбина, присутствующих в тромбоците, эндотелиальной клетке, фибробласте и клетке гладкой мышцы (Hung et al., J. Cell. Biol. 1992, 116:827-832, Ngaiza, Jaffe, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991, 179:1656-1661).

Исследование взаимосвязи структуры и активности TRAP предполагает, что пентапептид Phe-Leu-Leu-Arg-Asn является слабым антагонистом для рецепторов тромбина тромбоцитов, активируемым либо тромбином, либо TRAP (Vassallo et al., J.Biol. Chem, 1992, 267: 6081-6085 (1992)). Другими группами были также исследованы различные подходы к антагонизму рецепторов. Одним из этих подходов была попытка получить антитела для тромбинсвязывающего домена рецептора тромбина. Такие антитела специфически и эффективно подавляют активацию тромбоцитов тромбином и действуют в качестве антагонистов рецептора тромбина (Hung et al., J.Clin. Invest. 1992, 89: 1350-1353). Другим подходом была разработка пептидных производных из TRAP (Steven M.S., J.Med. Chem. Lett. 1996, 39: 4879-4887; William J.H., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8: 1649-1654; David F.M., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9: 255-260). Еще одним подходом была разработка низкомолекулярных соединений, обнаруживаемых высокопроизводительным скринингом с использованием различных систем анализа, таких как связывание рецептора (Andrew W.S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9: 2073-2078; Scherig Plough WO 99/26943; Harold G.Selnic et al., ACS meeting in Oct. 2001).

Описание изобретения

Ожидается, что соединения, обладающие антагонистическим действием на рецепторы тромбина, проявляют превосходные эффекты в отношении терапии или предупреждения заболеваний, связанных с тромбином, и, следовательно, являются многообещающими для эффективной терапии или предупреждения, например, тромбоза, сосудистого рестеноза, тромбоза глубоких вен, легочной эмболии, инфаркта головного мозга, заболевания сердца, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, гипертензии, воспалительных заболеваний, ревматизма, астмы, гломерулонефрита, остеопороза, неврологических нарушений, злокачественных опухолей и т.п. Чрезвычайно желательным является предоставление антагонистов рецептора тромбина, которые являются удовлетворительными в многочисленных аспектах, включая фармакологическую активность, специфичность в отношении рецептора тромбина, безопасность, дозу и эффективность при пероральном введении.

Однако традиционные антагонисты рецептора тромбина являются неадекватными в отношении рецепторной специфичности и эффективности при пероральном введении.

Таким образом, предметом данного изобретения является поиск соединений и обнаружение соединений, имеющих превосходную активность ингибирования рецепторов тромбина и, следовательно, применимых в качестве антагонистов рецепторов тромбина.

В результате очень интенсивного исследования, проводимого в описанных выше обстоятельствах, авторы данного изобретения завершили данное изобретение успешным синтезом новых производных 2-иминопирролидина, представленных общей формулой (I), а также неожиданным открытием того факта, что эти соединения или их соли имеют превосходную активность ингибирования рецептора тромбина и применимы в качестве антагонистов рецептора тромбина.

Данное изобретение заключается в следующем:

<1> соединение, представленное формулой:

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

{где кольцо В представляет необязательно замещенное (1) ароматическое углеводородное кольцо или (2) ароматический гетероцикл, необязательно имеющий 1 или 2 атома азота; R101, R 102 и R103 являются одинаковыми или различными и каждый представляет (1) водород или (2) группу, выбранную из Группы Заместителей С, представленной ниже; R5 представляет (1) водород, (2) циано, (3) галоген или (4) группу, выбранную из Группы Заместителей А, приведенной ниже; R6 представляет (1) водород, (2) С1-6алкил, (3) ацил, (4) карбамоил, (5) гидроксил, (6) С1-6алкокси, (7) С1-6 алкилоксикарбонилокси, (8) С3-8циклоалкил, (9) С 1-6алкилоксикарбонил, необязательно замещенный группой ацилокси, или (10) С6-14 ароматическую углеводородную кольцевую группу, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу (причем каждый из предыдущих членов является необязательно замещенным по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей Е); Y1 представляет простую связь, -(CH 2)m-, -CR8-, -CR8 R9-, -CH2CO-, -NR8-, -SO-, -SO 2-, -CO-, -CONR8- или -SO2NR 8- [где m представляет целое число 1-3 и R8 и R9 являются одинаковыми или различными и каждый представляет водород, галоген, С1-6алкил, карбоксил или С1-6алкоксикарбонил]; Y2 представляет простую связь, О, N, -(CH2)m-, -CR 8-, -CR8R9-, -СО-, -SO-, -SO 2- или -C(=N-OR8)- [где m, R8 и R 9 имеют определенные выше значения]; Ar представляет (1) водород, (2) группу, представленную формулой:

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

[где R10, R11, R12, R 13 и R14 являются одинаковыми или различными и каждый представляет (1) водород, (2) циано, (3) галоген, (4) нитро или (5) группу, выбранную из Группы Заместителей В, приведенной ниже, и R11 и R12 или R12 и R13 могут связываться вместе с образованием 5-8-членного гетероцикла, необязательно имеющего 1-4 гетероатома, выбранных из N, S и O, а также необязательно замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей F] или (3) 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей G, приведенной ниже.

<Группа Заместителей А> - это группа, состоящая из С1-6алкила, алкилидена, С 2-6алкенила, С2-6алкинила, ацила, карбоксила, карбамоила, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, гидроксила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкилокси, амино, С1-6алкиламино, С3-8циклоалкиламино, ациламино, сульфониламино, сульфонила, сульфамоила, С3-8 циклоалкила, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, С6-14 ароматической углеводородной кольцевой группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, причем каждый из предыдущих членов является необязательно замещенным по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей А', приведенной ниже;

<Группа Заместителей А'> - это группа, состоящая из С1-6алкила, С2-6 алкенила, С2-6алкинила, циано, ацила, карбоксила, карбамоила, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, гидроксила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкилокси, амино, С1-6алкиламино, С3-8циклоалкиламино, ациламино, уреидо, уреилена, сульфониламино, сульфонила, сульфамоила, галогена, С3-8циклоалкила, гетероциклической алкильной группы, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, С6-14 ароматической углеводородной кольцевой группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, где С 6-14 ароматическая углеводородная группа и 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа могут быть замещены по меньшей мере одной группой, выбранной из группы, состоящей из С1-6алкила, циано, ацила, карбоксила, карбамоила, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, гидроксила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкилокси, нитро, амино, С1-6алкиламино, С3-8циклоалкиламино, ациламино, уреидо, уреилена, сульфониламино, сульфонила, сульфамоила, галогена и С3-8циклоалкила;

<Группа Заместителей В> - это группа, состоящая из С1-6алкила, С 2-6алкенила, С2-6алкинила, ацила, карбоксила, карбамоила, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, гидроксила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкилокси, амино, С1-6аминоалкила, С1-6алкиламино, С3-8циклоалкиламино, ациламино, уреидо, сульфониламино, сульфонила, сульфамоила, С3-8циклоалкила, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, С6-14 ароматической углеводородной кольцевой группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, причем каждый из предыдущих членов является необязательно замещенным по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей В', приведенной ниже;

<Группа Заместителей В'> - это группа, состоящая из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6 алкинила, оксо, циано, С1-6цианоацила, С2-7 ацила, С1-6алканоила, бензоила, аралканоила, С 1-6алкоксиалкилкарбонила, С1-6гидроксиалкилкарбонила, карбоксила, С1-6карбоксиалкила, С1-6карбоксиалкилокси, карбамоила, карбамоилалкилокси, С1-6алкоксикарбонила, С1-10алкоксикарбонил-С1-6алкила, С 1-10алкоксикарбонил-С1-6алкилокси, С1-6 моноалкиламинокарбонила, С2-6диалкиламинокарбонила, гидроксила, С1-6алкокси, С1-10алкоксиалкила, С1-10аралкилоксиалкила, С1-6гидроксиалкила, С3-8циклоалкилокси, амино, С1-6алкиламино, С3-8циклоалкиламино, ациламино, уреидо, уреилена, С1-6алкилсульфониламино, фенилсульфониламино, С 1-6алкилсульфонила, фенилсульфонила, С1-6моноалкиламиносульфонила, С2-6диалкиламиносульфонила, сульфамоила, галогена, С3-8циклоалкила, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, С6-14 ароматической углеводородной кольцевой группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, гетероциклической аминокарбонильной группы, гетероциклической аминосульфонильной группы и изоксазолинила, где 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, С6-14 ароматическая углеводородная кольцевая группа, 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа и изоксазолинил могут быть независимо замещены по меньшей мере одной группой, выбранной из группы, состоящей из С1-6 алкила, оксо, циано, ацила, карбоксила, карбамоила, С 1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, гидроксила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкилокси, нитро, амино, С1-6аминоалкила, С1-6алкиламино, С1-6диалкиламино, С3-8циклоалкиламино, ациламино, уреидо, уреилена, алкилсульфониламино, алкилсульфонила, сульфамоила, галогена и С3-8циклоалкила;

<Группа Заместителей С> - это группа, состоящая из (1) циано, (2) галогена и (3) С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, ацила, карбоксила, карбамоила, С 1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, гидроксила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкилокси, амино, С1-6алкиламино, С3-8циклоалкиламино, ациламино, уреидо, сульфониламино, сульфонила, сульфамоила, С 3-8циклоалкила, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, С6-14 ароматической углеводородной кольцевой группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (причем каждый из предыдущих членов необязательно замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей С', приведенной ниже);

<Группа Заместителей С'> - это группа, состоящая из С1-6алкила, С2-8 алкенила, С2-8алкинила, циано, ацила, карбоксила, карбамоила, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, гидроксила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкилокси, амино, С1-6алкиламино, С3-8циклоалкиламино, ациламино, уреидо, уреилена, сульфониламино, сульфонила, сульфамоила, галогена, С3-8циклоалкила, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, С6-14 ароматической углеводородной кольцевой группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы;

<Группа Заместителей Е> - это группа, состоящая из С1-6алкила, циано, ацила, карбоксила, карбамоила, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, гидроксила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкилокси, амино, С1-6алкиламино, С3-8циклоалкиламино, ациламино, уреидо, уреилена, сульфониламино, сульфонила, сульфамоила, галогена и С3-8циклоалкила;

<Группа Заместителей F> - это группа, состоящая из (1) водорода, (2) циано, (3) галогена, (4) оксо и (5) С1-6алкила, алкенила, алкинила, ацила, С1-6алканоила, карбоксила, карбамоила, С 1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, гидроксила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкилокси, амино, имино, С1-6аминоалкила, С1-6алкиламино, С3-8циклоалкиламино, ациламино, уреидо, сульфониламино, сульфонила, сульфамоила, С3-8циклоалкила, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, С6-14 ароматической углеводородной кольцевой группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (причем каждый из предыдущих членов необязательно замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей F', приведенной ниже);

<Группа Заместителей F'> - это группа, состоящая из С1-6 алкила, оксо, циано, ацила, карбоксила, карбамоила, С1-6 алкоксикарбонила, бензилоксикарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, гидроксила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкилокси, амино, С1-6алкиламино, С3-8циклоалкиламино, ациламино, уреидо, уреилена, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонила, сульфамоила, галогена, С 3-8циклоалкила, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, С6-14 ароматической углеводородной кольцевой группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы;

<Группа Заместителей G> - это группа, состоящая из С1-6алкила, циано, ацила, карбоксила, карбамоила, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, сульфонила, сульфамоила, галогена и С3-8циклоалкила,

или его соль;

<2> соединение по <1> или его соль, где кольцо В представляет дополнительно необязательно замещенное бензольное кольцо или пиридиновое кольцо; R101 , R102 и R103 являются одинаковыми или различными и каждый представляет группу, выбранную из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-6алкила, С 1-6алкиламинокарбонила, С1-6алкокси, С1-6 алкиламино и С3-8циклоалкила; R5 представляет группу, выбранную из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и С1-6алкокси-С1-6 алкила; R6 представляет группу, выбранную из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и С1-6 алкилоксикарбонила, необязательно замещенного группой ацилокси; Y1 представляет простую связь или -(CH2 )m- [где m представляет целое число 1-3]; Y2 представляет простую связь или -СО-; и Ar представляет водород или группу, представленную формулой:

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

[где R10, R11, R12, R 13 и R14 являются одинаковыми или различными и каждый представляет группу, выбранную из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, гидроксила, С1-6 алкокси, С1-6алкиламино, С3-8циклоалкиламино, ациламино, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы и С1-6алкилоксикарбонилокси, и R11 и R 12 или R12 и R13 могут связываться вместе с образованием 5-8-членного гетероциклического кольца, (i) необязательно имеющего 1-4 гетероатома, выбранных из N, S и O, и (ii) необязательно замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из группы, состоящей из циано, оксо и С1-6 алкила, ацила, С1-6алканоила, карбоксила, карбамоила, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, гидроксила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкилокси, амино, С1-6 алкиламино, сульфонила и 5-14-членной неароматической гетероциклической группы (причем каждый из предыдущих членов необязательно замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей F", приведенной ниже).

<Группа Заместителей F"> - это группа, состоящая из С1-6 алкила, оксо, циано, ацила, карбоксила и С1-6 алкокси];

<3> соединение по <1> или его соль, где кольцо В необязательно замещено бензольным кольцом;

<4> соединение по <1> или его соль, где Y1 обозначает -СН2-;

<5> соединение по <1> или его соль, где Y2 обозначает -СО-;

<6> соединение по <1> или его соль, где Y1 обозначает -СН2- и Y2 обозначает -СО-;

<7> соединение по <1> или его соль, где Y1 обозначает простую связь, Y2 обозначает простую связь и Ar обозначает водород;

<8> соединение по <1> или его соль, где Ar обозначает группу, представленную формулой:

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

[где R10, R11, R12, R 13 и R14 имеют определенные выше значения];

<9> соединение по <8> или его соль, где R 10 и R14 обозначают водород;

<10> соединение по <1> или его соль, где Ar обозначает (1) группу, представленную формулой:

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

[где R10, R11, R12, R 13 и R14 имеют определенные выше значения]

или (2) 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей G, приведенной выше;

<11> соединение по <10> или его соль, где R10 и R 14 обозначают водород;

<12> соединение по <1> или его соль, где Ar обозначает группу, представленную формулой:

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

[где R11 и R13 имеют определенные выше значения, R15 представляет (1) водород или (2) группу, выбранную из Группы Заместителей Н, приведенной ниже, и R11 и R15 могут связываться вместе с образованием 5-8-членного гетероцикла, необязательно замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей F, приведенной выше, и необязательно имеющего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О.

<Группа Заместителей H> - это группа, состоящая из С1-6алкила, С2-6 алкенила, С2-6алкинила, ацила, С1-6алкоксикарбонила, аминокарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, С3-8 циклоалкила, С1-6аминоалкила, сульфонила, С 3-8циклоалкиламино, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, С6-14 ароматической углеводородной кольцевой группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, причем каждый из предыдущих членов необязательно замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей Н', приведенной ниже;

<Группа Заместителей Н'> - это группа, состоящая из С1-6алкила, С2-6 алкенила, С2-6алкинила, оксо, циано, С1-6 цианоалкила, С2-7ацила, С1-6алканоила, бензоила, аралканоила, С1-6алкоксиалкилкарбонила, С1-6гидроксиалкилкарбонила, карбоксила, С1-6 карбоксиалкила, С1-6карбоксиалкилокси, карбамоила, карбамоилалкилокси, С1-6алкоксикарбонила, С1-10 алкоксикарбонил-С1-6алкила, С1-10 алкоксикарбонил-С1-6алкилокси, С1-6моноалкиламинокарбонила, С2-6диалкиламинокарбонила, гидроксила, С1-6 алкокси, С1-10алкоксиалкила, С1-10аралкилоксиалкила, С1-6гидроксиалкила, С3-8циклоалкилокси, амино, С1-6алкиламино, С3-8циклоалкиламино, ациламино, уреидо, уреилена, С1-6алкилсульфониламино, фенилсульфониламино, С1-6алкилсульфонила, фенилсульфонила, С1-6моноалкиламиносульфонила, С2-6диалкиламиносульфонила, сульфамоила, галогена, С3-8циклоалкила, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, С6-14ароматической углеводородной кольцевой группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, гетероциклической аминокарбонильной группы, гетероциклической аминосульфонильной группы и изоксазолинила, где 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, С 6-14 ароматическая углеводородная кольцевая группа, 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа и изоксазолинил могут быть независимо замещены по меньшей мере одной группой, выбранной из группы, состоящей из С1-6алкила, оксо, циано, ацила, карбоксила, карбамоила, С1-6алкоксикарбонила, С 1-6алкиламинокарбонила, гидроксила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкилокси, нитро, амино, С1-6аминоалкила, С1-6алкиламино, С1-6диалкиламино, С 3-8циклоалкиламино, ациламино, уреидо, уреилена, алкилсульфониламино, алкилсульфонила, сульфамоила, галогена и С3-8циклоалкила];

<13> соединение по <1> или его соль, где Ar обозначает группу, представленную формулой:

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

[где R11 и R15 имеют определенные выше значения, и R16 представляет (1) водород или (2) группу, выбранную из Группы Заместителей Н, приведенной выше, и R11 и R15 или R15 и R 16 могут связываться вместе с образованием 5-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей F, приведенной выше, а также необязательно имеющего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О];

<14> соединение по <1> или его соль, где Ar обозначает группу, представленную формулой:

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

[где R11 и R15 имеют определенные выше значения, и R17 и R18 являются одинаковыми или различными и каждый представляет (1) водород или (2) группу, выбранную из Группы Заместителей I, приведенной ниже, и R 11 и R15, R15 и R17, R 15 и R18 или R17 и R18 могут связываться вместе с образованием 5-8-членного гетероцикла, необязательно замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей F, приведенной выше, а также необязательно имеющего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О.

<Группа Заместителей I> - это группа, состоящая из С1-6 алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, ацила, карбамоила, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, С1-6аминоалкила, сульфонила, сульфамоила, С3-8 циклоалкила, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, С6-14 ароматической углеводородной кольцевой группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, причем каждый из предыдущих членов необязательно замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей I', приведенной ниже;

<Группа Заместителей I'> - это группа, состоящая из С1-6алкила, С2-6 алкенила, С2-6алкинила, оксо, циано, С1-6 цианоалкила, С2-7ацила, С1-6алканоила, бензоила, аралканоила, С1-6алкоксиалкилкарбонила, С1-6гидроксиалкилкарбонила, карбоксила, С1-6 карбоксиалкила, С1-6карбоксиалкилокси, карбамоила, карбамоилалкилокси, С1-6алкоксикарбонила, С1-10 алкоксикарбонил-С1-6алкила, С1-10 алкоксикарбонил-С1-6алкилокси, С1-6моноалкиламинокарбонила, С2-6диалкиламинокарбонила, гидроксила, С1-6 алкокси, С1-10алкоксиалкила, С1-10аралкилоксиалкила, С1-6гидроксиалкила, С3-8циклоалкилокси, амино, С1-6алкиламино, С3-8циклоалкиламино, ациламино, уреидо, уреилена, С1-6алкилсульфониламино, фенилсульфониламино, С1-6алкилсульфонила, фенилсульфонила, С1-6моноалкиламиносульфонила, С2-6диалкиламиносульфонила, сульфамоила, галогена, С3-8циклоалкила, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, С6-14 ароматической углеводородной кольцевой группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, гетероциклической аминокарбонильной группы, гетероциклической аминосульфонильной группы и изоксазолинила, где 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, С 6-14 ароматическая углеводородная кольцевая группа, 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа и изоксазолинил могут быть независимо замещены по меньшей мере одной группой, выбранной из группы, состоящей из С1-6алкила, оксо, циано, ацила, карбоксила, карбамоила, С1-6алкоксикарбонила, С 1-6алкиламинокарбонила, гидроксила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкилокси, нитро, амино, С1-6аминоалкила, С1-6алкиламино, С1-6диалкиламино, С 3-8циклоалкиламино, ациламино, уреидо, уреилена, алкилсульфониламино, алкилсульфонила, сульфамоила, галогена и С3-8циклоалкила];

<15> соединение по <1> или его соль, где данное соединение представлено формулой:

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

[где определения символов являются такими, как приведено выше];

<16> соединение по <1> или его соль, где данное соединение представлено формулой:

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

[где R104 и R105 являются одинаковыми или различными и каждый представляет водород, С1-6 алкокси, С1-6алкил или галоген, а R101, R102, R5, R6, Y1, Y2 и Ar имеют определенные выше значения];

<17> соединение по <1> или его соль, где данное соединение представлено формулой:

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

[где U представляет N или CH, V представляет N или CR 101, W представляет N или CR102, Z представляет N или CR105, один или два из U, V, W и Z обозначают N, а R101, R102, R105, R 5, R6, Y1, Y2 и Ar имеют определенные выше значения];

<18> соединение по <16> или <17> или его соль, где Y1 обозначает -СН 2-;

<19> соединение по <16> или <17> или его соль, где Y2 обозначает -СО-;

<20> соединение по <17> или его соль, где U обозначает N и V обозначает CR101 [где R101 имеет указанные выше значения];

<21> фармацевтическая композиция, содержащая соединение по <1> или его соль;

<22> композиция по <21>, где данная композиция является антагонистом рецептора тромбина;

<23> композиция по <21>, где данная композиция является антагонистом рецептора PAR1 тромбина;

<24> композиция по <21>, где данная композиция является ингибитором агрегации тромбоцитов;

<25> композиция по <21>, где данная композиция является ингибитором пролиферации клеток гладких мышц;

<26> композиция по <21>, где данная композиция является ингибитором пролиферации эндотелиальных клеток, фибробластов, нефроцитов, клеток остеосаркомы, мышечных клеток, раковых клеток и/или глиальных клеток;

<27> композиция по <21>, где данная композиция является терапевтическим или профилактическим агентом от тромбоза, сосудистого рестеноза, тромбоза глубоких вен, легочной эмболии, церебрального инфаркта, заболевания сердца, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, гипертензии, воспалительного заболевания, ревматизма, астмы, гломерулонефрита, остеопороза, неврологического заболевания и/или злокачественной опухоли;

<28> применение соединения по <1> или его соли для изготовления антагониста рецептора тромбина;

<29> применение по <28>, где антагонистом рецептора тромбина является антагонист рецептора PAR1;

<30> применение соединения по <1> или его соли для изготовления ингибитора агрегации тромбоцитов;

<31> способ лечения опосредованного рецептором тромбина заболевания у пациента, страдающего от указанного заболевания, включаающий введение данному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по <1> или его соли; и

<32> способ лечения пролиферативного заболевания эндотелиальных клеток, фибробластов, нефроцитов, клеток остеосаркомы, мышечных клеток, раковых клеток и/или глиальных клеток у пациента, страдающего от указанного заболевания, включающий введение данному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по <1> или его соли.

Наилучший способ осуществления изобретения

Теперь данное изобретение будет объяснено более подробно.

Несколько структурных формул, приведенных для соединений данного изобретения по всему настоящему описанию, будут представлять для удобства только конкретный изомер, но данное изобретение не ограничивается такими конкретными изомерами и включает все изомеры и смеси изомеров, в том числе геометрические изомеры, получаемые вследствие асимметричного атома углерода, оптические изомеры, стереоизомеры и таутомеры, которые предполагаются структурами данных соединений, и может быть использован любой изомер или смесь изомеров. Таким образом, соединения данного изобретения включают соединения, имеющие асимметричные атомы углерода в их молекулах и существующие в виде оптически активных форм или рацемических форм, и все такие соединения включены в данное изобретение без ограничения. Не существуют также ограничения в отношении любого кристаллического полиморфизма данных соединений, и любые кристаллические формы могут быть использованы по отдельности или в смесях. Соединения данного изобретения и их соли могут также находиться в форме ангидридов или сольватов, таких как гидраты, и все такие формы включены в объем притязаний данного изобретения. Метаболиты соединений данного изобретения, образуемые при деградации в организме, а также пролекарства соединений данного изобретения и их соли также включены в объем притязаний данного изобретения.

Теперь будут определены символы и термины, используемые по всему данному описанию, с более подробным описанием данного изобретения.

Термин «и/или» в применении ко всему данному описанию имеет значение как «и», так и «или».

Термин «галоген», используемый по всему данному описанию, относится к такому атому, как фтор, хлор, бром или иод, и предпочтительно обозначает фтор, хлор или бром.

Термин «С1-6 алкил», используемый по всему данному описанию, относится к алкильной группе из 1-6 атомов углерода, и в качестве примеров таких групп могут быть указаны предпочтительно линейные или разветвленные алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил,

трет-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил,

2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-этилпропил, н-гексил,

1-метил-2-этилпропил, 1-этил-2-метилпропил,

1,1,2-триметилпропил, 1-пропилпропил, 1-метилбутил,

2-метилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил,

2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил,

2-этилбутил, 2-метилпентил и 3-метилпентил и, более предпочтительно, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и н-пентил.Термин «С2-6алкенил», используемый по всему данному описанию, относится к алкенильной группе из 2-6 атомов углерода, и в качестве предпочтительных примеров таких групп могут быть указаны винил, аллил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 3-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-метил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 1-гексенил, 1,3-гександенил и 1,6-гександиенил.

Термин «С2-6алкинил», используемый по всему данному описанию, относится к алкинильной группе из 2-6 атомов углерода, и в качестве предпочтительных примеров таких групп могут быть указаны этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 3-метил-1-пропинил, 1-этинил-2-пропинил, 2-метил-3-пропинил, 1-пентинил, 1-гексинил, 1,3-гександиинил и 1,6-гександиинил.

Термин «С3-8циклоалкил», используемый по всему данному описанию, относится к циклоалкильной группе, состоящей из 3-8 атомов углерода, и в качестве примеров могут быть указаны циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Термин «С3-8циклоалкенил», используемый по всему данному описанию, относится к С3-8 циклоалкенильной группе, состоящей из 3-8 атомов углерода, и в качестве примеров могут быть указаны циклопропен-1-ил, циклопропен-3-ил, циклобутен-1-ил, циклобутен-3-ил, 1,3-циклобутадиен-1-ил, циклопентен-1-ил, циклопентен-3-ил, циклопентен-4-ил, 1,3-циклопентадиен-1-ил, 1,3-циклопентадиен-2-ил, 1,3-циклопентадиен-5-ил, циклогексен-1-ил, циклогексен-3-ил, циклогексен-4-ил, 1,3-циклогексадиен-1-ил, 1,3-циклогексадиен-2-ил, 1,3-циклогексадиен-5-ил, 1,4-циклогексадиен-3-ил, 1,4-циклогексадиен-1-ил, циклогептен-1-ил, циклогептен-3-ил, циклогептен-4-ил, циклогептен-5-ил, 1,3-циклогептадиен-2-ил, 1,3-циклогептадиен-1-ил, 1,3-циклогептадиен-5-ил, 1,3-циклогептадиен-6-ил, 1,4-циклогептадиен-3-ил, 1,4-циклогептадиен-2-ил, 1,4-циклогептадиен-1-ил, 1,4-циклогептадиен-6-ил, 1,3,5-циклогептатриен-3-ил, 1,3,5-циклогептатриен-2-ил, 1,3,5-циклогептатриен-1-ил, 1,3,5-циклогептатриен-7-ил, циклооктен-1-ил, циклооктен-3-ил, циклооктен-4-ил, циклооктен-5-ил, 1,3-циклооктадиен-2-ил, 1,3-циклооктадиен-1-ил, 1,3-циклооктадиен-5-ил, 1,3-циклооктадиен-6-ил, 1,4-циклооктадиен-3-ил, 1,4-циклооктадиен-2-ил, 1,4-циклооктадиен-1-ил, 1,4-циклооктадиен-6-ил, 1,4-циклооктадиен-7-ил, 1,5-циклооктадиен-3-ил, 1,5-циклооктадиен-2-ил, 1,3,5-циклооктатриен-3-ил, 1,3,5-циклооктатриен-2-ил, 1,3,5-циклооктатриен-1-ил, 1,3,5-циклооктатриен-7-ил, 1,3,6-циклооктатриен-2-ил, 1,3,6-циклооктатриен-1-ил, 1,3,6-циклооктатриен-5-ил и 1,3,6-циклооктатриен-6-ил.

Термин «C1-6алкокси», используемый по всему данному описанию, относится к алкоксигруппе из 1-6 атомов углерода, и в качестве предпочтительных примеров могут быть указаны метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, втор-пропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, втор-пентилокси, н-гексилокси, изогексилокси, 1,1-диметилпропилокси, 1,2-диметилпропокси, 2,2-диметилпропилокси, 2-этилпропокси, 1-метил-2-этилпропокси, 1-этил-2-метилпропокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2-триметилпропокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2-этилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2-метилпентокси, 3-метилпентокси и гексилокси.

Термин «С2-6алкенилокси», используемый по всему данному описанию, относится к алкенилоксигруппе из 2-6 атомов углерода, и в качестве предпочтительных примеров могут быть указаны винилокси, аллилокси, 1-пропенилокси, 2-пропенилокси, изопропенилокси, 2-метил-1-пропенилокси, 3-метил-1-пропенилокси, 2-метил-2-пропенилокси, З-метил-2-пропенилокси, 1-бутенилокси, 2-бутенилокси, 3-бутенилокси, 1-пентенилокси, 1-гексенилокси, 1,3-гександиенилокси и 1,6-гександиенилокси.

Термин «ацил», используемый по всему данному описанию, относится к группе атомов, полученной удалением группы ОН из карбоксильной группы карбоновой кислоты, и он предпочтительно обозначает С2-7ацильную группу (группу атомов, полученную удалением группы ОН из карбоксильной группы С2-7 карбоновой кислоты (более предпочтительно жирной кислоты)), предпочтительные примеры которой включают ацетил, пропионил, бутирил и бензоил.

Термин «С6-14 ароматическая углеводородная кольцевая группа», используемый по всему данному описанию, относится к ароматической углеводородной кольцевой группе, состоящей из 6-14 атомов углерода, и включает моноциклические группы, а также конденсированные кольца, такие как бициклические и трициклические группы. В качестве характерных примеров таких групп могут быть указаны фенил, инденил, 1-нафтил, 2-нафтил, азуленил, гепталенил, бифенил, индаценил, аценафтил, флуоренил, феналенил, фенантренил, антраценил, циклопентациклооктенил и бензоциклооктенил.

Термин «5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа», используемый по всему данному описанию, относится к моноциклической, бициклической или трициклической 5-14-членной ароматической гетероциклической группе, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода. В качестве характерных примеров таких групп могут быть указаны (i) азотсодержащие ароматические гетероциклические группы, такие как пирролил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазолил, тетразолил, бензотриазолил, пиразолил, имидазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, индолидинил, пуринил, индазолил, хинолил, изохинолил, хинолидил, фталазил, нафтилидинил, хиноксалил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, имидазотриазинил, пиразинопиридазинил, акридинил, фенантридинил, карбазолил, карбазолинил, пиримидинил, фенантролинил, фенаценил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, и т.д.; (ii) серусодержащие ароматические гетероциклические группы, такие как тиенил, бензотиенил и т.д.; (iii) кислородсодержащие ароматические гетероциклические группы, такие как фурил, пиранил, циклопентапиранил, бензофурил, изобензофурил и т.д.; и (iv) ароматические гетероциклические группы, содержащие 2 или более различных гетероатомов, такие как тиазолил, изотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, фенотиазолил, изоксазолил, фуразанил, феноксазинил, оксазолил, изоксазолил, бензоксазолил, оксадиазолил, пиразолоксазолил, имидазотиазолил, тиенофуранил, фуропирролил, пиридоксазинил и т.д.

Термин «5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа», используемый по всему данному описанию, относится к моноциклической, бициклической или трициклической 5-14-членной неароматической гетероциклической группе, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода. В качестве характерных примеров таких групп могут быть указаны пирролидил, пирролил, пиперидил, пиперазил, имидазолил, пиразолидил, имидазолидил, морфолил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, азиридинил, оксиранил и оксатиоланил. Неароматические гетероциклические группы включают также полученную из пиридонового кольца группу и неароматическое конденсированное кольцо (например, полученную из фталимидного кольца группу и полученную из сукцинимидного кольца группу).

Термин «5-8-членный гетероцикл», используемый по всему данному описанию, относится к 5-8-членному ароматическому или неароматическому гетероциклу.

Термин «арил», используемый по всему данному описанию, относится к группе атомов, остающейся после удаления одного атома водорода, связанного с кольцом ароматического углеводорода, и могут быть указаны фенил, толил, ксилил, бифенил, нафтил, антрил и фенантрил.

Термин «алкилиден», используемый по всему данному описанию, относится к двухвалентной группе, полученной в результате потери двух атомов водорода от одного и того же углерода алифатического углеводорода (предпочтительно С1-6 алкана), и могут быть указаны этилиден и т.п.

Выражение «необязательно замещенные», используемое по всему данному описанию, имеет то же самое значение, что и «имеющие один или много заместителей в любой желаемой комбинации в замещаемых положениях».

Термин «гетероатом», используемый по всему данному описанию, относится конкретно к кислороду, сере, азоту, фосфору, мышьяку, сурьме, кремнию, германию, олову, свинцу, бору, ртути и т.п. и, предпочтительно, кислороду, сере и азоту.

По всему данному описанию префикс «н-» обозначает заместитель нормального типа или первичный заместитель, «втор-» обозначает вторичный заместитель, «трет-» обозначает третичный заместитель и «изо-» обозначает заместитель изотипа.

Определения кольца В, R101, R102 , R103, R5, R6, Y1 , Y2 и Ar в соединениях данного изобретения, представленных общей формулой (I) выше, имеют объясненные в данном описании значения, но кольцо В является предпочтительно бензольным кольцом или 6-членным ароматическим гетероциклом, содержащим 1 или 2 атома азота, причем бензольное кольцо и пиридиновое кольцо являются более предпочтительными. Таким образом, в качестве более предпочтительных примеров среди соединений с бензольным кольцом в качестве кольца В может быть указано соединение, представленное формулой:

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

[где R104 и R105 являются одинаковыми или различными и каждый представляет водород, С1-6 алкокси, С1-6алкил или галоген; и R101, R102, R5, R6, Y1, Y2 и Ar имеют приведенные выше значения].

В качестве предпочтительных примеров среди соединений с 6-членным ароматическим гетероциклом, содержащим 1 или 2 атома азота, в качестве кольца В может быть указано соединение, представленное формулой:

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

[где U представляет N или СН (предпочтительно N); V представляет N или CR101 (предпочтительно CR101); W представляет N или CR102; Z представляет N или CR 105; один или два атома, выбранные из U, V, W и Z, обозначают N; и R101, R102, R105, R 5, R6, Y1, Y2 и Ar имеют определенные выше значения].

R101, R102 и R105 являются также предпочтительно группой, выбранной из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-6 алкила, С1-6алкиламинокарбонила, С1-6 алкокси, С1-6алкиламино и С3-8циклоалкила.

R5 является предпочтительно группой, выбранной из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и С 1-6алкокси-С1-6алкила, а R6 является предпочтительно группой, выбранной из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и С1-6алкилоксикарбонила, необязательно замещенного группой ацилокси.

Y1 предпочтительно представляет простую связь или -(CH2)m- [где m представляет целое число 1-3], а Y2 предпочтительно представляет простую связь или -СО-, причем более предпочтительной является (i) комбинация, когда Y1 представляет -СН 2-, а Y2 представляет -СО-, и (ii) комбинация, когда Y1 и Y2 оба представляют простые связи.

Ar предпочтительно представляет водород или группу, представленную формулой:

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

[где R10, R11, R12, R 13 и R14 имеют определенные выше значения].

(i) Когда Y1 представляет-СН2-, а Y2 представляет -СО-, Ar является предпочтительно группой, представленной общей формулой (II) выше, и (ii) когда Y1 и Y2 оба представляют простые связи, Ar является предпочтительно водородом.

R10, R11, R12, R13 и R14 являются одинаковыми или различными и каждый является предпочтительно группой, выбранной из группы, состоящей из водорода, С1-6 алкила, гидроксила, С1-6алкокси, С1-6 алкиламино, С3-8циклоалкиламино, ациламино, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы и С1-6алкилоксикарбонилокси, и, в частности, R10 и R14 являются более предпочтительно водородом.

R11 и R12 или R12 и R13 могут также связываться вместе с образованием 5-8-членного гетероциклического кольца, (i) необязательно имеющего 1-4 гетероатома, выбранных из N, S и О, и (ii) необязательно замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из группы, состоящей из циано, оксо и С1-6 алкила, ацила, С1-6алканоила, карбоксила, карбамоила, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, гидроксила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкилокси, амино, С1-6алкиламино, сульфонила, и 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, каждая из которых необязательно замещена по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей F", приведенной ниже:

<Группа Заместителей F"> - это группа, состоящая из С1-6алкила, оксо, циано, ацила, карбоксила и С1-6алкокси.

Предпочтительной группой для (ii), указанной выше, является группа, выбранная из циано, оксо, С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6ацила, карбоксила, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, гидроксила и С1-6 алкокси.

Таким образом, в качестве более предпочтительных примеров для Ar, когда R10 и R14 являются атомами водорода, может быть указана группа, представленная формулой:

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

[где R11 и R13 имеют определенные выше значения, R15 представляет (1) водород или (2) группу, выбранную из Группы Заместителей Н, приведенной выше, и R11 и R15 могут связываться вместе с образованием 5-8-членного гетероцикла, необязательно замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей F, приведенной выше, и необязательно имеющего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О];

группа, представленная формулой:

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

[где R11 и R15 имеют определенные выше значения, R16 представляет (1) водород или (2) группу, выбранную из Группы Заместителей Н, приведенной выше, и R11 и R15 или R15 и R 16 могут связываться вместе с образованием 5-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей F, приведенной выше, и необязательно имеющего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О];

и группа, представленная формулой:

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

[где R11 и R15 имеют определенные выше значения, R17 и R18 являются одинаковыми или различными и каждый представляет (1) водород или (2) группу, выбранную из Группы Заместителей I, приведенной выше, и R 11 и R15 или R15 и R17 , и R15 и R18 или R17 и R 18 могут связываться вместе с образованием 5-8-членного гетероцикла, необязательно замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из Группы Заместителей F, приведенной выше, и необязательно имеющего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О].

Термин «соль», используемый по всему данному описанию, не является особенно ограничительным, пока данная соль образуется с соединением данного изобретения и является фармакологически приемлемой, но предпочтительно могут быть указаны соли галоидводородных кислот (например, гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид и гидроиодид), соли неорганических кислот (например, сульфат, нитрат, перхлорат, фосфат, карбонат и бикарбонат), органический карбоксилат (например, ацетат, трифторацетат, оксалат, малеат, тартрат, фумарат и цитрат), органосульфонат (например, метансульфонат, трифторметансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и камфорсульфонат), соли аминокислот (например, аспартат и глутамат), соли четвертичного амина, соли щелочных металлов (например, соли натрия и соли калия) или соли щелочноземельных металлов (например, соли магния и соли кальция), и более предпочтительными в качестве «фармакологически приемлемых солей» являются гидрохлорид, оксалат, трифторацетат и т.п.

Следующие соединения могут быть указаны в качестве характерных предпочтительных примеров соединений данного изобретения, представленных общей формулой (I), и их солей, объясненных выше.

1) трифторацетат метиламида 2-[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

2) гидробромид метиламида 2-[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-6-диметиламино-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

3) гидробромид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-(7-фтор-1-имино-5,6-диметокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

4) гидробромид 1-(8-трет-бутил-4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

5) гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-4,5-диметоксифенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

6) гидробромид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-(5-этокси-7-фтор-1-имино-6-метокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

7) гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-4-гидрокси-5-изопропоксифенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

8) гидрохлорид метиламида 6-[2-(8-трет-бутил-4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-оксоэтил]-3-этокси-7-имино-6,7 дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-2-карбоновой кислоты;

9) гидробромид метиламида 2-[2-(7-трет-бутил-3-метил-3Н-бензимидазол-5-ил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

10) гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-5-диметиламино-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

11) трифторацетат 5-{2-трет-бутил-4-[2-(2-циклопропил-7-имино-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)ацетил]-6-(пирролидин-1-ил)фенокси}пентановой кислоты;

12) трифторацетат 5-{2-трет-бутил-4-[2-(7-фтор-1-имино-5,6-диметокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-6-(пирролидин-1-ил)фенокси}пентановой кислоты;

13) гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-5-диметиламино-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

14) трифторацетат 2-(1-{3-трет-бутил-5-[2-(7-фтор-1-имино-5,6-диметокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2-метоксифенил}пирролидин-3-илокси)масляной кислоты;

15) трифторацетат 2-(1-{3-трет-бутил-5-[2-(7-фтор-1-имино-5,6-диметокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2-метоксифенил}пирролидин-3-илокси)масляной кислоты;

16) гидробромид 1-(3-трет-бутил-5-диметиламино-4-метоксифенил)-2-(7-фтор-1-имино-5,6-диметокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

17) гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-5-диметиламино-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-диметиламино-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

18) гидрохлорид метиламида 6-[2-(3-трет-бутил-5-диметиламино-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3-этокси-7-имино-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-2-карбоновой кислоты;

19) гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-5-этокси-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-диметиламино-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

20) гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-5-этокси-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

21) гидробромид 1-(3-трет-бутил-5-этокси-4-метоксифенил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

22) трифторацетат метиламида 6-[2-(3-трет-бутил-5-этокси-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3-этокси-7-имино-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-2-карбоновой кислоты;

23) гидробромид {3-трет-бутил-5-[2-(7-фтор-1-имино-5,6-диметокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2-метоксифенокси}ацетонитрила;

24) гидробромид 4-{3-трет-бутил-5-[2-(7-фтор-1-имино-5,6-диметокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2-метоксифенокси}бутиронитрила;

25) гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-5-цианометокси-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-диметиламино-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

26) гидробромид метиламида 2-{2-[3-трет-бутил-5-(3-цианопропокси)-4-метоксифенил]-2-оксоэтил}-6-диметиламино-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

27) трифторацетат метиламида 2-[2-(8-трет-бутил-4-цианометил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

28) трифторацетат метиламида 6-[2-(8-трет-бутил-4-цианометил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-оксоэтил]-3-этокси-7-имино-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-2-карбоновой кислоты;

29) трифторацетат {8-трет-бутил-6-[2-(7-фтор-1-имино-5,6-диметокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}ацетонитрила;

30) трифторацетат {8-трет-бутил-6-[2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}ацетонитрила;

31) трифторацетат {8-трет-бутил-6-[2-(2-циклопропил-7-имино-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)ацетил]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}ацетонитрила;

32) трифторацетат метиламида 2-[2-(8-трет-бутил-4-цианометил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-оксоэтил]-6-диметиламино-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

33) гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-5-цианометокси-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

34) гидробромид метиламида 2-{2-[3-трет-бутил-5-(3-цианопропокси)-4-метоксифенил]-2-оксоэтил}-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

35) гидробромид 1-(3-трет-бутил-5-этокси-4-метоксифенил)-2-(7-фтор-1-имино-5,6-диметокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

36) гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-4-метокси-5-морфолинофенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

37) гидробромид 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-морфолинофенил)-2-(7-фтор-1-имино-5,6-диметокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

38) гидробромид 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-морфолинофенил)-2-(2-циклопропил-7-имино-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)этанона;

39) гидробромид {3-трет-бутил-5-[2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2-метоксифенокси}ацетонитрила;

40) гидробромид 4-{3-трет-бутил-5-[2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2-метоксифенокси}бутиронитрила;

41) гидробромид 4-{3-трет-бутил-5-[2-(2-циклопропил-7-имино-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)ацетил]-2-метоксифенокси}бутиронитрила;

42) гидробромид 1-(3-трет-бутил-5-диметиламино-4-метоксифенил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

43) гидробромид 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-морфолинофенил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

44) гидробромид метиламида 6-[2-(3-трет-бутил-4-метокси-5-морфолинофенил)-2-оксоэтил]-3-этокси-7-имино-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-2-карбоновой кислоты;

45) гидробромид 2-трет-бутил-4-[2-(5-этокси-1-имино-6-метилкарбамоил-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]фенилметансульфоната;

46) гидробромид 2-трет-бутил-4-[2-(5-диметиламино-1-имино-6-метилкарбамоил-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]фенилметансульфоната;

47) гидробромид 2-трет-бутил-4-[2-(3-этокси-7-имино-2-метилкарбамоил-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)ацетил]фенилметансульфоната;

48) гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-4-цианометокси-5-диметиламинофенил)-2-оксоэтил]-6-диметиламино-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

49) гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(пирролидин-1-ил)фенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

50) гидробромид 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(пирролидин-1-ил)фенил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

51) гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(пирролидин-1-ил)фенил)-2-оксоэтил]-6-диметиламино-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

52) гидробромид 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(пирролидин-1-ил)фенил)-2-(2-циклопропил-7-имино-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)этанона;

53) гидробромид 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(пирролидин-1-ил)фенил)-2-(7-фтор-1-имино-5,6-диметокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

54) гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-5-изопропокси-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

55) гидробромид 1-(3-трет-бутил-5-изопропокси-4-метоксифенил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

56) гидробромид 1-(3-трет-бутил-5-изопропокси-4-метоксифенил)-2-(7-фтор-1-имино-5,6-диметокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

57) гидрохлорид этил 2-{8-трет-бутил-6-[2-(5-этокси-1-имино-6-метилкарбамоил-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}пропионата;

58) гидрохлорид этил 2-{8-трет-бутил-6-[2-(3-этокси-7-имино-2-метилкарбамоил-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)ацетил]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}пропионата;

59) гидробромид метиламида 2-[2-(3-диметиламино-5-изопропил-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

60) гидробромид 2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-1-(3-диметиламино-5-изопропил-4-метоксифенил)этанона;

61) гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-4-метокси-5-метиламинофенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

62) трифторацетат метиламида 6-[2-(3-трет-бутил-5-изопропокси-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3-этокси-7-имино-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-2-карбоновой кислоты;

63) трифторацетат метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-5-изопропокси-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-диметиламино-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

64) гидробромид метиламида 2-{2-[3-трет-бутил-5-(4-цианопиперидин-1-ил)-4-метоксифенил]-2-оксоэтил}-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

65) гидробромид 1-(3-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

66) гидрохлорид 2-{8-трет-бутил-6-[2-(5-этокси-1-имино-6-метилкарбамоил-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}-2-метилпропановой кислоты;

67) гидрохлорид 2-{8-трет-бутил-6-[2-(3-этокси-7-имино-2-метилкарбамоил-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)ацетил}-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}-2-метилпропановой кислоты;

68) гидробромид 2-трет-бутил-6-диметиламино-4-[2-(5-этокси-1-имино-6-метилкарбамоил-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]фенилацетата;

69) гидробромид метиламида 2-{2-[3-трет-бутил-4-метокси-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил]-2-оксоэтил}-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

70) гидробромид 2-трет-бутил-4-[2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]фенилацетата;

71) гидробромид 2-трет-бутил-4-[2-(5-этокси-1-имино-6-метилкарбамоил-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]фенилацетата;

72) гидробромид 1-{3-трет-бутил-5-[2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2-метоксифенил}пиперидин-4-она;

73) гидробромид 1-(3-трет-бутил-5-диметиламино-4-метоксифенил)-2-(5-этокси-7-фтор-1-имино-6-метокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

74) гидробромид метиламида 2-{2-[3-трет-бутил-5-(этилметиламино)-4-метоксифенил]-2-оксоэтил}-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

75) трифторацетат метиламида 6-{2-[3-трет-бутил-5-(этилметиламино)-4-метоксифенил]-2-оксоэтил}-3-этокси-7-имино-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-2-карбоновой кислоты;

76) гидробромид 2-трет-бутил-4-[2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-6-диметиламинофенилметансульфоната;

77) гидробромид 1-[3-трет-бутил-5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-метоксифенил]-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

78) трифторацетат метиламида 6-{2-[3-трет-бутил-5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-метоксифенил]-2-оксоэтил}-3-этокси-7-имино-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-2-карбоновой кислоты;

79) гидробромид 1-[3-трет-бутил-5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-метоксифенил]-2-(7-фтор-1-имино-5,6-диметокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

80) гидробромид 1-(3-трет-бутил-5-диметиламино-4-гидроксифенил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

81) трифторацетат метиламида 6-[2-(3-трет-бутил-5-диметиламино-4-этоксифенил)-2-оксоэтил]-3-этокси-7-имино-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-2-карбоновой кислоты;

82) гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-5-диметиламино-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-диметиламино-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

83) гидробромид 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-метиламинофенил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

84) гидробромид 1-[3-трет-бутил-5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-метоксифенил]-2-(5-этокси-7-фтор-1-имино-6-метокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ила;

85) гидробромид 2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-1-[3-диметиламино-5-(1-фтор-1-метилэтил)-4-метоксифенил]этанона;

86) трифторацетат 1-[3-трет-бутил-5-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-4-метоксифенил]-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

87) гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-5-этиламино-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

88) гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-5-этиламино-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

89) гидробромид 1-(3-трет-бутил-5-этокси-4-гидроксифенил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

90) гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-5-этокси-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

91) гидробромид 2-трет-бутил-4-[2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-6-этоксифенилэтилкарбамата;

92) гидробромид 2-трет-бутил-6-этокси-4-[2-(5-этокси-1-имино-6-метилкарбамоил-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]фенилэтилкарбамата;

93) гидробромид 2-трет-бутил-6-(3-цианопропокси)-4-[2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]фенилметансульфоната;

94) дигидрохлорид 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-пиперазин-1-илфенил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

95) гидробромид метиламида 2-(2-{3-трет-бутил-4-метокси-5-[(2-метоксиэтил)метиламино]фенил}-2-оксоэтил)-6-диметиламино-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

96) гидрохлорид 1-[3-трет-бутил-5-(2-гидроксиэтиламино)-4-метоксифенил]-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

97) дигидрохлорид 1-{3-трет-бутил-5-[(2-гидроксиэтил)метиламино]-4-метоксифенил}-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

98) трифторацетат метиламида 2-{2-[3-трет-бутил-5-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)-4-метоксифенил]-2-оксоэтил}-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

99) трифторацетат 1-[3-трет-бутил-5-(3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)-4-метоксифенил]-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

100) гидробромид {3-трет-бутил-5-[2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2-метоксифениламино}ацетонитрила;

101) гидрохлорид 1-(3-трет-бутил-4-гидрокси-5-морфолинофенил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

102) 1-{3-трет-бутил-5-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]-4-метоксифенил}-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетилгидрохлорид;

103) гидробромид (4-{3-трет-бутил-5-[2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2-метоксифенил}пиперазин-1-ил)ацетонитрила;

104) дигидрохлорид метиламида 2-(2-{3-трет-бутил-5-[(2-гидроксиэтил)метиламино]-4-метоксифенил}-2-оксоэтил)-6-диметиламино-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

105) дигидрохлорид 1-{3-трет-бутил-5-[(3-гидроксипропил)метиламино]-4-метоксифенил}-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

106) дигидрохлорид 1-{3-трет-бутил-5-[(2-гидроксиэтил)-(2-метоксиэтил)амино]-4-метоксифенил}-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

107) трифторацетат 1-[3-трет-бутил-5-(3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)-4-метоксифенил]-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

108) гидробромид 1-(3-амино-5-трет-бутил-4-метоксифенил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

109) гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-5-изопропиламино-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

110) гидробромид 1-[3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-трет-бутил-4-метоксифенил]-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

111) трифторацетат 1-[3-трет-бутил-5-(3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)-4-метоксифенил}-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

112) гидробромид 1-[3-трет-бутил-5-(3,4-диметоксипирролидин-1-ил)-4-метоксифенил}-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

113) дигидрохлорид (4-{3-трет-бутил-5-[2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2-метоксифенил}пиперазин-1-ил)уксусной кислоты;

114) гидробромид 1-{3-трет-бутил-5-[4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил]-4-метоксифенил}-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

115) гидробромид этиламида 4-{3-трет-бутил-5-[2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2-метоксифенил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;

116) дигидрохлорид этил (4-{3-трет-бутил-5-[2-((5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2-метоксифенил}пиперазин-1-ил)ацетата;

117) гидробромид 1-{3-трет-бутил-4-метокси-5-[4-(2-метоксиацетил)пиперазин-1-ил]фенил}-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

118) гидробромид 1-(4-{3-трет-бутил-5-[2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2-метоксифенил}пиперазин-1-ил)пропан-1-она;

119) трифторацетат 1-[3-трет-бутил-5-(3-этокси-4-гидроксипирролидин-1-ил)-4-метоксифенил]-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона;

120) гидрохлорид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-(7-имино-2-метил-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)этанона;

121) гидробромид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-(3-этокси-7-имино-2,4-диметил-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)этанона;

122) гидробромид 2-[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоксамида;

123) гидробромид метиламида 2-[2-(8-третбутил-4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

124) гидрохлорид метиламида 6-[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-этокси-7-имино-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-2-карбоновой кислоты;

125) гидробромид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-(2-этил-7-имино-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)этанона;

126) гидробромид 2-(2-циклопропил-7-имино-5,7 дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)этанон)-1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)этанона;

127) гидробромид метиламида 2-[2-(8-трет-бутил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты и

128) гидробромида 1-(3-трет-бутил-5-изопропиламино-4-метоксифенил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона.

Далее будут описаны способы получения соединений данного изобретения и их солей. Различные способы можно использовать для получения соединений данного изобретения, представленных общей формулой (I), приведенной выше, и их солей, и синтез может быть осуществлен обычными способами органического синтеза. Теперь будут представлены репрезентативные способы получения.

[Репрезентативные способы получения]

Соединения, представленные общими формулами (А1-с) и (А1-с'), которые являются циклическими амидинами с ароматическими или гетероароматическими конденсированными кольцами, могут быть синтезированы из (А1-а) и (А1-b) описанными далее способами.

<Способ получения А>

Способ синтеза циклических соединений амидина с конденсированными ароматическими или гетероароматическими кольцами (А1-с) и (А1-с') и соединения (А3-b), иминозащищенного соединения (А1-с).

(Схема А-1)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

X1=N или CR1, X2=N или CR2,

X3=N или CR3, X4=N или CR4
X5=Cl-, Br-, CF 3CO2-X1'=N или CR', X2'=M или CR2',

X3'=N или CR3', X4'=N или CR4'

X5'=Cl-, Br-, CF 3CO2-

Данная схема представляет способ синтеза (А1-с) из (А1-а) и (А1-b) способами, описанными далее.

В приведенных формулах Ar и Ar' имеют то же определение, что и Ar в соединениях, представленных формулой (I) в пункте 1. R1, R 2, R3, R4 и R5 и R 1', R2', R3', R4 ' и R5' определены в Способе получения В далее.

Стадия 1 представляет реакцию сочетания между соединениями (А1-а) и (А1-b). Соединение (А1-с) может быть получено из указанных соединений растворением обоих соединений в диметилформамиде, ацетонитриле, спирте или т.п. и выбором температурных условий от комнатной температуры до температуры дефлегмации. В качестве альтернативного способа (А1-а) может быть подвергнуто взаимодействию с гидридом натрия в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид, и затем с (А1-b) при комнатной температуре или при охлаждении на льду с получением (А1-с), не содержащей формы соли, которое может быть затем обработано любой из различных кислот. Предпочтительно его подвергают взаимодействию с 5N раствором хлористого водорода или 5N раствором бромистого водорода в уксусной кислоте в органическом растворителе с образованием (А1-с) в виде соли аммония.

Стадия 2 является стадией частичной структурной модификации после стадии 1 с образованием соединения (А1-с'). На данной стадии в случаях, когда (А1-с) содержит трет-бутильную группу в качестве защитной группы карбоксила или трет-бутоксикарбонильную группу в качестве защитной группы водорода амина или амида, удаление защитных групп осуществляют реакцией с 5N раствором хлористого водорода в органическом растворителе, таком как этилацетат или диоксан, с использованием трифторуксусной кислоты, с разбавлением дихлорметаном, если необходимо, с получением (А1-с'). Когда (А1-с) содержит простой алкиловый эфир, нагревание до температуры кипения с обратным холодильником может выполняться в концентрированной хлористоводородной кислоте для гидролиза с получением (А1-с') в виде карбоновой кислоты. Когда (А1-с) содержит тетрагидропиранил, метоксиметил или триалкилсилил в качестве защитной группы для гидроксила, удаление защитных групп может выполняться с использованием 5N раствора хлористого водорода в содержащем воду органическом растворителе, таком как этилацетат и диоксан, трифторуксусной кислоты или разбавленного хлористого водорода в таком растворителе, как тетрагидрофуран и спирт, с получением (А1-с'). Когда (А1-с) содержит бензил в качестве защитной группы для гидроксила или карбоксила, или когда данное соединение содержит двойную связь, реакция удаления защитной группы или превращения в насыщенное соединение может выполняться гидрированием в растворителе, таком как этилацетат или спирт, в присутствии металлического катализатора, такого как гидроксид палладия, с получением (А1-с'). Когда (А1-с) имеет карбоксил, оно может быть превращено в сложный эфир в кислотно-спиртовых условиях или в амидное производное в условиях конденсации с образованием (А1-с'). Когда (А1-с) имеет циано, данное соединение может быть превращено в карбоновую кислоту или карбоксамид в условиях гидролиза с образованием (А1-с').

(Схема А-2)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза соединения (А1-с) из соединений (А2-а) и (А2-b). Соединение, представленное (А2-а), является одним из промежуточных продуктов, показанных в Способах получения В-Н, или соединением, которое может быть легко получено из одного из данных промежуточных продуктов.

В приведенных формулах Ar имеет то же самое определение, что и Ar в соединении, представленном формулой (I) в пункте 1. X1, Х 2, Х3 и Х4 имеют те же самые определения, что и X1, X2, Х3 и Х4 на Схеме А-1.

Стадия 1 представляет реакцию алкилирования аминогруппы и последующего замыкания кольца полученного таким образом вторичного амина, при синтезе в одном сосуде. Оба соединения подвергают взаимодействию в растворителе диметилформамид при температуре от комнатной температуры до 100°С. Однако, когда соединение, представленное (А2-b), является солью амина, данную реакцию проводят в присутствии 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена.

(Схема А-3)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ защиты иминогруппы соединения (А1-с). В приведенных формулах Ar имеет то же самое определение, что и Ar в соединении, представленном формулой (I) в пункте 1. Х1, Х2, Х3, Х4 и R5 имеют те же самые определения, что и Х1 , Х2, Х3, Х4 и R5 на Схеме А-1. R представляет необязательно замещенный алкил или алкенил и R6 представляет алкил.

Стадия 1 представляет реакцию введения заместителя при иминогруппе. Алкилхлоркарбонат или карбонат, имеющий нитрофенол в качестве отщепляемой (уходящей) группы (А3-а), подвергают взаимодействию в двухслойной системе с использованием основания, такого как 1N водный раствор гидроксида натрия или насыщенная бикарбонатом вода, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, с образованием (А3-b).

(Схема А-4)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза производного 2-галоген-1-этанона, представленного (А1-b) на схеме А-1, из (А4-а), (А4-b) или (А4-с). В приведенных формулах Ar имеет то же самое определение, что и Ar в соединении, представленном формулой (I) в пункте 1.

Стадию 1 осуществляют следующими 3 способами, соответствующими исходным соединениям (А4-а), (А4-b) и (А4-с), соответственно.

(1) Соединение (А4-а) может быть обработано галогенирующим реагентом в присутствии подходящего растворителя с получением (А1-b). Предпочтительно, (А4-а) непрерывно обрабатывают трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонатом, N-бромсукцинимидом или N-хлорсукцинимидом в тетрагидрофуране в присутствии триэтиламина с получением (А1-b). Более предпочтительно, (А4-а) обрабатывают трибромидом тетрабутиламмония в смеси растворителей дихлорметан-метанол или в уксусной кислоте с получением (А1-b).

(2) После введения простого эфира этанола в виде метилкетонового эквивалента в положении бромида (А4-b) реакцией сочетания Штилле в подходящем растворителе, полученное соединение может быть обработано галогенирующим реагентом с получением (А1-b). Предпочтительно, (А4-b) обрабатывают трибутил(1-этоксивинил)оловом, тетракис(трифенилфосфин)палладием и фторидом цезия в толуоле или 1,4-диоксане при нагревании и вводят этилвиниловый простой эфир и затем проводят галогенирование с N-бромсукцинимидом или N-хлорсукцинимидом с получением (А1-b). Альтернативно, за введением этилвинилового эфира в положении бромида (А4-b) может следовать обработка предпочтительно смесью 5N хлористоводородная кислота-ацетон в подходящих кислых условиях с образованием (А4-а).

(3) Соединение (А4-с) может быть обработано катализатором, представляющим собой кислоту Льюиса, и ацилирующим реагентом Фриделя-Крафтса в подходящем растворителе для прямого получения (А1-b). Предпочтительно, (А4-с) обрабатывают бромацетилхлоридом или хлорацетилхлоридом в дихлорметане в присутствии хлорида алюминия с получением (А1-b).

Ароматический или гетероароматический амидин с конденсированными кольцами, представленный (А1-а), может быть синтезирован при помощи Способа получения В или С, как описано ниже. Способ получения В является способом, использующим реакцию региоселективного восстановления на производном фталонитрила.

<Способ получения В>

Способ синтеза амидина с конденсированными ароматическими или гетероароматическими кольцами, представленного (А1-а), в качестве исходного продукта для Схемы А-1 Способа получения А, использующего реакцию региоселективного восстановления на производном фталонитрила.

(Схема В)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза производных бензамидина (В-с) и (В-d) из соединения (В-а). Определение Х4 в приведенных формулах является таким же, что и определение Х4 на Схеме А-1 Способа получения А. R1 и R4 представляют водород, галоген, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси. R2 и R3 представляют водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный карбоксил, необязательно замещенный аминокарбонил, необязательно замещенный сульфониламино или необязательно замещенный алканоиламино.

Стадия 1 представляет реакцию введения цианогруппы. Соединение (В-b) может быть получено нагреванием соединения (В-а) и цианида меди (I) при 140-160°С в растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпиперидон или гексаметилфосфорамид или их смеси.

Стадия 2 представляет реакцию региоселективного восстановления (В-b) и последующего замыкания кольца полученного амина в данной системе. Условия реакции могут быть выбраны из следующих 4 типов: 1) реакция гидрирования с использованием металлического катализатора, такого как оксид платины, платина на углероде или палладий на углероде, в растворителе, таком как этилацетат или спирт или их смеси, при комнатной температуре и нормальном давлении, 2) восстановление гидридом посредством реакции с диизобутилалюминийгидридом, литийалюминийгидридом или т.п. на льду или при комнатной температуре в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, 3) реакция с боргидридом натрия в присутствии трифторуксусной кислоты в присутствии хлорида кобальта или т.п. Соединение (В-d) получают также в результате замещения на (В-b), но оно может быть отделено и очищено колоночной хроматографией на силикагеле, и оба изомера могут быть использованы для реакции, представленной Схемой А-1. При получении производного бензиламина, которое не подвергается замыканию кольца в условиях реакции восстановления, оно может быть адсорбировано на силикагеле, и ему дают стоять при комнатной температуре от 3 часов до 1 дня с получением циклического амидина (А1-а).

Соединения (В-а) и (В-b), указанные выше, могут быть также приобретены или необязательно синтезированы любым из способов от Схемы В-1 до Схемы В-15, описанных ниже.

(Схема В-1)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет общий способ синтеза для производного фторкатехина. В приведенных формулах R5 представляет необязательно замещенный алкил или циклоалкил.

Стадия 1 представляет способ алкилирования двух гидроксильных групп (В1-а). Соединение (В1-b) может быть получено взаимодействием с алкилгалогенидом в растворителе, таком как диметилформамид, ацетонитрил или ацетон, в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия или карбонат цезия, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации.

Стадия 2 является стадией региоселективного дибромирования. Соединение (В1-с) может быть получено способом взаимодействия с бромом или N-бромсукцинимидом в растворителе, таком как спирт или ацетонитрил, либо при охлаждении на льду, либо при комнатной температуре, или способом взаимодействия с бромом в уксусной кислоте в качестве растворителя в присутствии ацетата натрия при температуре от комнатной температуры до 80°С.

Превращение алкильной группы соединения (В1-с) может быть выполнено следующим способом.

(Схема В-2)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза производного фторкатехина (В2-b) с различными заместителями. В приведенных формулах каждый из R5 и R6 представляет необязательно замещенный алкил или циклоалкил.

Стадия 1 является стадией селективного удаления алкильной группы. Соединение (В2-а) может быть получено взаимодействием с двумя эквивалентами хлорида алюминия в дихлорметане, от температуры замерзания до комнатной температуры.

Стадия 2 является стадией алкилирования, где соединение (В2-b) может быть получено аналогично стадии 1 Схемы В-1.

Гидроксил может быть затем восстановительно удален из соединения (В2-а).

(Схема В-3)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза соединения (В3-d) из соединения (В3-а). В приведенных формулах R5 представляет необязательно замещенный алкил или циклоалкил.

Стадия 1 является стадией удаления алкила соединения, представленного (В3-а), которое может быть синтезировано по способу Схемы В-1. Соединение (В3-b) может быть затем получено аналогично стадии 1 Схемы В-2.

Стадия 2 является стадией превращения гидроксила в трифторметансульфонат (трифлат). Соединение (В3-с) может быть получено взаимодействием с трифторметансульфоновым ангидридом в растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, или взаимодействием с соединением (В3-е) в присутствии триэтиламина или диметиламинопиридина.

Стадия 3 представляет реакцию восстановительного удаления трифлата. Она может быть проведена реакцией при нагревании с палладиевым катализатором в диметилформамиде в присутствии муравьиной кислоты и трибутиламина. Палладиевым катализатором может быть дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия, и данный способ является предпочтительно замещением лиганда с помощью бидентатного лиганда, такого как дифенилфосфинопропан или т.п.

(Схема В-4)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза производного катехина из коммерчески доступного соединения (В4-а). В приведенных формулах R7 представляет необязательно замещенную алкильную или циклоалкильную группу.

Стадия 1 является стадией деалкилирования. Соединение (В4-а) может взаимодействовать с трибромидом бора в растворителе, таком как дихлорметан, с образованием (B4-b).

Стадия 2 является стадией алкилирования. Соединение (В4-с) может быть получено аналогично стадии 1 Схемы В-1.

(Схема В-4')

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная стадия представляет способ синтеза циклических производных катехина (B4-d) и (В4-е). В приведенных формулах R представляет водород, алкил или алкилоксикарбонил. R' представляет алкил, необязательно замещенный гидроксилом или алкокси.

Стадия 1 является стадией алкилирования с последующей циклизацией, и условия данной реакции могут соответствовать способу алкилирования на стадии 1 Схемы В-1.

Стадия 2 является реакцией замещения, где R (B4-d) представляет алкилоксикарбонил. Соединение (В4-е) может быть получено восстановлением сложно-эфирной группы боргидридом лития или этерификацией гидридом натрия и алкилирующим агентом.

(Схема В-5)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза монозамещенного алкоксипроизводного с применением реакции замещения с использованием 3- или 4-нитрофталонитрила, описанной.C. Leznoff et al., Can. J. Chem., 72, 1990 (1994). В приведенных формулах R8 представляет необязательно замещенный алкил или циклоалкил.

(Схема В-6)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза монозамещенных алкоксипроизводных (В6-b), (B6-c) и (В6-d). В приведенных формулах R представляет алкил, R9 и R10 представляют водород или необязательно замещенный алкил и R11 представляет необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 представляет реакцию алкилирования соединения (В6-а). Соединение (В6-b) может быть получено аналогично стадии 1 Схемы В-1, с использованием производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192-бромзамещенного сложного эфира в качестве алкилирующего агента.

Стадия 2 представляет реакцию восстановления сложного эфира. Соединение (В6-с) может быть получено взаимодействием с боргидридом лития в растворе в тетрагидрофуране (В6-b) [R=Et или Me] при охлаждении на льду.

Стадия 3 является стадией синтеза простого эфира алкилированием. Соединение (В6-d) может быть получено взаимодействием с гидридом натрия в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид, с последующим взаимодействием с алкилгалогенидом.

(Схема В-7)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза пара-замещенного диалкилоксипроизводного (В7-b) алкилированием, аналогично стадии 1 Схемы В-1. В приведенных формулах R12 представляет необязательно замещенный алкил или циклоалкил.

(Схема В-8)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза производного 4-пиридинола (В8-а).

На стадии 1 осуществляют этерификацию по положению 4 пиридина. Соединение (В8-а) может быть получено взаимодействием с соединением (В8-b) при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником в спиртовом растворителе в присутствии водного гидроксида натрия.

(Схема В-9)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза замещенного производного сульфонамида (В9-b). В приведенных формулах R3 представляет водород или необязательно замещенный алкокси, а R13 и R14 представляют водород или необязательно замещенный алкил. R13 и R14 могут также образовывать кольцо с N. R15 представляет необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 является стадией амидирования. Соединение (В9-b) может быть получено взаимодействием с водным аммиаком или водным раствором или раствором органического растворителя алкиламина в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид.

Синтез соединения (В9-f), соответствующего соединению (В9-а), где R3 представляет алкокси, может быть осуществлен следующим образом.

Стадия 2 является стадией алкилирования, которое может быть проведено аналогично стадии 1 Схемы В-1.

Стадия 3 является стадией региоселективного бромирования, которое может быть проведено аналогично стадии 2 Схемы В-1.

Стадия 4 представляет реакцию введения хлорсульфонильной группы. Соединение (В9-f) может быть получено взаимодействием с хлорсульфоновой кислотой в растворителе, таком как дихлорметан.

(Схема В-10)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ получения монозамещенного карбоксамидного производного (В10-е) или сложного эфира (В10-с). В приведенных формулах R16 и R17 представляют водород или необязательно замещенный алкил. R16 и R17 могут также образовывать кольцо с N.

Стадия 1 представляет реакцию региоселективного бромирования. Соединение (В10-b) может быть получено взаимодействием с N-бромсукцинимидом в концентрированной серной кислоте при комнатной температуре.

Стадия 2 является стадией дицианирования, аналогичной стадии 1 Схемы В.

Стадия 3 является стадией синтеза карбоновой кислоты из сложного эфира с цианогруппой. Соединение (В10-d) может быть получено взаимодействием с иодидом лития в растворителе, таком как диметилформамид.

Стадия 4 является стадией амидирования. Соединение (В10-е) может быть получено любым из следующих 3 способов. 1) Способ взаимодействия с алкилхлоркарбонатом в растворителе, таком как тетрагидрофуран, этилацетат или дихлорметан, в присутствии основания, такого как триэтиламин, с получением смешанного ангидрида карбоновой кислоты в данной реакционной системе с последующим взаимодействием с раствором в органическом растворителе или водным раствором амина. 2) Способ взаимодействия с амином вместе с конденсирующим агентом, таким как дициклогексилкарбодиимид или водорастворимый карбодиимид, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил или дихлорметан, в присутствии гидроксибензотриазола. 3) Способ активации карбоксильной группы триэтиламином и диэтилцианофосфонатом и взаимодействия с амином.

(Схема В-11)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза производных анилина (В11-b) и (В11-с). В приведенных формулах А представляет алканоил, алкилсульфонил, необязательно замещенный аминокарбонил или алкоксикарбонил. R3 представляет водород или необязательно замещенный алкокси, а R18 и R19 представляют необязательно замещенный алкил или циклоалкил.

Стадия 1 является стадией введения заместителя по аминогруппе. Соединение (В11-b) может быть получено взаимодействием с хлорангидридом, алкилхлоркарбонатом или алкилсульфонилхлоридом в растворителе, таком как тетрагидрофуран, этилацетат или дихлорметан, или в отсутствие растворителя и в присутствии основания, такого как пиридин, или альтернативно, для синтеза производного мочевины, взаимодействием с трифосгеном в присутствии основания, такого как триэтиламин или диметиламинопиридин, с последующим взаимодействием с раствором амина в органическом растворителе или в водном растворе.

Стадия 2 является стадией реакции N-алкилирования. N-алкилирование может быть выполнено взаимодействием с алкилгалогенидом в диметилформамиде в присутствии порошка гидроксида натрия. Альтернативно, соединение (В11-с) может быть получено взаимодействием с гидридом натрия в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид, с последующим взаимодействием с алкилгалогенидом.

Соединение (В11-а), в котором R3 является алкоксигруппой, может быть синтезировано с использованием соединения (В11-d), которое может быть синтезировано по способу, описанному C.C. Leznoff et al., Can. J. Chem., 73, 435 (1995).

Стадия 3 является стадией восстановления нитрогруппы с образованием анилина. Соединение (В11-е) может быть получено добавлением порошка железа в спиртовом растворителе в присутствии порошкообразного хлорида аммония и нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником.

(Схема В-12)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза производных фенилуксусной кислоты (В12-е, f, h). В формулах R20 представляет водород, необязательно замещенный алкил или алкокси. R21 и R24 представляют алкил и R21 и R25 представляют необязательно замещенный алкил. R 23 представляет R20 или R22, a R26 представляет водород или R25. R 27 и R28 представляют водород или необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 является стадией реакции замещения по нитрогруппе соединения (В12-а) производным малоната. Когда R20 в соединении (B12-i) является водородом, соединение (В12-b) может быть получено в условиях, описанных М.Р.Roze et al., Zh. Org. Khim., 28, 827 (1992), или, когда R20 является группой иной, чем водород, оно может быть получено по способу с использованием гидрида натрия в диметилформамиде и соответствующего малоната с получением аниона, с последующим взаимодействием с соединением (В12-а). Когда R20 представляет Н, алкильная группа может быть также введена другим путем.

Стадия 2 является стадией алкилирования по производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192-углероду малоната. Соединение (В12-с) может быть получено с использованием гидрида натрия в диметилформамиде для генерирования аниона с последующим взаимодействием с алкилгалогенидом.

Стадия 3 является стадией декарбоксилирования соединения (В12-b) или (В12-с). Когда R21 является этилом или метилом, соединение (B12-d) может быть получено взаимодействием с водным гидроксидом лития в смеси растворителей тетрагидрофурана и спирта для гидролиза с последующим нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником для декарбоксилирования. Когда R21 является трет-бутилом, дикарбоновая кислота, полученная обработкой трифторуксусной кислотой, может быть нагрета при температуре кипения с обратным холодильником в ксилоле для декарбоксилирования.

Стадия 4 является стадией этерификации. Когда R24 является метилом, ее можно осуществить взаимодействием с триметилсилилдиазометаном в ацетонитриле и спиртовом растворителе. Когда R24 является трет-бутилом, ее можно осуществить взаимодействием с ди-трет-бутилдикарбонатом в трет-бутиловом спирте в присутствии диметиламинопиридина или взаимодействием с ди-трет-бутилацеталем диметилформамида.

Могут быть также синтезированы соединения (В12-f) и (В12-h), имеющие четвертичные атомы углерода.

Стадия 5 является стадией алкилирования соединения (В21-е) [R 24=tBu], где соединение (В12-f) может быть получено, как описано на стадии 2 выше.

Стадия 6 является стадией превращения в карбоксильную группу. Соединение (В12-g) может быть получено растворением при комнатной температуре в трифторуксусной кислоте, разбавленной органическим растворителем, таким как дихлорметан.

Стадия 7 является стадией получения соединения (В12-h) в соответствии со способом стадии 4 Схемы В-10, в условиях для амидирования соединения (В12-d) или (В12-g).

(Схема В-13)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза соединений (В13-е), (В13-g) и (В13-h) из соединения (В13-а). В формулах R29 и R31 представляют необязательно замещенный алкил, R30 представляет водород или R29 и R представляет низший алкил.

Стадия 1 является стадией восстановления сложного эфира. Соединение (В13-b) может быть получено взаимодействием с боргидридом лития в тетрагидрофуране при охлаждении на льду.

Стадия 2 является стадией получения соединения (В13-с) окислением по Сверну.

Стадия 3 является стадией введения алкильной группы. Соединение (В13-d) может быть получено с использованием реактива Гриньяра в растворителе, таком как тетрагидрофуран. Полученное соединение (В13-b) или (В13-d) может быть превращено в динитрил (В13-е) проведением стадии 4 с использованием условий для стадии 1 Схемы В. Превращение в производное стирола является также возможным.

Стадия 5 является стадией получения соединения (В13-f) посредством окисления гидроксильной группы окислением по Сверну.

Стадия 6 является стадией превращения в конъюгированный сложный эфир. Соединение (В13-g) может быть получено реакцией Хорнера-Эммонса или реакцией Виттига. Возможным является также превращение из (В13-е) в алкоксипроизводное.

Стадия 7 является стадией алкилирования гидроксильной группы, где соединение (В13-h) может быть получено аналогично стадии 3 Схемы В-6.

Соединение, представленное (В-b) на Схеме В, может быть также синтезировано из легко доступного фталевого ангидрида по способу, описанному D. Wohrle et al., Synthesis, 194 (1993), R.D. George et al., J. Heterocyclic. Chem., 32, 495 (1995), или по способу, показанному на следующей Схеме В-14.

(Схема В-14)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза соединения (В-b) с использованием фталевого ангидрида в качестве исходного вещества. R1, R2, R3 и R4 имеют такие же определения, как приведено на Схеме В.

Стадия 1 является стадией синтеза моноэфира фталевой кислоты. Соединение (В14-b) может быть получено нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником в изопропаноле.

Стадия 2 является стадией превращения в карбоксамид, на которой соединение (В14-с) может быть получено по способу, описанному на стадии 4 Схемы В-10.

Стадия 3 является стадией получения карбоксамида из указанного эфира. Соединение (В14-d) может быть получено нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником в насыщенном аммиаком спиртовом растворителе.

Стадия 4 является стадией синтеза нитрила дегидратацией карбоксамида. Соединение, представленное (В-b), может быть получено взаимодействием с трифторуксусным ангидридом в растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии пиридина при охлаждении на льду.

(Схема В-15)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ одностадийного превращения соединения (В15-а) в динитрил для синтеза трифторметилзамещенного производного (В15-b).

Стадия 1 является стадией введения цианогруппы. Соединение (В15-b) может быть получено нагреванием раствора соединения (В15-а) в диметилформамиде при 110°С в присутствии цианида натрия.

Соединения, представленные (А1-а) на схеме А-1 Способа получения А, могут быть также синтезированы следующим Способом получения С путем восстановления азидной группы.

<Способ получения С>

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

X1=N или CR1, X2=N или CR2,

X3=N или CR3, X4=N или CR4.

Данная схема представляет способ синтеза соединения, представленного (А1-а) на Схеме А-1 Способа получения А, восстановлением азидной группы.

В приведенных формулах R5 представляет водород или необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 является стадией восстановления азидной группы соединения (С-а) и синтеза циклического амидина замыканием кольца полученного амина, и соединение (А1-а) может быть получено любым из следующих 2 способов. 1) Реакция с использованием фосфорорганического реагента, такого как трифенилфосфин или триэтилфосфин, в водном тетрагидрофурановом растворителе, или 2) реакция гидрирования с использованием металлического катализатора, такого как палладий на углероде, в этилацетате, спирте или их смеси.

Производное бензиламина может быть получено при условиях реакции восстановления без промотирования замыкания кольца, адсорбцией на силикагеле и выдерживанием при комнатной температуре от 3 часов до 1 дня с получением циклического амидина (А1-а).

Соединение, представленное (С-а), может быть синтезировано выбором любого из Способов получения D или Н, приведенных ниже, которые отличаются в основном способом введения цианогруппы и азидогруппы.

<Способ получения D>

(Схема D)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза соединения (D-e) из соединения (D-a). В приведенных формулах R1 представляет водород, галоген, необязательно замещенный алкил или алкокси. R2 представляет водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси или необязательно замещенный амино. R4 представляет водород, галоген или необязательно замещенный алкокси. R6 представляет необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 является стадией региоселективного бромирования, в котором соединение (D-b) может быть получено по способу, описанному на стадии 2 Схемы В-1.

Стадия 2 является стадией цианирования и может быть выбрана из любого из следующих двух способов. 1) Способ нагревания вместе с цианидом натрия, цианидом калия, цианидом цинка или т.п. в растворителе, таком как ацетонитрил, пропионитрил, валеронитрил или диметилформамид, в присутствии палладиевого катализатора и иодида меди (I). Палладиевым катализатором может быть тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия или т.п. 2) Способ с использованием цианида меди (I), как объяснено на стадии 1 Схемы В. Соединение (D-c) предпочтительно получают по способу 1).

Стадия 3 является стадией введения группы брома по реакции с участием свободных радикалов. Соединение (D-d) может быть получено нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником вместе с N-бромсукцинимидом в растворителе, таком как тетрахлорид углерода или хлорбензол, в присутствии азоизобутиронитрила или бензоилпероксида.

Стадия 4 является стадией введения азидной группы. Соединение (D-e) может быть получено взаимодействием с азидом натрия в диметилформамиде в качестве растворителя при комнатной температуре при охлаждении на льду. На Схеме D соединения, представленные (D-a)-(D-c), могут быть синтезированы, например, способами следующих Схем (D-1)-(D-4).

(Схема D-1)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза, используемый когда доступно производное фенола, представленное (D1-a). В приведенных формулах R1, R2 и R6 имеют те же самые определения, что и на Схеме D.

Стадия 1 является стадией алкилирования соединения (D1-a), где соединение (D-1b) может быть получено способом, описанным на стадии 1 Схемы В-1.

(Схема D-2)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза, используемый когда R4 является фтором в соединении, представленном (D-a) или (D-b). В приведенных формулах А представляет необязательно замещенный алканоил, алкилсульфонил, аминокарбонил или алкоксикарбонил. R7 представляет водород, необязательно замещенный алкил или трет-бутилоксикарбонил. R6 имеет определения, указанные на Схеме D.

Стадия 1 является стадией алкилирования данного фенола, где соединение (D2-b) может быть получено согласно такому же способу, который описан на стадии 1 Схемы В-1.

Стадия 2 является стадией введения метильной группы. Соединение (D2-c) может быть синтезировано взаимодействием с сильным основанием, таким как диизопропиламид лития, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, для литиирования с последующим взаимодействием с метилиодидом. Из соединения (D2-c) может быть также синтезировано производное анилина.

Стадия 3 является стадией нитрования, где соединение (D2-d) может быть получено по способу, описанному C.C. Leznoff et al., Can. J. Chem., 73, 435 (1995).

Способ синтеза соединений (D2-f) и (D2-g), показанный на стадиях 4-6, может быть осуществлен согласно способу, описанному на Схеме В-11. Когда трет-бутоксикарбонильная группа должна быть введена в качестве защитной группы для R7 в соединении (D2-f), его можно осуществить взаимодействием с ди-трет-бутилдикарбонатом в растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии диметиламинопиридина.

Когда R1 в соединении, представленном (D-c), является алкоксигруппой, такой синтез может быть осуществлен, например, с использованием следующей схемы D-3 через литиирование по орто-положению относительно нитрильной группы.

(Схема D-3)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Соединение (D3-a) является соединением, представленным (D-c) [R1=Н], которое может быть синтезировано по способу Схемы D. В приведенных формулах R8 представляет необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 является стадией введения фенольной гидроксильной группы. Соединение (D3-a) может быть подвергнуто взаимодействию с сильным основанием, таким как диизопропиламид лития, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, для литиирования и затем взаимодействию с триалкилборатом для введения борана. Соединение (D3-b) может быть получено окислением с использованием щелочного пероксида водорода.

Стадия 2 является стадией алкилирования фенола, где соединение (D3-c) может быть получено способом, описанным на стадии 1 Схемы В-1.

(Схема D-4)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза для соединения, представленного (D-a), где Х2 является азотом, с использованием производного 2-хлорпиридина в качестве производного пиридина для исходного вещества. В приведенных формулах R1 и R4 имеют те же самые определения, что и на Схеме D. R9 представляет необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 является стадией введения алкоксигруппы в положение 2 пиридина. Соединение (D4-b) может быть получено с использованием алкоксида натрия, полученного с использованием гидрида натрия, в соответствующем спиртовом растворителе, с использованием условий от температуры кипения с обратным холодильником до 120°С в запаянной пробирке.

Синтез соединения, представленного (С-а), на Схеме С Способа получения С, где Х1 является азотом, например, производного пиридина, пиразина или пиримидина, может быть осуществлено способами, показанными в Способе получения Е-(Е-2) ниже.

<Способ получения Е>

(Схема Е)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

PG:защитная группа

Данная схема представляет способ синтеза производного пиридина (Е-е). В приведенных формулах R 2 представляет водород, галоген, необязательно замещенный алкил, циклоалкил, необязательно замещенный алкиламинокарбонил, карбоксил, алкоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу. R3 представляет водород, карбоксил, алкоксикарбонил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкиламинокарбонил или карбамоил. R 4 и R5 представляют водород или необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 является стадией удаления силильной группы, служащей в качестве гидроксилзащитной группы в соединении, представленном (Е-а). Ее можно осуществить взаимодействием с тетрабутиламмонийфторидом или дифтортриметилсиликатом трис(диметиламино)сульфония в тетрагидрофуране либо при комнатной температуре, либо при охлаждении на льду. Тетрабутиламмонийфторид может быть также использован при одновременном присутствии уксусной кислоты для акцептирования генерируемых анионов.

Стадия 2 является стадией введения азидной группы, где соединение (Е-с) может быть получено выбором либо способа, описанного A.S. Thompson et al., J. Org. Chem., 58, 5886 (1993), либо двухстадийного способа, включающего взаимодействие с мезилхлоридом в растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как триэтиламин, для синтеза мезилата или хлорида, с последующим взаимодействием с азидом натрия в растворителе, таком как диметилформамид.

Стадия 3 является стадией окисления атома азота пиридина. Соединение (E-d) может быть получено окислением с использованием перкислоты, такой как м-хлорпербензойная кислота, в растворителе, таком как дихлорметан.

Стадия 4 является стадией введения цианогруппы. Соединение (Е-е) может быть получено с использованием условий, описанных W.K. Fife, J. Org. Chem., 48, 1375 (1983).

(Схема Е-1)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза для введения заместителя R5 в соединение, представленное (E-b). В приведенных формулах R2 имеет такое же определение, что и на Схеме Е. R6 представляет низший алкил и R 7 представляет водород или необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 является стадией окисления гидроксильной группы соединения (Е1-а). Соединение (Е1-b) может быть получено нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником вместе с диоксидом марганца с использованием хлороформа в качестве растворителя.

Стадия 2 является стадией введения алкильной группы, где соединение, представленное (Е1-с), может быть получено взаимодействием с реактивом Гриньяра в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, в условиях от температуры замерзания до комнатной температуры. Может быть введена также гидроксиметильная группа (E1-f) или алкоксиметильная группа (Е1-i).

Стадия 3 является стадией введения метилена в соединение (E1-b), где соединение (E1-d) может быть получено реакцией Виттига с использованием илида, полученного из метилтрифенилфосфонийбромида и бутиллития.

Стадия 4 является стадией дигидроксилирования соединения (E1-d). Соединение (Е1-е) может быть получено взаимодействием с каталитическим количеством тетраоксида осмия в смешанном растворителе ацетон/вода, в присутствии N-оксида N-метилморфолина.

Стадия 5 является стадией защиты гидроксильной группы силильной группой. Для трет-бутилдиметилсилильной группы реакция может быть проведена с трет-бутилдиметилсилилхлоридом в растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии триэтиламина и диметиламинопиридина, или для введения трет-бутилдифенилсилильной группы реакция может быть проведена с трет-бутилдифенилсилилхлоридом в диметилформамиде, в присутствии имидазола с образованием соединения (Е1-f). Соединение (Е1-f) может быть превращено в соединение (Е1-g) способом превращения стадий 2-4 Схемы Е.

Стадия 7 является стадией удаления силильной группы, служащей в качестве гидроксилзащитной группы, где соединение (Е1-h) может быть получено аналогично стадии 1 Схемы Е. В соединение (Е1-h) может быть также введена алкильная группа или алкоксикарбонилметильная группа.

Стадия 8 является стадией алкилирования. Соединение (Е1-i) может быть получено взаимодействием с гидридом натрия в растворителе, таком как диметилформамид или тетрагидрофуран, с последующим взаимодействием с алкилгалогенидом.

<Способ получения Е-2>

(Схема Е-2)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза производных пиридина (Е2-d) и (Е2-f). В формулах R2, R3 и R 4 имеют те же самые определения, что и на Схеме Е.

Стадия 1 является стадией введения нитрильной группы, где соединение (Е2-b) может быть получено способом, показанным на стадии 4 Схемы Е.

Стадия 2 является стадией удаления силильной защитной группы, где соединение (Е2-с) может быть получено способом, показанным на стадии 1 Схемы Е. В частности, предпочтительным является способ взаимодействия дифтортриметилсиликата трис(диметиламино)сульфония в присутствии уксусной кислоты.

Стадия 3 является стадией азидирования, где соединение (Е2-d) может быть получено способом стадии 2 Схемы Е. Соединение (Е2-а), в котором R4=Н, может быть использовано для синтеза производного пиридина, в котором Х3 является азотом, в соединении, представленном (С-а) Схемы С.

Стадия 4 является стадией цианирования по положению 4 N-оксида пиридина, где соединение (Е2-е) может быть синтезировано О-метилированием диметилсерной кислотой без растворителя с последующим взаимодействием с цианидом калия в смешанном растворителе этанол/вода. Соединение (Е2-е) может быть также превращено в соединение (Е2-f) по способу, показанному на стадиях 2 и 3 Схемы Е-2.

Каждый из промежуточных продуктов, представленных общими формулами на Схемах Е-(Е-2), может быть также синтезирован способами, показанными на следующих Схемах (Е-3)-(Е-21). Синтез R2 или R 3 дизамещенного производного может быть осуществлен введением функциональной группы орто-металлированием соединения (Е3-а). В данном описании любое из соединений (Е3-с)-(Е3-е) может быть использовано в качестве соединений, представленных (Е3-а), и они могут быть синтезированы способами Схем (Е-4)-(Е-6), приведенными ниже.

(Схема Е-3)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

ODG:орто-направляющая группа

PG:защитная группа

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Схема Е-4)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данные схемы представляют способы синтеза 2-замещенных производных пиридина (Е3-с), (Е3-d), (E3-e) и (Е4-d). В приведенных формулах R7, R8 и R9 представляют водород или необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 является стадией превращения группы брома в формильную группу в соединении (Е4-а), синтезированном по способу, описанному J.W. Ellingboe et al., J. Med. Chem., 37, 542 (1994). Соединение (Е4-b) может быть получено литиированием с обменом галоген-металл с использованием бутиллития при -78°С в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, с последующим взаимодействием с N-формилморфолином или диметилформамидом.

Стадия 2 является стадией превращения соединения (Е4-b) в карбоновую кислоту путем окисления. Соединение (Е4-с) может быть получено взаимодействием с гипохлоритом натрия в качестве окисляющего агента при комнатной температуре в смешанном растворителе трет-бутанол/вода в присутствии дигидрофосфата натрия и 2-метил-2-бутена в качестве акцептора пероксида.

Стадия 3 является стадией амидирования, где соединение (Е4-d) может быть получено способом стадии 4 Схемы В-10. Соединение (Е3-с) является соединением (Е4-d), где R9=Н, и само соединение (Е4-d) превращают в конечное целевое соединение в виде монозамещенного производного соединения (Е-а) на Схеме Е Способом получения А.

(Схема Е-5)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза производного 2-хлорпиридина (Е5-с). В приведенных формулах R представляет низший алкил.

Стадия 1 является стадией синтеза спирта восстановлением коммерчески доступного сложного эфира (Е5-а). Такое восстановление может быть выполнено с использованием боргидрида натрия в спиртовом растворителе в условиях от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.

Стадия 2 является стадией защиты гидроксильной группы силильной группой, где соединение (Е5-с) может быть получено аналогично стадии 5 Схемы Е-1. Соединение (Е3-d) является соединением (Е5-с), где R10=Н, и само соединение (Е5-с) превращают в конечное целевое соединение в виде монозамещенного производного соединения (Е-а) на Схеме Е Способом получения А.

(Схема Е-6)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 PG:защитная группа

Данная схема представляет способ синтеза производного 2-алкоксипиридина (Е3-е). В приведенных формулах R и R8 представляют необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 является стадией введения алкоксигруппы, где соединение (Е6-b) может быть получено аналогично стадии 1 Схемы D-4.

Стадия 2 является стадией восстановления сложного эфира. Соединение (Е6-с) может быть получено взаимодействием с литийалюминийгидридом в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при охлаждении на льду.

Стадия 3 является стадией защиты гидроксильной группы силильной группой, где соединение (Е3-е) может быть получено аналогично стадии 5 Схемы Е-1. Соединение (Е3-е) само может быть использовано в качестве монозамещенного производного соединения (Е-а) на схеме Е.

Далее представлен способ введения заместителя R3 в соединение (Е3-а).

(Схема Е-7)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

PG: защитная группа

Данная схема представляет способ синтеза для введения заместителя в соединение (Е3-а) через орто-литиирование. В приведенных формулах R11 и R13 представляют необязательно замещенный алкил, R12 представляет водород или низший алкил и R14 и R15 представляют водород или необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 является стадией орто-литиирования ODG. Промежуточное соединение (Е7-b) может быть получено in situ с использованием фениллития в тетрагидрофуране в качестве растворителя в присутствии 1) бутиллития в качестве основания и 2) каталитического количества диизопропиламина. Соединение (Е7-b) может быть затем подвергнуто взаимодействию с любым из различных электрофильных соединений для введения заместителей.

Стадия 2 является стадией введения гидроксильной группы. Соединение (Е7-с) может быть получено взаимодействием соединения (Е7-b) с триметилборатом с последующим окислением с использованием щелочного водного пероксида водорода.

Стадия 3 является стадией алкилирования фенольной гидроксильной группы, где соединение (Е7-d) может быть получено по способу стадии 1 Схемы В-1.

Стадия 4 является стадией введения формильной группы. Соединение (Е7-е) может быть получено взаимодействием соединения (Е7-b) с диметилформамидом или N-формилморфолином при -70°С.

Стадия 5 является стадией алкилирования и восстановления для синтеза спирта (Е7-f). Соединение, в котором R12 является алкилом, может быть синтезировано взаимодействием с реактивом Гриньяра в тетрагидрофуране, а восстановление, когда R12 является водородом, может быть осуществлено с использованием боргидрида натрия в спиртовом растворителе.

Стадия 6 является стадией алкилирования гидроксильной группы, где соединение (Е7-g) может быть получено по способу стадии 3 Схемы В-6. Когда R 13 является тетрагидропиранильной группой (ТНР), введенной в качестве защитной группы, соединение (Е7-g) [R13 =ТНР] может быть получено взаимодействием с дигидропираном в растворителе, таком как дихлорметан, с использованием каталитического количества п-толуолсульфоновой кислоты или камфорсульфоновой кислоты в качестве кислоты. Может быть также введена эфирная группа карбоксила или карбоксамидная группа.

Стадия 7 является стадией введения трет-бутоксикарбонильной группы. Соединение (Е7-h) может быть получено взаимодействием соединения (Е7-b) с ди-трет-бутилдикарбонатом при -70°С.

Стадия 8 является стадией удаления трет-бутильной группы. Соединение (Е7-i) может быть получено растворением в трифторуксусной кислоте, разбавленной органическим растворителем, таким как дихлорметан, и реакцией при комнатной температуре.

Стадия 9 является стадией амидирования, где соединение (Е7-j) может быть получено по способу, описанному на стадии 4 Схемы В-10.

Соединение (Е8-а), соединение, представленное (Е3-b), где ODG является хлоридом, может быть превращено по способу, показанному на Схеме Е-8 ниже.

(Схема Е-8)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза соединений (Е8-с), (E8-d), (E8-f) и (Е8-g). В приведенных формулах R3 имеет то же самое определение, что и на Схеме (Е-3). R16 , R17 и R18 представляют необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил, и R 16 и R17 могут необязательно образовывать кольцо вместе с атомом N. Ar2 представляет ароматическую гетероциклическую группу.

Стадия 1 является стадией окисления атома азота пиридина, где соединение (Е8-b) может быть получено по способу стадии 3 Схемы Е.

Стадия 2 является стадией введения аминогруппы замещением. Соединение (Е8-с) может быть получено реакцией в спиртовом растворителе в присутствии амина в условиях от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.

Стадия 3 является стадией введения гетероароматического кольца реакцией Штилле. Соединение (E8-d) может быть получено нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником вместе с содержащим олово реагентом в растворителе, таком как толуол или ксилол, в присутствии палладиевого катализатора. Палладиевым катализатором является предпочтительно тетракис(трифенилфосфин)палладий.

6-Незамещенное производное пиридина может быть также синтезировано следующим способом.

Стадия 4 является стадией цианирования таким же образом, как показано на стадии 4 Схемы Е, с получением соединения (Е8-е).

Стадия 5 является стадией восстановительного удаления группы хлора. Соединение (E8-f) может быть получено нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником в ацетонитрильном растворителе в присутствии палладиевого катализатора и формиата аммония. Палладиевым катализатором является предпочтительно тетракис(трифенилфосфин)палладий. В положение 6 пиридина может быть также введена алкильная группа.

Стадия 6 является стадией алкилирования. Соединение (Е8-g) может быть получено взаимодействием (Е8-а) или (Е4-а: R3=Н) с реактивом Гриньяра в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, в присутствии содержащего никель катализатора в условиях от температуры замерзания до комнатной температуры. Содержащим никель катализатором является предпочтительно хлорид [1,2-бис(дифенилфосфино)ферроценил]никеля(II), но может быть также использован другой бидентатный фосфиновый лиганд, такой как 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан.

Боковая цепь соединения, представленного (Е9-а), может быть также подвергнута преобразованию. В данном описании соединения, представленные (Е9-а), включают соединения, представленные (Е7-g), в которых R13 обозначает группу ТНР, и соединения, представленные (Е7-g) [R13=ТНР], которые были подвергнуты преобразованию, показанному на схеме Е-8.

(Схема Е-9)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

PG:защитная группа

Данная схема представляет способ синтеза соединения (Е9-е), имеющего замещенную аминогруппу. В приведенных формулах А имеет то же самое определение, что и на Схеме В-11, а R12 имеет то же самое определение, что и на Схеме Е-7. R18' представляет R18 , Ar2, водород, необязательно замещенный алкокси или необязательно замещенный амино (где R18 и Ar2 имеют те же самые определения, что и на Схеме Е-8).

Стадия 1 является стадией удаления группы ТНР, служащей в качестве гидроксилзащитной группы. Соединение (Е9-b) может быть получено реакцией в спиртовом растворителе в присутствии каталитического количества п-толуолсульфоновой кислоты в качестве кислоты.

Стадия 2 является стадией азидирования гидроксильной группы, где соединение (Е9-с) может быть получено по способу стадии 2 Схемы Е.

Стадия 3 является стадией восстановления азидной группы, где соединение (Е9-d) может быть получено в тех же самых условиях, которые описаны на стадии 1 Схемы С.

Стадия 4 является стадией введения заместителя по аминогруппе, где соединение (Е9-е) может быть получено по способу стадии 1 Схемы В-11.

В случае соединения, представленного (Е3-b), где ODG является производным карбоксамида, данная реакция предпочтительно сопровождается защитой водорода амида Вос-группой, как показано ниже.

(Схема Е-10)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза соединения (E10-b). В формулах R3 и R7 имеют те же самые определения, что и на Схеме Е-3.

Стадия 1 является стадией введения Вос-группы по атому азота амида в качестве защитной группы. Соединение (E10-b) может быть получено взаимодействием с ди-трет-бутилдикарбонатом в растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии диметиламинопиридина.

Соединение, представленное (Е-а) на Схеме Е, где R 2 является замещенным метилом или алкилом, может быть синтезировано следующим способом.

(Схема Е-11)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза (E11-b) и (E11-d). В формулах R19 представляет необязательно замещенный алкил или циклоалкил. R20 представляет необязательно замещенный алкил. R3 и R4 имеют те же самые определения, что и на Схеме Е.

Стадия 1 является стадией алкилирования гидроксильной группы соединения (Е11-а), которое может быть синтезировано по способу, показанному на Схеме Е-12 ниже, с получением соединения (E11-b) по способу стадии 3 Схемы В-6.

Стадия 2 является стадией превращения гидроксильной группы в группу хлора. Соединение (Е11-с) может быть получено взаимодействием с тионилхлоридом в растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре с последующей обработкой в основных условиях.

Стадия 3 является стадией удаления группы хлора восстановлением. Соединение (E11-d) может быть получено гидрированием в спиртовом растворителе при комнатной температуре и нормальном давлении в присутствии металлического катализатора, такого как палладий на углероде.

(Схема Е-12)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

PG:защитная группа

Данная схема представляет способ синтеза соединения (Е11-а). В приведенных формулах R3 и R4 имеют те же самые определения, что и на Схеме Е. R19 имеет то же самое определение, что и на Схеме Е-11.

Стадия 1 является стадией окисления атома азота пиридина соединения (Е12-а), где соединение (Е12-b) может быть получено аналогично стадии 3 Схемы Е.

На стадиях 2 и 3 осуществляют введение гидроксильной группы по метильной группе перегруппировкой. Ацетат (Е12-с) может быть получен нагреванием соединения (Е12-b) от 120°С до 140°С в уксусном ангидриде. Затем он может быть подвергнут взаимодействию с метоксидом натрия или карбонатом калия в спиртовом растворителе с образованием соединения (Е12-d).

В соединение (Е12-d) может быть также введена алкильная группа.

Стадия 4 является стадией получения альдегида окислением гидроксильной группы. Соединение (Е12-е) может быть получено нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником вместе с диоксидом марганца в растворителе-хлороформе.

Стадия 5 является стадией алкилирования. Соединение (Е12-f) может быть получено взаимодействием с реактивом Гриньяра в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир.

(Схема Е-13)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

PG:защитная группа

Данная схема представляет способ синтеза соединения, представленного (Е12-а). В приведенных формулах R4 имеет то же самое определение, что и на Схеме Е. R21 представляет необязательно замещенный алкил или циклоалкил.

Стадия 1 является стадией восстановления коммерчески доступного соединения (Е13-а), где соединение (Е13-b) может быть получено по способу стадии 1 Схемы Е-5.

Стадия 2 является стадией защиты гидроксильной группы силильной группой, где соединение (Е13-с) может быть получено по способу стадии 5 Схемы Е-1. Кроме того, соединение, представленное (Е12-а), где R3 представляет алкокси, может быть синтезировано следующим образом.

Стадия 3 является стадией селективного алкилирования фенольной гидроксильной группы соединения (Е13-d), либо полученного коммерчески, либо синтезированного по способу, описанному Y. Morisawa et al., J. Med. Chem., 17, 1235 (1974). Соединение (Е13-е) может быть получено перемешиванием в диметилформамиде вместе с 2 эквивалентами гидрида натрия при комнатной температуре в течение 3 часов-1 дня для получения достаточного количества аниона фенокси, с последующим взаимодействием с алкилгалогенидом.

Стадия 4 является стадией защиты гидроксильной группы силильной группой, и она может быть проведена по способу стадии 5 Схемы Е-1.

(Схема Е-14)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза соединений (Е14-b), (Е14-с) и (Е14-е) с использованием соединения, представленного (Е-е) на Схеме Е, где R2 является метилом. В формулах R3 и R4 имеют те же самые определения, что и на Схеме Е. R22 имеет то же самое определение, что и R19 на Схеме Е-13, или представляет водород. R23 и R24 представляют водород или необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 является стадией введения гидроксильной группы по метильной группе, где соединение (Е14-b) может быть получено с использованием такого же преобразования, что и в способе, показанном на Схеме Е-12.

Стадия 2 является стадией фторирования. Соединение (Е14-с) может быть получено взаимодействием с диэтиламинотрифторидом серы в дихлорметане или 1,2-дихлорэтане в условиях от -70°С до комнатной температуры.

На стадиях 3 и 4 осуществляют введение аминогруппы.

Стадия 3 является стадией введения алкильной группы и превращения в группу галогена, где соединение (Е14-d) может быть получено по способам ряда стадий, показанных на Схеме Е-12 и Е-11 для получения соединения (Е11-с).

Стадия 4 является стадией введения аминогруппы. Соединение (Е14-е) может быть получено взаимодействием с гидрохлоридом алкиламина в растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии карбоната натрия.

Из соединений, представленных (Е-а) на Схеме Е или (Е2-b) на Схеме Е-2, соединения, в которых R2 является заместителем, присоединенным через двойную связь, могут быть синтезированы способами Схемы Е-15 и Е-16.

(Схема Е-15)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

PG:защитная группа

Данная схема представляет способ синтеза соединения (Е15-е). В формулах R3 и R 4 имеют те же самые определения, что и на Схеме Е. R 25 и R26 представляют водород или необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 является стадией защиты формильной группы соединения (Е12-а). Соединение (Е15-а) может быть получено нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником в смешанном растворителе толуол/этиленгликоль в присутствии катализатора п-толуолсульфоновой кислоты при удалении воды с использованием ловушки Дина-Старка.

На стадиях 2 и 3 осуществляют преобразование по способу стадий 3 и 4 Схемы Е с образованием соединения (Е15-с).

Стадия 4 является стадией удаления формилзащитной группы. Соединение (Е15-d) может быть получено нагреванием при 80°С в 80% водной уксусной кислоте.

Стадия 5 является стадией образования связи углерод-углерод, где соединение (Е15-е) может быть получено реакцией Виттига или реакцией Хорнера-Эммонса.

(Схема Е-16)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза ненасыщенного сложного эфира и ненасыщенного амида. В приведенных формулах R3 и R4 имеют те же самые определения, что и на Схеме Е. R27 представляет водород или низший алкил и R28 и R29 представляют водород или необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 является стадией образования связи углерод-углерод, где соединение (Е16-а) может быть получено реакцией Виттига или реакцией Хорнера-Эммонса.

Стадия 2 является стадией амидирования указанного сложного эфира. Соединение (Е16-b) может быть получено взаимодействием с гидрохлоридом амина в присутствии триметилалюминия.

(Схема Е-17)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза замещенного пиридина (E17-d), который является соединением, представленным (Е-а), где R3 является алкилом. В приведенных формулах R 30 представляет необязательно замещенный алкил или циклоалкил.

Стадия 1 является стадией восстановления карбоксильной группы. Соединение (Е17-b) может быть получено с использованием алкилхлоркарбоната в растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии триэтиламина для получения смешанного ангидрида карбоновой кислоты в данной системе и затем восстановлением его боргидридом натрия с получением соединения (Е17-b).

Стадия 2 является стадией защиты гидроксильной группы силильной группой, где соединение (Е17-с) может быть получено по способу стадии 5 Схемы Е-1.

Стадия 3 является стадией алкилирования с использованием содержащего никель катализатора, где соединение (Е17-d) может быть получено по способу введения алкильной группы по производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192-углероду пиридина, показанному на стадии 6 Схемы Е-8.

(Схема Е-18)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 PG:защитная группа

Данная схема представляет способ синтеза производного метилкарбоксилата пиридиния из соединения (Е4-а), указанного выше. В приведенных формулах R31 и R 34 представляют необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 является стадией образования связи углерод-углерод соединения (Е4-а) с использованием способа обмена галоген-металл. Соединение (Е18-а) может быть получено литиированием бутиллитием с последующей обработкой диэтилоксалатом.

Стадия 2 является стадией введения алкильной группы с использованием реактива Гриньяра.

Стадия 3 является стадией алкилирования гидроксильной группы, где соединение (Е18-с) может быть получено по способу стадии 3 Схемы В-6.

(Схема Е-19)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза производного пиразина (Е19-b).

Стадия 1 является стадией азидирования соединения (Е19-а), синтезированного по способу, описанному I. Iovel et al., Oppi Briefs, 23, 188 (1991), где соединение (Е19-b) может быть получено по способу стадии 4 Схемы D.

(Схема Е-20)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза диалкоксизамещенного производного пиразина (Е20-с). В приведенных формулах R32 представляет необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 является стадией региоселективного окисления атома азота соединения (Е20-а), синтезированного по способу, описанному J. Adachi et al., J. Chem. Org. Chem., 37, 221 (1972). Соединение (Е20-b) может быть получено окислением пероксодисульфатом калия в серной кислоте.

Стадия 2 является стадией замещения групп галогена алкоксигруппами. Соединение (Е20-с) может быть получено взаимодействием с алкоксидом натрия, полученным с гидридом натрия в соответствующем спиртовом растворителе.

(Схема Е-21)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза производного пиримидина (Е21-b). В формулах R33 представляет один из заместителей (алкил, алкокси, алкиламино), указанных в следующих публикациях.

Стадия 1 является стадией синтеза спирта восстановлением альдегида (Е21-а), синтезированного по способу, описанному J.T. Gupton, J. Heterocyclic Chem., 28, 1281 (1991). Соединение (Е21-b) может быть получено взаимодействием с боргидридом натрия в спиртовом растворителе.

<Способ получения F>

(Схема F)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

L:-OSO2CF3 или Br или I

X4=N или CR4

PG:защитная группа

Данная схема представляет способ синтеза соединения (F-d). В приведенных формулах R 1 представляет водород, галоген или необязательно замещенный алкокси. R2 представляет водород, необязательно замещенный алкил, алкоксикарбонил, карбамоил или необязательно замещенный алкиламинокарбонил. R3 представляет водород, галоген, необязательно замещенный алкокси или алкиламино. R4 представляет водород, галоген или необязательно замещенный алкокси.

Стадия 1 является стадией введения нитрильной группы. Соединение (F-b) может быть получено по способу стадии 2 Схемы D.

Стадия 2 является стадией удаления силильной группы, служащей в качестве защитной группы, где соединение (F-c) может быть получено по способу стадии 1 Схемы Е.

Стадия 3 является стадией азидирования, где соединение (F-d) может быть получено по способу стадии 2 Схемы Е.

Соединения, представленные (F-a)-(F-c) на Схеме F, могут быть также синтезированы, например, с использованием способов Схем (F-1)-(F-8), приведенных ниже.

(Схема F-1)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

PG:защитная группа

Данная схема представляет способ синтеза (F1-e), (F1-g) и (F1-j), на которой присутствуют соединения, представленные (F-b), где R3=Cl. В приведенных формулах R4 имеет то же самое определение, что и на Схеме F. R5 и R6 представляют водород или необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 является стадией синтеза спирта восстановлением альдегида (F1-a). Соединение (F1-b) может быть получено взаимодействием с боргидридом натрия в спиртовом растворителе или дихлорметане.

Стадия 2 является стадией защиты гидроксильной группы силильной группой, где соединение (F1-a) может быть получено по способу стадии 5 Схемы Е-1.

Стадия 3 является стадией преобразования фенольной гидроксильной группы в трифлат. Соединение (F1-d) может быть получено по способу стадии 2 Схемы В-3. Соединение (F1-d) может быть также преобразовано в карбоксамидное производное.

Стадия 4 является стадией цианирования на основе пути, показанного на Схеме F.

Стадия 5 является стадией введения карбоксильной группы через орто-литиирование. Соединение (F1-f) может быть получено литиированием с использованием литийдиизопропиламида в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при -78°С, с последующим взаимодействием с диоксидом углерода.

Стадия 6 является стадией амидирования, где соединение (F1-g) может быть получено по способу стадии 4 Схемы В-10.

Соединение, представленное соединением (F1-e), в котором R4=F, может быть синтезировано из коммерчески доступного соединения (F1-h) следующим образом.

Стадия 7 является стадией введения формильной группы, где соединение (F1-i) может быть получено литиированием литийдиизопропиламидом в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при -78°С, с последующим взаимодействием с N-формилморфолином.

Стадия 8 является стадией преобразования таким же образом, как на Схеме F-1 (за исключением стадии 3), для получения соединения (F1-j).

Соединение, представленное (F-a), где R3=F, может быть синтезировано способом, аналогичным одному из способов, описанных выше.

(Схема F-2)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

PG:защитная группа

Данная схема представляет способ синтеза соединений (F2-e) и (F2-g) в качестве соединений, представленных (F-a). В формулах R7 и R8 представляют водород или необязательно замещенный алкил, или R7 и R8 могут необязательно образовывать кольцо вместе с N.

Стадия 1 является стадией введения группы брома реакцией с участием свободных радикалов, где соединение (F2-b) может быть получено по способу стадии 3 Схемы D.

На стадиях 2 и 3 осуществляют преобразование группы брома в гидроксильную группу. Ацетат (F2-c) может быть синтезирован взаимодействием с ацетатом калия в растворителе, таком как диметилформамид. Соединение (F2-d) может быть затем получено метанолизом с использованием карбоната калия в метаноле.

Стадия 4 является стадией защиты гидроксильной группы силильной группой. Соединение (F2-е) может быть получено по способу стадии 5 Схемы Е-1.

На стадиях 5 и 6 осуществляют введение и амидирование карбоксильной группы, где соединение (F2-g) может быть получено по способам стадий 5 и 6 Схемы F-1, описанных выше.

(Схема F-3)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза соединения (F3-c).

Стадия 1 является стадией восстановления карбоксильной группы, где соединение (F3-b) может быть получено по способу стадии 1 Схемы Е-17.

Стадия 2 является стадией региоселективного бромирования. Соединение (F3-c) может быть получено взаимодействием с трибромидом бензилтриметиламмония в смешанном растворителе дихлорметан/спирт при комнатной температуре в присутствии карбоната калия.

(Схема F-4)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

PG: защитная группа

Данная схема представляет способ синтеза соединения (F4-h). В приведенных формулах R9 , R10 и R11 представляют водород или необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 является стадией бензилэтерификации соединения (F4-a). Соединение (F4-b) может быть получено взаимодействием с бензилбромидом в диметилформамиде при комнатной температуре в присутствии карбоната калия.

Стадия 2 является стадией диалкилирования аминогруппы. Соединение (F4-c) может быть получено способом взаимодействия с алкилгалогенидом в диметилформамиде в присутствии карбоната калия или, когда R9 является метилом, способом взаимодействия с формалином при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником в муравьиной кислоте в качестве растворителя.

Стадия 3 является стадией дебензилирования. Соединение (F4-d) может быть получено гидрированием в тетрагидрофуране в присутствии гидроксида палладия на углероде.

Стадии 4 и 5 могут давать соединение (F4-f) с использованием того же способа, который описан на Схеме F-3. Однако стадию 4 проводят при температуре (-40°С)-(-20°С).

Стадия 6 является стадией гидролиза указанного эфира. Соединение (F4-g) может быть получено взаимодействием с 1N водным раствором гидроксида натрия при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником в смешанном растворителе тетрагидрофуран/спирт.

Стадия 7 является стадией амидирования, где соединение (F4-h) может быть получено по способу стадии 4 Схемы В-10, но предпочтительно используя такой конденсирующий агент, как дициклогексилкарбодиимид.

Стадия 8 является стадией защиты гидроксильной группы силильной группой, где соединение (F4-i) может быть получено по способу стадии 5 Схемы Е-1.

Производное пиридина, представленное (F-a), где Х4 является азотом, может быть получено по способу, показанному на следующей Схеме F-5.

(Схема F-5)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 PG:защитная группа

Данная схема представляет способ синтеза производного пиридина (F5-j). В формулах R12 представляет необязательно замещенный алкил и R13 представляет низший алкил.

Стадия 1 является стадией амидирования, где соединение (F5-b) может быть получено по способу стадии 4 Схемы В-10.

Стадия 2 является стадией замещения группы галогена по положению 2 пиридина. Соединение (F5-c) может быть получено генерированием алкоксида натрия из гидрида натрия в соответствующем спиртовом растворителе.

Стадия 3 является стадией бромирования, где соединение (F5-d) может быть получено по способу стадии 2 Схемы В-1.

Стадия 4 является стадией защиты амида трет-бутилоксикарбонильной группой, где соединение (F5-e) может быть получено по способу Схемы Е-10.

Стадии 5-9 могут быть осуществлены преобразованием таким же образом, как описано для синтеза соединений (F2-a)-(F2-f) выше, но стадия 7 включена также для удаления трет-бутилоксикарбонильной группы, служащей в качестве амидзащитной группы. Данную реакцию проводят при комнатной температуре вместе с трифторуксусной кислотой, разбавленной дихлорметаном.

(Схема F-6)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

PG: защитная группа

Данная схема представляет способ синтеза производных алкоксиалкила (F6-j) или алкилкетона (F6-h). В приведенных формулах R14, R15 и R 16, каждый, представляют необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 является стадией региоселективного бромирования, где соединение (F6-b) может быть синтезировано взаимодействием с бромом в спиртовом растворителе или ацетонитриле.

Стадия 2 является единой стадией этерификации и получения простого эфира. Соединение (F6-c) может быть получено взаимодействием с алкилгалогенидом в растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии карбоната калия.

Стадия 3 является стадией синтеза спирта восстановлением сложного эфира, где соединение (F6-d) может быть получено по способу стадии 1 Схемы В-13.

Стадия 4 является стадией синтеза альдегида окислением, где соединение (F6-e) может быть получено окислением по Сверну.

Стадия 5 является стадией введения алкильной группы. Соединение (F6-f) может быть получено взаимодействием с реактивом Гриньяра в растворителе, таком как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир.

Стадия 6 является стадией синтеза кетона окислением, где соединение (F6-g) может быть получено окислением по Сверну.

Стадия 7 является стадией получения соединения (F6-h) по тому же способу преобразования, который описан для стадий (F2-a)-(F2-e) на Схеме F-2 выше. Соединение (F6-h) может быть также преобразовано в соединение (F6-j), имеющее алкоксиалкильную группу.

Стадия 8 является стадией восстановления, где соединение (F6-i) может быть получено по способу стадии 1 Схемы В-13.

Стадия 9 является стадией алкилирования гидроксильной группы, где соединение (F6-j) может быть получено по способу стадии 3 Схемы В-6.

Соединения (F7-f) и (F8-b), которые являются соединениями, представленными (F-a), где R4 или R1 является алкоксигруппой, могут быть синтезированы способами, показанными на следующих Схемах F-7 и F-8, соответственно.

(Схема F-7)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 PG:защитная группа

Данная схема представляет способ синтеза соединения (F7-f). В приведенных формулах R17 представляет необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 является стадией введения формильной группы в орто-положение относительно гидроксильной группы. Соединение (F7-b) может быть получено взаимодействием с тетраметилентетрамином в трифторуксусной кислоте, с последующим кислотным гидролизом с использованием водной серной кислоты.

Стадия 2 является стадией алкилирования гидроксильной группы, где соединение (F7-c) может быть получено по способу стадии 1 Схемы В-1.

Стадия 3 является стадией бромирования, где соединение (F7-d) может быть получено литиированием с использованием бутиллития в присутствии N,N,N'-триметилэтилендиамина, с последующим взаимодействием с 1,2-дибромтетрафторэтаном.

Стадия 4 является стадией восстановления формильной группы, и она может быть осуществлена с использованием боргидрида натрия таким же способом, который описан выше.

Стадия 5 является стадией защиты гидроксильной группы силильной группой, где соединение (F7-f) может быть получено по способу стадии 5 Схемы Е-1.

(Схема F-8)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза соединения (F8-b). Стадия 1 является стадией региоселективного иодинирования. Соединение (F8-b) может быть получено взаимодействием с иодом в хлороформе при комнатной температуре в присутствии трифторацетата ртути. Соединение, представленное (F-d), может быть синтезировано из соединения (F8-b) проведением реакций, показанных на стадии 1 и стадии 3 Схемы F, без защиты гидроксильной группы.

Синтез карбоксамидных производных может быть осуществлен способами, показанными в Способе получения G и Способе получения H, приведенных ниже.

<Способ получения G>

(Схема G)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза карбоксамида (G-c). В приведенных формулах R1 представляет водород или необязательно замещенный алкокси, а R3 представляет необязательно замещенный алкокси. R4 представляет водород или галоген и R5 и R6 представляют водород или необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 является стадией удаления трет-бутильной группы. Соединение (G-b) может быть получено растворением в трифторуксусной кислоте, разбавленной органическим растворителем, таким как дихлорметан, и реакцией при комнатной температуре.

Стадия 2 является стадией амидирования, где соединение (G-c) может быть получено по способу стадии 4 Схемы В-10.

Соединение, представленное (G-a), может быть синтезировано по способу, показанному на Схемах (G-1)-(G-3). Соединение, представленное (G-a), может быть само преобразовано в соединение, представленное (A1-c), по способу, показанному на Схеме С.

(Схема G-1)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза соединения (G1-e). В формулах R6 представляет необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 является стадией гидролиза эфира соединения (G1-a), который может быть синтезирован по способу, показанному на Схеме F-6. Соединение (G1-b) может быть получено взаимодействием с гидроксидом лития и водным гидроксидом натрия в спиртовом растворителе.

Стадия 2 является стадией трет-бутилэтерификации. Ди-трет-утилдикарбонат подвергают взаимодействию с предыдущим продуктом в трет-бутиловом спирте в присутствии диметиламинопиридина. Альтернативно, соединение (G1-c) может быть получено нагреванием с трет-бутилацеталем диметилформамида в растворителе, таком как бензол или толуол.

Стадия 3 является стадией цианирования, где соединение (G1-d) может быть получено по способу стадии 2 Схемы D.

Стадия 4 может быть проведена преобразованием таким же образом, как на стадиях 3 и 4 на Схеме D, с получением соединения (G1-e).

(Схема G-2)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза диалкоксипроизводного (G2-g). В приведенных формулах R7 представляет необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 является стадией алкилирования гидроксильной группы, где соединение (G2-b) может быть получено по способу стадии 1 Схемы В-1.

Стадии 2 и 3 могут быть осуществлены тем же самым способом преобразования, который описан на стадиях 2 и 3 Схемы D, с получением соединения (G2-d).

Стадия 4 является стадией гидролиза эфира, где соединение (G2-e) может быть получено взаимодействием с водным гидроксидом лития в спиртовом растворителе.

Стадия 5 является стадией трет-бутилэтерификации, где соединение (G2-f) может быть получено по способу стадии 2 Схемы G-1.

Стадия 6 может быть осуществлена преобразованием таким же образом, как на стадиях 3 и 4 Схемы D, с получением соединения (G2-g).

(Схема G-3)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза фторсодержащего соединения (G3-e). В формулах R8 представляет необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 является стадией региоселективного иодирования. Соединение (G3-b) может быть получено взаимодействием с N-иодсукцинимидом в диметилформамиде при комнатной температуре.

Стадия 2 является способом алкилирования гидроксильной группы, где соединение (G3-e) может быть получено по способу стадии 1 Схемы В-1.

Стадия 3 является стадией введения трет-бутоксикарбонильной группы обменом иод-металл. Соединение (G3-d) может быть получено превращением в реагент магния в соответствии со способом, описанным Knochel et al., Angew. Chem., Int. Ed. Engi., 37, 1701 (1998), с последующим взаимодействием с ди-трет-бутилдикарбонатом.

Преобразование, показанное на стадии 4, может быть проведено рядом стадий для преобразования, показанного на Схеме F-1, с получением (G3-e).

<Способ получения Н>

(Схема Н)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза карбоксамидного производного (H-f). В формулах R4 представляет галоген или необязательно замещенный алкокси, a R5 представляет необязательно замещенный алкил.

На данной схеме стадии 1, 3 и 5 могут быть осуществлены таким же образом, как и стадии 2, 3 и 4, показанные на Схеме D, и соединение (H-f) может быть получено добавлением стадий защиты (стадии 2) и удаления защитной группы (стадии 4) амида. Защита и удаление защиты амида могут быть проведены способом, показанным на Схеме F-5.

Соединения, показанные на Схеме Н, могут быть синтезированы способами, показанными на следующих Схемах Н-1 и Н-2.

(Схема Н-1)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза фторсодержащего соединения (Н1-с). В формулах R5 представляет необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 является стадией амидирования, где соединение (Н1-b) может быть получено по способу, описанному на стадии 4 Схемы В-10.

Стадия 2 является стадией региоселективного бромирования, где соединение (Н1-с) может быть получено по способу стадии 1 Схемы В-10.

(Схема Н-2)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза алкоксисодержащего соединения (Н2-g). В формулах R6 представляет необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 является стадией этерификации. Соединение (Н2-b) может быть получено нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником в метаноле в присутствии каталитического количества концентрированной серной кислоты.

Стадия 2 является стадией моноалкилирования. Соединение (Н2-с) может быть получено взаимодействием с алкилгалогенидом в диметилформамиде в присутствии 5N водного раствора гидроксида натрия.

На стадиях 3 и 4 осуществляют цианирование через трифлат, где соединение (Н2-е) может быть получено по способу, показанному на Схеме F-1.

Стадия 5 является стадией гидролиза сложного эфира, где соединение (Н2-f) может быть получено взаимодействием с водным гидроксидом натрия в спиртовом растворителе или смешанном растворителе тетрагидрофуран/спирт.

Стадия 6 является стадией амидирования, где соединение (Н2-g) может быть получено по способу стадии 4 Схемы В-10.

<Способ получения Н-3>

(Схема Н-3)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза производного соединения, представленного (С-а), где R3 является карбоксамидом. В формулах R2 представляет водород, необязательно замещенный алкил или алкокси.

Стадия 1 является стадией превращения из легко доступного производного салициловой кислоты (Н3-а) в соединение (Н3-b), и она может быть проведена по способу, использованному для синтеза соединения (G1-b) [R 6=бензил] на Схеме G-1.

Стадия 2 является стадией синтеза спирта восстановлением карбоксильной группы, где соединение (Н3-с) может быть получено по способу стадии 2 Схемы Е-4.

Стадия 3 является стадией защиты гидроксильной группы, где соединение (Н3-d) может быть получено по способу стадии 5 Схемы Е-1.

Стадия 4 является стадией введения трет-бутоксикарбонильной группы обменом галоген-металл. Соединение (Н3-е) может быть получено литиированием бутиллитием с последующим взаимодействием с ди-трет-бутилдикарбонатом.

Стадия 5 является стадией удаления бензилзащитной группы. Соединение (Н3-f) может быть получено гидрированием в присутствии палладия на углероде.

Преобразование стадии 6 может быть проведено той же самой серией реакций, которые показаны в Способе получения F, с получением соединения (Н3-g).

Превращение амидного производного соединения (Н3-g) может быть осуществлено способом, показанным в Способе получения G. В данном описании соединение, представленное (Н3-g), может быть само в качестве промежуточного продукта превращено в соединение, представленное (А1-а), показанное на Схеме С.

(Схема Н-4)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза соединения (Н4-f), которое является соединением, представленным (Н3-d), где R 2 представляет алкокси. В формулах R5 представляет необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 является стадией алкилирования двух гидроксильных групп (R5 представляет низший алкил, кроме бензила), где соединение (Н4-b) может быть получено по способу стадии 1 Схемы В-1.

Стадия 2 является стадией региоселективного деалкилирования. Соединение (Н4-с) может быть получено взаимодействием с двумя эквивалентами хлорида алюминия в растворителе, таком как дихлорметан, от температуры замерзания до комнатной температуры.

Стадия 3 является стадией введения бензила в качестве защитной группы для гидроксильной группы. Соединение (Н4-d) может быть получено взаимодействием с бензилбромидом в диметилформамиде в присутствии карбоната калия.

Стадия 4 является стадией региоселективного бромирования, где соединение (Н4-е) может быть синтезировано взаимодействием с бромом в спиртовом растворителе или ацетонитриле.

Преобразование стадии 5 может быть проведено таким же образом, как на стадиях 1 и 2 Схемы F-1, с получением соединения (Н4-f).

Теперь будут описаны общие способы синтеза для исходных веществ, используемых на Схеме А-4 Способа получения А.

<Способ получения АР>

Данный способ является способом синтеза промежуточных продуктов (АР1-с), (АР1-d), (AP1-e), (AP2-b), (AP2-c) и (АР2-d) в качестве общих исходных веществ для синтеза производных аминофенола.

(Схема АР-1)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза соединения (АР1-е) из соединения (АР1-а). В приведенных формулах R1 представляет водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный алкокси. R2 имеет то же самое определение, что и R6 и R7 в Способе получения МО.

Стадия 1 является стадией ацилирования Фриделя-Крафтса. Соединение (АР1-b) может быть получено взаимодействием соединения (АР1-а) с ацетилхлоридом в растворителе, таком как дихлорметан или толуол, в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия, хлорид цинка или хлорид олова (IV), при температуре от -70°С до комнатной температуры.

Стадия 2 является стадией нитрования. Соединение (АР1-с) может быть получено взаимодействием с дымящей азотной кислотой или концентрированной азотной кислотой в растворителе, таком как толуол, гексан, простой эфир или уксусный ангидрид. Альтернативно, данная реакция может быть проведена генерированием азотной кислоты из нитрата натрия и хлористоводородной кислоты.

Стадия 3 является стадией введения заместителя R2, имеющего любую из структур при гидроксильной группе соединения (AP1-c). Соединение (AP1-d) может быть получено взаимодействием с галогенидом, мезилатом или тозилатом в растворителе, таком как диметилформамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, дихлорметан или ацетон, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, триалкиламин, производное пиридина или гидрид натрия. В формулах R2 имеет то же самое определение, что и R6 на стадии 1 Способа получения МО.

Стадия 4 является стадией восстановления нитрогруппы. Соединение (АР1-е) может быть получено реакцией в растворителе, таком как тетрагидрофуран, этилацетат, метанол или этанол, в атмосфере водорода, в присутствии катализатора, такого как палладий на углероде. Альтернативно, соединение (АР1-е) может быть получено проведением данной реакции в растворителе, таком как водный метанол или водный этанол, в присутствии хлорида аммония с добавлением железа при температуре кипения растворителя.

(Схема АР-2)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет способ синтеза (АР2-d) из (АР1-а). В формулах R1 представляет водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный алкокси.

Стадия 1 является стадией бромирования пара-положения относительно фенольной гидроксильной группы. Реакцию с бромом проводят в растворителе, таком как метанол, этанол или хлороформ. Альтернативно, соединение (АР2-а) может быть получено взаимодействием с N-бромсукцинимидом в растворителе, таком как ацетонитрил или диметилформамид.

Стадия 2 является стадией нитрования. Соединение (АР2-b) может быть получено взаимодействием с дымящей азотной кислотой или концентрированной азотной кислотой в растворителе, таком как толуол, гексан, простой эфир или уксусный ангидрид. Альтернативно, данная реакция может быть проведена генерированием азотной кислоты из нитрата натрия и хлористоводородной кислоты.

Стадия 3 является стадией введения заместителя R2, имеющего любую из различных структур при гидроксильной группе соединения (АР2-bc). Соединение (АР2-с) может быть получено взаимодействием с галогенидом, мезилатом или тозилатом в растворителе, таком как диметилформамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, дихлорметан или ацетон, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, триалкиламин, производное пиридина или гидрид натрия. В формулах R2 имеет то же самое определение, что и R6 на стадии 1 Способа получения МО.

Стадия 4 является стадией восстановления нитрогруппы. Соединение (АР2-d) может быть получено проведением данной реакции в растворителе, таком как водный метанол или водный этанол, в присутствии хлорида аммония с добавлением железа при температуре кипения растворителя.

Следующие Способы получения РР-BOL являются общими способами получения производных аминофенола с использованием соединений, синтезированных Способом получения АР, в качестве исходных веществ.

<Способ получения РР>

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Способ получения РР является общим способом синтеза для производного пиперазина.

Стадия 1 является стадией обработки аминогруппы соединения (РР-а) гидрохлоридом бисхлорэтиламина с образованием кольца пиперазина. Предпочтительно, соединение (РР-а) подвергают взаимодействию с гидрохлоридом бисхлорэтиламина в 1,2-дихлорбензоле при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником, и данную реакцию проводят при удалении генерируемого газообразного хлористого водорода с получением соединения (РР-b).

В формулах R1 представляет водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкокси или необязательно замещенный алкиламино. R2 представляет водород или необязательно замещенный алкил.

Формулы в Способе получения РР показывают только пиперазиновую группу, но может быть образовано любое 5-8-членное кольцо, содержащее более чем один атом азота, не ограничиваясь пиперазином.

Стадия 2 является стадией введения заместителя R3 по положению вторичного амина пиперазина соединения (РР-b). Соединение (РР-b) может быть подвергнуто взаимодействию с реагентом R31 1=галоген) в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия или гидрокарбонат натрия, или в присутствии органического основания, такого как триалкиламин или производное пиридина, с образованием соединения (РР-с), имеющего введенный в него R3. R3 реагента R3 1 представляет необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкил, имеющий цианогруппу на конце или ответвлении, алкил, имеющий защищенную или замещенную карбоновую кислоту на конце или ответвлении, алкил, имеющий защищенный или замещенный гидроксил на конце или ответвлении, алкил, имеющий защищенную или замещенную аминогруппу на конце или ответвлении, необязательно замещенный сульфонил, необязательно замещенный ацил или необязательно замещенный карбамоил. Реагент, используемый для введения заместителя R3 в соединение (РР-b), может быть, вместо указанного выше R3-Х1, ди-трет-бутилдикарбонатом или необязательно замещенным изоцианатом. Соединение (РР-b) может быть подвергнуто восстановительному аминированию с использованием необязательно замещенного альдегида или кетона и триацетоксиборгидрида натрия или цианоборгидрида натрия для введения заместителя R3 .

Соединение (РР-с), полученное данным Способом получения, превращают в конечное целевое соединение при помощи Способа получения А.

<Способ получения МО>

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Способ получения МО является общим способом получения гетероциклического аминопроизводного.

Стадия 1 является стадией обработки аминогруппы соединения (МО-а) реагентом, представленным Z1-Y1-Y2-Y3-Z 2, с образованием азотсодержащего кольца.

Соединение (МО-b) может быть получено взаимодействием соединения (МО-а) с реагентом Z1-Y1-Y2-Y3 -Z2 в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран или дихлорметан, в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия, гидрокарбонат натрия или карбонат цезия, или в присутствии органического основания, такого как триалкиламин или производное пиридина.

Z1 и Z2 в реагенте Z1-Y1-Y 2-Y3-Z2 представляет уходящие группы, такие как галоген или сульфонат. Y1 и Y3 представляют метилен, необязательно замещенный алкилом, алкокси или т.п., карбонил, карбоксил, сульфонил или амид. Элементы для образования основной цепи в части, представленной -Y2 -, включают углерод, кислород, азот и серу. В отношении длины цепи нет особых ограничений. Где это возможно, элемент, образующий основную цепь -Y2-, может также иметь заместитель в виде необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкоксиалкила, необязательно замещенного гидроксиалкила, гидрокси, карбонила, необязательно защищенного или замещенного карбоксила, необязательно защищенного или замещенного карбоксиалкила, необязательно защищенного или замещенного амина или необязательно защищенного или замещенного аминоалкила. На основной цепи -Y2- может также присутствовать оксогруппа и образовывать карбонильную, сульфонильную или сульфинильную группу вместе с углеродом или серой на основной цепи.

В приведенных формулах R1 имеет то же самое определение, что и R1 на стадии 1 Способа получения РР. R6 представляет необязательно замещенный алкил, защитную группу для гидроксила, такую как метоксиметил, тетрагидропиранил или триалкилсилил, или альтернативно, алкил, имеющий цианогруппу на конце или ответвлении, алкил, имеющий защищенную или замещенную карбоксильную кислоту на конце или ответвлении, арилалкил, имеющий защищенную или замещенную карбоксильную кислоту на конце или ответвлении, алкил, имеющий защищенную или замещенную гидроксильную группу на конце или ответвлении, арилалкил, имеющий защищенный или замещенный гидроксил на конце или ответвлении, алкил, имеющий защищенную или замещенную аминогруппу на конце или ответвлении, арилалкил, имеющий защищенную или замещенную аминогруппу на конце или ответвлении, необязательно замещенный сульфонил, необязательно замещенный ацил или необязательно замещенный карбамоил.

Стадия 2 является стадией удаления защитной группы, когда R 6 соединения (МО-b) является защитной группой для фенольной гидроксильной группы. Например, соединение (МО-с), в котором R6 является метоксиметилом, может быть получено обработкой соединения (МО-b) кислотным смешанным растворителем, таким как 5N хлористоводородная кислота/ацетон или 10% водная перхлорная кислота/тетрагидрофуран.

Стадия 2 является стадией введения нового заместителя R7 по фенольной гидроксильной группе соединения (МО-с).

R7 имеет то же самое определение, что и R6 на стадии 1 Способа получения МО.

Соединение (МО-d), в котором Х2 реагента R7 2, описанного ниже, является уходящей группой, такой как галоген или сульфонат, может быть синтезировано следующим образом. Соединение (МО-d) может быть получено взаимодействием соединения (МО-с) с реагентом R72 в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, ацетонитрил, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или дихлорметан, в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия, гидрокарбонат натрия или карбонат цезия, или в присутствии органического основания, такого как триалкиламин или производное пиридина, или в присутствии гидрида натрия.

Соединение (МО-d), где R7 является метилом, может быть получено с высоким выходом взаимодействием соединения (МО-с) с диазометаном в диэтиловом эфире или с триметилсилилдиазометаном в смеси ацетонитрил-диизопропилэтиламин-метанол.

Соединение (МО-d), в котором Х2 в реагенте R7 2 является гидроксилом, может быть получено взаимодействием соединения (МО-с) с реагентом R72 общеизвестной реакцией Митсунобу в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или толуол.

В Способе получения МО R6 и R 7 могут иногда подвергаться превращению в структуру, которая не определена в данном описании, способом, легко предсказуемым квалифицированным специалистом в данной области, на подходящей стадии после введения. Аналогичным образом, часть -N-Y1 -Y2-Y3(-N), полученная циклизацией на стадии 1, может быть также подвергнута превращению в структуру, которая не определена в данном описании. (Превращение части -N-Y 1-Y2-Y3(-N) описано в некоторых из следующих примеров Способа получения).

Соединения (МО-b), (МО-с) и (МО-d), полученные в данном Способе получения, превращают в конечные целевые соединения Способом получения А.

<Способ получения PR>

Способ получения PR является общим способом синтеза производных пирролидина.

(Схема PR-1)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Схема PR-1 представляет один из способов получения, посредством которого часть -N-Y1-Y2-Y3(-N), полученная циклизацией на стадии 1 Способа получения МО, может быть подвергнута дополнительному структурному преобразованию. В приведенных формулах R1 имеет то же самое определение, что и R1 на стадии 1 Способа получения РР. R10 и R11 имеют те же самые определения, что и R6 и R7 в Способе получения МО. Хотя только метоксиметил указывается в качестве защитной группы для фенольных гидроксильных групп соединений (PR1-a) и (PR1-b), нет ограничения только метоксиметилом.

Стадия 1 является стадией введения заместителя R10 по гидроксильной группе соединения (PR1-a). Данную реакцию проводят с использованием реагента R 10Х3 в подходящем щелочном водном органическом растворителе в присутствии катализатора межфазного переноса. Предпочтительно, соединение (PR1-b) получают взаимодействием реагента R103 с соединением (PR1-a) в смеси 50% водного гидроксида натрия и толуола в присутствии тетрабутиламмонийбромида. Здесь Х3 является уходящей группой, такой как галоген или сульфонат.

Стадия 2 является стадией обработки соединения (PR1-b) таким же образом, как на стадии 2 Способа получения МО, с образованием соединения (PR1-c).

Стадия 3 является стадией введения нового заместителя R11 по фенольной гидроксильной группе соединения (PR1-c). Соединение (PR1-c) может быть обработано таким же образом, как описано для введения R7 на стадии 3 Способа получения МО, с получением соединения (PR1-d), имеющего введенный в него R11.

Стадия 4 является стадией обработки соединения (PR1-a) таким же образом, как на стадии 2 Способа получения МО, с получением соединения (PR1-e).

Стадия 5 является стадией селективного введения заместителя R 11 только по фенольной гидроксильной группе соединения (PR1-e). С использованием различия в реактивности между этими двумя группами соединения (PR1-e) обработка может быть проведена таким же образом, как при введении R7 на стадии 3 Способа получения МО, с получением соединения (PR1-f), имеющего введенный в него R11.

Стадия 6 является стадией обработки соединения (PR1-f) таким же образом, как описано для стадии 1 данной схемы PR-1, с получением соединения (PR1-d). Соединения (PR1-b) и (PR1d), полученные по схеме PR-1, превращают в конечные целевые соединения при помощи Способа получения А.

(Схема PR-2)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Схема PR-2 представляет один способ получения, при помощи которого часть -N-Y1-Y2-Y3(-N), полученная циклизацией на стадии 1 Способа получения МО, может быть подвергнута дополнительному структурному преобразованию. В приведенных формулах R1 имеет то же самое определение, что и R1 на стадии 1 Способа получения РР. R15 и R20 имеют те же самые определения, что и R6 и R7 в Способе получения МО.

Стадия 1 является стадией замены гидроксильной группы соединения (PR1-a) заместителем R14 (F или CN). Когда R14 является фтором, соединение (PR1-а) может быть обработано трифторидом диэтиламиносеры (DAST) в дихлорметане с получением соединения (PR2-а: R14 =F). Когда R14 является цианогруппой, гидроксильная группа соединения (PR1-а) может быть сначала превращена в уходящую группу ацилхлоридным реагентом, таким как метансульфонилхлорид, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как триэтиламин. Затем соль цианида водорода может взаимодействовать с данным промежуточным продуктом с введением цианогруппы. Предпочтительно, данный промежуточный продукт добавляют к диметилформамиду и подвергают взаимодействию с цианидом натрия в присутствии тетрабутиламмонийиодида с образованием соединения (PR2-а: R14=CN).

Стадия 2 является стадией обработки соединения (PR2-а) (R14=F или CN) таким же образом, как на стадии 2 Способа получения МО, с получением соединения (PR2-b) (R14=F или CN).

Стадия 3 является стадией введения заместителя R15 по фенольной гидроксильной группе соединения (PR2-b) (R14=F или CN). Соединение (PR2-b) может быть обработано таким же образом, как для введения R7 на стадии 3 Способа получения МО, с получением соединения (PR2-c) (R14=F или CN), имеющего введенный в него R15.

Стадия 4 является стадией превращения соединения (PR2-c), где R14=CN, в соединение (PR2-d), где цианогруппа превращена в карбоксильную группу щелочным гидролизом. Предпочтительно, соединение (PR2-c), в котором R14 =CN, может реагировать при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником в смешанном растворителе водный гидроксид натрия-этанол с образованием соединения (PR2-d).

Стадия 5 является стадией этерификации или амидирования группы карбоновой кислоты соединения (PR2-d) с введением заместителя R18 обычными способами. Группа карбоновой кислоты соединения (PR2-d) может быть превращена в активную группу при помощи обычного способа, такого как смешивание с кислотой, с использованием эфира хлормуравьиной кислоты, или при помощи хлорангидридного способа с использованием оксалилхлорида, с последующим взаимодействием со спиртом или амином для превращения в (PR2-e). Альтернативно, (PR2-d) может быть этерифицировано взаимодействием с соответствующим алкилгалогенидным реагентом в присутствии подходящего основания или взаимодействием с ди-трет-бутилдикарбонатом в трет-бутиловом спирте в присутствии диметиламинопиридина. Соединение (PR2-d) может быть также подвергнуто реакции дегидратации с использованием спирта или амина и пептидобразующего конденсирующего агента с превращением в соединение (PR2-e). Данный синтез может быть также проведен с использованием других подходящих известных реакций. R18 представляет амино или алкокси.

Стадия 6 является стадией проведения щелочного гидролиза соединения (PR2-a: R14=CN) таким же образом, как на стадии 4, с последующей обработкой таким же образом, как при этерификации на стадии 5, и затем защитой кеталем карбонильной группы ацетофенона. После превращения соединения (PR2-a: R 14=CN) в эфир карбоновой кислоты, он может быть подвергнут взаимодействию с образующим кеталь реагентом, таким как метилортоформиат, в кислых условиях с образованием соединения (PR2-f). Предпочтительно, метилортоформиат подвергают взаимодействию с карбонильной группой в метаноле в присутствии кислотного катализатора, такого как камфорсульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота, и молекулярного сита 3 Е с образованием соединения (PR2-f).

Стадия 7 является стадией восстановления эфирной группы соединения (PR2-f) с превращением в гидроксиметильную группу и затем селективного удаления только кетальной защиты карбонильной группы ацетофенона. Сначала соединение (PR2-f) подвергают взаимодействию с восстанавливающим эфир реагентом, таким как литийалюминийгидрид, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, с превращением в гидроксиметильную группу. Затем, в слабокислых условиях, предпочтительно в условиях со смешанным кислотным растворителем уксусная кислота-тетрагидрофуран-вода (4:1:1), кетальную защитную группу карбонильной группы селективно удаляют, оставляя метоксиметильную группу вместо фенольного гидроксила, с образованием соединения (PR2-g).

Стадия 8 является стадией превращения гидроксильной группы соединения (PR2-g) в заместитель R19 (циано или какой-либо алкокси).

Когда R 19 представляет циано, обработку проводят таким же образом, как и для превращения на стадии 1, когда R14 представляет циано, с получением соединения (PR2-h), где гидроксиметильная группа соединения (PR2-g) превращена в цианометил, и в таком случае R19 представляет циано. Когда R19 является алкоксигруппой, соединение (PR2-g) обрабатывают таким же образом, как на стадии 1 Схемы PR-1, с получением соединения (PR2-h) для превращения в алкоксигруппу, и в таком случае R 19 имеет то же самое определение, что и OR10 на Схеме PR-1.

Стадия 9 является стадией удаления метоксиметильной группы, служащей в качестве защитной группы для фенольного гидроксила соединения (PR2-h), и затем введения заместителя R20 . Сначала соединение (PR2-h) обрабатывают таким же образом, как на стадии 2 Способа получения МО, для удаления метоксиметильной группы. Затем его обрабатывают таким же образом, как описано для введения R7 на стадии 3 Способа получения МО, с получением соединения (PR2-i), имеющего введенный в него R 20.

Соединения (PR2-c), (PR2-e) и (PR2-i), полученные по данной Схеме PR-2, превращают в конечные целевые соединения при помощи Способа получения А.

(Схема PR-3)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Схема PR-3 представляет один способ получения, при помощи которого часть -N-Y1-Y2-Y3(-N), полученная циклизацией на стадии 1 Способа получения МО, может быть подвергнута дополнительному структурному преобразованию. В приведенных формулах R1 имеет то же самое определение, что и R1 на стадии 1 Способа получения РР. R23, R24 и R 25 имеют те же самые определения, что и R6 и R7 в Способе получения МО.

Стадия 1 является стадией обработки соединения (PR3-a) таким же образом, как и на стадии 1 Схемы PR-1, с получением соединения (PR3-b), имеющего один введенный в него заместитель R24, и соединения (PR3-c), имеющего введенные в него два заместителя R24 . Альтернативно, когда R24 является метоксиметильной группой или т.п., избыток метоксиметилхлорида может быть подвергнут взаимодействию с соединением (PR3-a) в присутствии диизопропилэтиламина с образованием соединений (PR3-b) и (PR3-c). Соединения (PR3-b) и (PR3-c) могут быть разделены колоночной хроматографией на силикагеле.

Стадия 2 является стадией обработки соединения (PR3-b) таким же образом, как на стадии 1, с получением соединения (PR3-d), имеющего новый введенный заместитель R25.

Стадия 3 является стадией стереоинверсии гидроксильной группы соединения (PR3-b) с получением соединения (PR3-e). Соединение (PR3-b) взаимодействует с м-нитробензолсульфонилхлоридом в дихлорметане в присутствии триэтиламина и диметиламинопиридина. Затем его обрабатывают ацетатом цезия при нагревании в диметилформамиде с получением ацетата с инвертированным гидроксилом. Его обрабатывают карбонатом калия в метаноле с получением соединения с инвертированным гидроксилом (PR3-e).

Соединения (PR3-b), (PR3-c) и (PR3-d), полученные по данной Схеме PR-3, превращают в конечные целевые соединения при помощи Способа получения А. Соединение (PR3-e) может быть также обработано таким же образом, как на стадии 2 этой Схемы, и затем превращено в конечное целевое соединение при помощи Способа получения А.

(Схема PR-4)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Схема PR-4 представляет один способ получения, при помощи которого часть -N-Y1-Y2-Y3(-N), полученная циклизацией на стадии 1 Способа получения МО, может быть подвергнута дополнительному структурному преобразованию. В приведенных формулах R1 имеет то же самое определение, что и R1 на стадии 1 Способа получения РР. R26 имеет то же самое определение, что и R6 и R 7 в Способе получения МО.

Стадия 1 является стадией обработки соединения (PR4-a) реагентом Лавессона при нагревании в 1,4-диоксане в качестве растворителя с получением тиоамида (PR4-b).

Стадия 2 является стадией обработки соединения (PR4-b) этил-О-трифторметансульфонилгидроксиацетатом, трифенилфосфином и триэтиламином с получением соединения (PR4-c).

Стадия 3 является стадией взаимодействия соединения (PR4-c) с триацетоксиборгидридом натрия в 1,2-дихлорэтане в присутствии уксусной кислоты для восстановления енамина с образованием соединения (PR4-d).

Стадия 4 является стадией превращения соединения (PR4-d) в производное карбоновой кислоты (PR4-e) в подходящих условиях, так что заместитель R 26 не затрагивается. Обычно его обрабатывают водным гидроксидом натрия или водным гидроксидом лития в спиртовом растворителе или смешанном растворителе спирт-тетрагидрофуран для щелочного гидролиза с получением соединения (PR4-e).

Стадия 5 является стадией обработки соединения (PR4-e) ди-трет-бутилдикарбонатом в трет-бутаноле в присутствии диметиламинопиридина с получением трет-бутилэтерифицированного соединения (PR4-f).

Соединения (PR4-c), (PR4-d) и (PR4-f), полученные по данной Схеме (PR-4), превращают в конечные целевые соединения Способом получения А.

(Схема PR-5)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Схема PR-5 представляет один способ получения, при помощи которого часть -N-Y1-Y2-Y3(-N), полученная циклизацией на стадии 1 Способа получения МО, может быть подвергнута дополнительному структурному преобразованию. В приведенных формулах R1 имеет то же самое определение, что и R1 на стадии 1 Способа получения РР. R27 имеет то же самое определение, что и R6 и R7 в Способе получения МО.

Стадия 1 является стадией обработки соединения (PR5-a) каталитическим количеством димера ацетата родия (II) и известным реагентом диэтилдиазомалонатом при нагревании в растворителе толуоле с получением соединения (PR5-b).

Стадия 2 является стадией обработки соединения (PR5-b) эквивалентами этоксида натрия и этилакрилата при нагревании в этаноле с получением циклизованного соединения (PR5-c).

Стадия 3 является стадией обработки соединения (PR5-c) 5N хлористоводородной кислотой при нагревании в этаноле с получением соединения (PR5-d), имеющего удаленную метоксиметильную защитную группу.

Стадия 4 является стадией превращения соединения (PR5-d) в соединение (PR5-e), имеющее новый введенный заместитель R27. Соединение (PR5-e) может быть получено обработкой таким же образом, как описано для введения R7 на стадии 3 Способа получения МО.

Стадия 5 является стадией обработки соединения (PR5-e) 1,2-бис(триметилсилокси)этаном и триэтилсилилтрифлатом в дихлорметане с получением соединения (PR5-f), в котором ацетилкарбонил соединения (PR5-e) является кетальзащищенным.

Стадия 6 является стадией восстановления карбонила лактама соединения (PR5-f) для превращения в метилен. Соединение (PR5-f) может быть подвергнуто взаимодействию с карбонилгидридом трис(трифенилфосфин)родия(I) и дифенилсиланом в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, с получением соединения (PR5-g).

Стадия 7 является стадией взаимодействия соединения (PR5-g) в смеси 5% хлористоводородная кислота-тетрагидрофуран с образованием соединения с удаленной кетальной защитной группы (PR5-h).

Соединения (PR5-d), (PR5-e) и (PR5-h), полученные согласно Схеме PR-5, превращают в конечное целевое соединение при помощи Способа получения А.

<Способ получения PS)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данный Способ получения PS является общим способом синтеза производного пиперидина. В приведенных формулах R1 имеет то же самое определение, что и R1 на стадии 1 Способа получения РР. R28 и R30 имеют те же самые определения, что и R6 и R7 в Способе получения МО.

Стадия 1 является стадией взаимодействия соединения (PS-a) с формальдегидом с получением имина, который затем подвергают реакции Дильса-Альдера образования гетероцикла с диеном, имеющим структуру енола-простого эфира, с получением оксопиперидинового кольца. Предпочтительно, соединение (PS-a) подвергают взаимодействию с 37% формалином в дихлорметане в присутствии сульфата магния с образованием имина, и данную реакционную смесь фильтруют через целит. После добавления к фильтрату 2-триметилсилилокси-1,3-бутандиена и толуола и охлаждения до -70°С добавляют по каплям 1М раствор в гексане диэтилалюминийхлорида и температуру повышают. После завершения реакции, раствор заменяют раствором тетрагидрофурана и проводят обработку 1N хлористоводородной кислотой с получением соединения (PS-b), имеющего группу простого эфира силиленола, превращенную в кетон.

Стадия 2 является стадией обработки соединения (PS-b) п-толуолсульфонилметилизоцианидом (TosMIC) в смеси диметоксиэтан-трет-бутанол в присутствии трет-бутоксикалия с получением соединения (PS-c), имеющего оксогруппу, превращенную в цианогруппу.

Стадия 3 является стадией взаимодействия карбонильной группы соединения (PS-b) с либым из различных металлоорганических реагентов с образованием третичного спирта (PS-d), имеющего добавленный заместитель R29. Например, соединение (PS-b) может быть подвергнуто взаимодействию с метилмагнийбромидом в диэтиловом эфире с образованием соединения (PS-d), имеющего добавленную метильную группу. R29 представляет алкил, алкенил или алкинил.

Стадия 4 является стадией обработки соединения (PS-b) восстановителем с превращением в спиртовое соединение (PS-e). Может быть использован любой из различных восстанавливающих агентов, но обработка боргидридом натрия в смешанном растворителе метанол-дихлорметан является предпочтительной для получения соединения (PS-e).

Стадия 5 является стадией обработки соединения (PS-e) таким же образом, как на стадии 1 Схемы PR-1 Способа получения PR, с получением соединения (PS-f), имеющего вновь введенный заместитель R30 по гидроксильной группе. Заместитель R30 имеет то же самое определение, что и R6 и R7 в Способе получения МО.

Стадия 6 является стадией реакции Хорнера-Эммонса по карбонильной группе соединения (PS-b) с образованием связи углерод-углерод, образуемой ненасыщенным сложным эфиром (PS-g). После обработки трет-бутилдиэтилфосфоноацетата гидридом натрия в 1,2-диметоксиэтане добавляют соединение (PS-b), растворенное в 1,2-диметоксиэтане, с получением соединения (PS-g).

Стадия 7 является стадией 1,4-восстановления ненасыщенного сложного эфира. Соединение (PS-g) может быть обработано боргидридом натрия в смешанном растворителе дихлорметан-метанол в присутствии каталитического количества хлорида никеля (II)·6-гидрата, или оно может взаимодействовать с магнием в метаноле для селективного 1,4-восстановления ненасыщенного сложного эфира с образованием соединения (PS-h).

Производное пиперидина может быть также синтезировано согласно следующим стадиям 8-10.

Стадия 8 является стадией обработки соединения (PS-i) таким же образом, как на стадии 1, с получением соединения (PS-j), с одновременным образованием кольца оксипиперидина и удалением метоксиметильной группы, служащей в качестве защитной группы фенольного гидроксила.

Стадия 9 является стадией обработки соединения (PS-j) таким же образом, как описано для введения R7 на стадии 3 Способа получения МО, с получением соединения (PS-k), замещенного заместителем R28.

Стадия 10 является стадией селективной защиты карбонильной группы ацетофенона соединения (PS-k). После добавления соединения (PS-k) к тетрагидрофурану, добавления триэтиламина и охлаждения до -70°С, данную смесь обрабатывают трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонатом. Состояние реакции периодически проверяют тонкослойной хроматографией и температуру постепенно повышают, если это необходимо. Для остановки реакции может быть добавлена вода при низкой температуре с получением соединения (PS-m).

Наконец, соединение (PS-m) может быть обработано таким же образом, как на стадиях 2, 3 и 4. Альтернативно, оно может быть превращено непосредственно в ацилбромид в соответствии со Способом получения А с превращением в конечное целевое соединение.

Соединения (PS-b), (PS-c), (PS-d), (PS-e), (PS-f), (PS-g), (PS-h), (PS-j) и (PS-k), полученные в данном Способе получения, превращают в конечные целевые соединения при помощи Способа получения А.

<Способ получения AN>

(Схема AN-1)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Данная схема представляет общий синтез производного анилина. В формулах R1 имеет то же самое определение, что и на стадии 1 Способа получения РР. R31, R32 и R33 имеют те же самые определения, что и R 6 и R7 в Способе получения МО.

Стадия 1 является стадией введения одного или двух заместителей R 31 по аминогруппе соединения (AN1-a). Соединение (AN1-a) может быть обработано приблизительно таким же образом, как описано для введения R7 по гидроксильной группе на стадии 3 Способа получения МО, с получением соединений (AN1-b) и (AN1-c). Когда R31 связан с аминогруппой анилина в виде простого алкила, а не через ацил или сульфонил (например, когда в качестве реагента используют R31-I или R32-Br), может быть необходима продолжительная реакция с нагреванием для введения заместителя R31. В данном случае, соединения (AN1-b) и (AN1-c) могут быть легко разделены и очищены колоночной хроматографией на силикагеле.

Стадия 2 является стадией обработки соединения (AN1-b) таким же образом, как на стадии 1, с получением соединения (AN1-d), имеющего вновь введенный заместитель R32.

Стадия 3 является стадией обработки соединений (AN1-c) и (AN1-d) таким же образом, как на стадии 2 Способа получения МО, с получением соответствующих соединений (AN1-e) и (AN1-f).

Стадия 4 является стадией обработки соединений (AN1-е) и (AN1-f) таким же образом, как описано для введения R7 на стадии 3 Способа получения МО, с получением соответствующих соединений (AN1-g) и (AN1-h).

Стадия 5 является стадией использования соединения (AN1-i) в качестве исходного вещества для обработки таким же образом, как на стадии 1, с получением соединения (AN1-j), имеющего заместители R 31 и R33. Соединение (AN1-g) может быть также получено таким способом.

Стадия 6 является стадией обработки соединения (AN1-j) таким же образом, как на стадии 2, с получением соединения (AN1-h).

Стадия 7 является стадией обработки соединения (AN1-i) таким же образом, как в реакции кетализации стадии 6 на Схеме PR-2, с получением соединения (AN1-k).

Стадия 8 является стадией применения альдегида или кетона (представленного R34-(C=O)-R35) и восстанавливающего агента для восстановительного аминирования с получением соединения (AN1-m).

Соединение (AN1-k) может быть подвергнуто взаимодействию с цианоборгидридом натрия в смешанном растворителе метанол-уксусная кислота или взаимодействию с триацетоксиборгидридом натрия в смешанном растворителе 1,2-дихлорэтан-уксусная кислота, для прямого получения соединения (AN1-m), из которого удалена кетальная защитная группа. Либо R34, либо R35 могут быть водородом или R34 и R35 могут вместе образовывать кольцо.

Стадия 9 является стадией применения альдегида или кетона (представленного R34-(C=O)-R35) и восстанавливающего агента для восстановительного аминирования с получением соединения (AN1-m) без кетальной защиты соединения (AN1-i). В большинстве случаев реакцию проводят с триацетоксиборгидридом натрия в смешанном растворителе 1,2-дихлорэтан-уксусная кислота.

Соединения (AN1-b), (AN1-c), (AN1-d), (AN1-e), (AN1-f), (AN1-g), (AN1-h), (AN1-j) и (AN1-m), полученные согласно данной Схеме AN-1, превращают в конечные целевые соединения при помощи Способа получения А.

(Схема AN-2)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Схема AN-2 представляет общий способ синтеза для дополнительного структурного преобразования заместителей по азоту анилина промежуточного продукта, синтезированного согласно Схеме AN-1. В приведенных формулах R1 имеет то же самое определение, что и на стадии 1 Способа получения 1. R36 имеет то же самое определение, что и R6 и R7 в Способе получения МО. Любой или оба R37 и R38 могут образовывать амидную связь с азотом анилина, или эти заместители могут иметь сложноэфирные структуры. Один из этих заместителей по азоту анилина исходного вещества (AN2-a) может быть водородом.

Стадия 1 является стадией обработки соединения (AN2-а) таким же образом, как в реакции кетализации стадии 6 на Схеме PR-2 Способа получения PR, с получением соединения (AN2-b), имеющего защищенную карбонильную группу.

Стадия 2 является стадией обработки соединения (AN2-b) восстанавливающим агентом для превращения амидной группы в метиленаминогруппу (из -N-СО- в -N-СН2-) или сложного эфира в спирт (из -СО-О- в -СН2-ОН, из -О-СО- в -ОН). Предпочтительно, соединение (AN2-b) может быть обработано литийалюминийгидридом в диэтиловом эфире с получением соединения (AN2-c). Заместители R39 и R40 определяются как структуры после такого превращения R37 и R38.

Стадия 3 является стадией обработки соединения (AN2-c) таким же образом, как в реакции удаления кетальной защиты стадии 7 на Схеме PR-2, с получением соединения (AN2-d).

Стадия 4 является стадией, проводимой только в том случае, когда соединение (AN2-d) имеет гидроксильную группу на заместителе R39 или R 40, и здесь новый заместитель вводят по гидроксильной группе с получением соединения (AN2-e) превращением в заместители R 41 и R42.

Реакцию данной стадии проводят таким же образом, как и стадию 1 на Схеме PR-1 Способа получения PR. Соединения (AN2-d) и (AN2-e), полученные согласно данной схеме (AN-2), превращают в конечные целевые соединения при помощи способа А.

<Способ получения ВО>

Следующие Схемы ВО-1, 2, 3, и 4 Способа получения ВО представляют способы общего синтеза производных бензоксазина.

(Схема ВО-1)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

В приведенных формулах R1 имеет то же самое определение, что и R1 на стадии 1 Способа получения РР. R2 представляет водород, необязательно замещенный алкил или т.п. R3 представляет водород, галоген, оксо, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный карбоксил или необязательно замещенный карбамоил.

Стадия 1 является стадией ацилирования аминогруппы. Соединение (ВО1-b) может быть получено либо взаимодействием с ацилхлоридом при комнатной температуре в растворителе, таком как тетрагидрофуран, метиленхлорид или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, либо взаимодействием с ангидридом кислоты в растворе пиридина.

Стадия 2 является стадией удаления метоксиметильной группы, защищающей спирт. Соединение (ВО1-с) может быть получено взаимодействием с разбавленной водной хлористоводородной кислотой и 10% водной перхлорной кислотой в растворителе, таком как тетрагидрофуран или ацетон, при комнатной температуре.

Стадия 3 является стадией алкилирования гидроксильных групп и аминогрупп. Соединение (ВО1-d) может быть получено взаимодействием с дигалогенидом, димезилатом или дитозилатом в диметилформамидном растворе в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия или гидрид натрия, при нагревании от комнатной температуры до 150°С.

Стадия 4 является стадией деацилирования. Соединение (ВО1-е) может быть получено либо взаимодействием с водным раствором гидроксида натрия в растворителе, таком как метанол, этанол или тетрагидрофуран, при комнатной температуре - температуре кипения растворителя с обратным холодильником, либо реакцией в водном растворе хлористоводородной кислоты при комнатной температуре - температуре кипения растворителя с обратным холодильником.

Соединения (ВО1-d) и (ВО1-е), полученные согласно данной Схеме ВО-1, превращают в конечные целевые соединения при помощи Способа получения А.

(Схема ВО-2)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

В приведенных формулах R1 имеет то же самое определение, что и R1 на стадии 1 Способа получения РР. R2 имеет то же самое определение, что и R 3 на Схеме ВО-1.

Стадия 1 является стадией алкилирования гидроксильной группы. Соединение (ВО2-b) может быть получено взаимодействием с дигалогенидом, димезилатом или дитозилатом в диметилформамидном растворе при нагревании от комнатной температуры до 150°С.

Стадия 2 является стадией образования оксазинового кольца. Реакцию проводят с дигалогенидом, димезилатом или дитозилатом в диметилформамидном растворе в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия или гидрид натрия, при нагревании от комнатной температуры до 150°С. Затем реакцию проводят при комнатной температуре в этанольном или метанольном растворе в присутствии каталитического количества палладия на углероде в атмосфере водорода с получением соединения (ВО2-с).

Соединение (ВО2-с), полученное согласно данной Схеме ВО-2, превращают в конечное целевое соединение при помощи Способа получения А.

(Схема ВО-3)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

В приведенных формулах R1 представляет водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный алкокси. R2 представляет водород, необязательно замещенный алкил, алкил, имеющий цианогруппу на конце или ответвлении, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный сульфонил, необязательно замещенный карбамоил или необязательно замещенный карбоксил.

Стадия 1 является стадией алкилирования, ацилирования, замещенного карбамоилирования или уретанирования аминогруппы любым из нижеследующих способов 1-4.

1. Соединение (ВО3-b) может быть получено взаимодействием с галогенидом, мезилатом или тозилатом в диметилформамидном растворе в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия или гидрид натрия, при нагревании от комнатной температуры до 150°С.

2. Соединение (ВО3-b) может быть получено либо взаимодействием с ацилхлоридом, сульфонилхлоридом или изоцианатом при комнатной температуре в растворителе, таком как тетрагидрофуран, метиленхлорид или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, либо взаимодействием с ангидридом кислоты в пиридиновом растворе.

3. Соединение (ВО3-b) может быть получено взаимодействием с этил N-(1-циано)иминоформиатом в метанольном или этанольном растворителе в присутствии каталитического количества 4-диметиламинопиридина при комнатной температуре - температуре кипения растворителя с обратным холодильником.

4. Соединение (ВО3-b) может быть получено взаимодействием с триметилортоформиатом или триэтилортоформиатом в метанольном или этанольном растворителе в присутствии каталитического количества п-толуолсульфоновой кислоты или камфорсульфоновой кислоты, кетальной защитой ацетильной группы и введением различных заместителей способами 1-3, приведенными выше, с последующим удалением защиты в кислых условиях.

Соединение (ВО3-b), полученное согласно данной Схеме ВО-3, превращают в конечное целевое соединение при помощи Способа получения А.

(Схема ВО-4)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

В приведенных формулах R1 имеет то же самое определение, что и R1 на стадии 1 Способа получения РР. R2 имеет то же самое определение, что и R 3 на Схеме ВО-1. R3 имеет то же самое определение, что и R2 на Схеме ВО-3.

Стадия 1 является стадией алкилирования. Соединение (ВО4-b) может быть получено по способу, описанному Tawada, H., Sugiyama, Y., Ikeda, H., Yamamoto, Y., Meguro, K; Chem. Pharm. Bull., 38(5), 238-1245 (1990), или взаимодействием с аллилбромидом, малеиновым альдегидом или т.п. в растворителе, таком как метанол, этанол или толуол, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия или гидрокарбонат натрия, при комнатной температуре-температуре кипения растворителя с обратным холодильником, с последующей реакцией в метанольном или этанольном растворителе в присутствии основания, такого как карбонат калия или триэтиламин, при комнатной температуре-температуре кипения растворителя с обратным холодильником.

Стадия 2 является стадией алкилирования, ацилирования, замещенного карбамоилирования или уретанирования аминогруппы. Соединение (ВО4-с) может быть получено обработкой таким же образом, как на стадии 1 Схемы ВО-3.

Соединения (ВО4-b) и (ВО4-с), полученные согласно Схеме ВО-4, превращают в конечное целевое соединение при помощи Способа получения А.

<Способ получения BOL>

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Способ получения BOL является общим способом синтеза производного бензоксазола. В приведенных формулах R1 имеет то же самое определение, что и R1 на стадии 1 Способа получения РР. R2 представляет водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси.

Стадия 1 является стадией образования кольца оксазола. Соединение (BOL-b) может быть получено взаимодействием с хлорангидридом кислоты в растворителе, таком как тетрагидрофуран, метиленхлорид или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как триэтиламин, с последующим взаимодействием с разбавленной водной хлористоводородной кислотой или п-толуолсульфоновой кислотой в растворителе, таком как этанол, метанол, тетрагидрофуран или метилэтилкетон.

Производное бензоксазолэтанона (BOL-b), полученное по Способу получения BOL, превращают в конечное соединение при помощи Способа Получения А.

<Способ получения СА>

Схемы СА-1, 2 и 3, приведенные ниже в Способе получения СА, представляют общие способы синтеза производных катехина.

(Схема СА-1)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

В приведенных формулах R1 имеет то же самое определение, что и R1 на стадии 1 Способа получения РР. R2, R3 и R4 имеют те же самые определения, что и R6 и R7 в Способе получения МО.

Стадия 1 является стадией метоксиметилирования гидроксильной группы соединения (СА1-а). Соединение (СА1-b) получают взаимодействием соединения (СА1-а) и гидрида натрия в диметилформамиде при комнатной температуре с последующим взаимодействием с метоксиметилхлоридом (МОМ-Cl).

Стадия 2 является стадией введения формильной группы ортолитиированием с использованием эффекта заместителя метоксиметильной группы соединения (СА1-b). Ортоформилированное соединение (CA1-c) получают обработкой соединения (СА1-b) н-бутиллитием в диэтиловом эфире в качестве растворителя при охлаждении на льду в присутствии тетраметилэтилендиамина с последующей обработкой формилирующим агентом, таким как диметилформамид или N-формилморфолин.

Стадия 3 является стадией бромирования в пара-положение относительно метоксиметилокси группы соединения (CA1-c). Соединение (CA1-d) получают взаимодействием соединения (CA1-c) с бромом в метаноле при комнатной температуре и удалением метоксиметильной группы бромидом водорода, генерируемым в данной системе.

Стадия 4 является стадией введения любого из различных заместителей по гидроксильной группе соединения (CA1-d). Соединение (СА1-е) получают тем же самым способом, который описан для введения R 7 на стадии 3 Способа получения МО.

Стадия 5 является стадией окислительного превращения формильной группы в гидроксильную группу. Соединение (CA1-f) получают взаимодействием соединения (СА1-е) с м-хлорпербензойной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре или при нагревании и затем гидролизом очищенного эфира с использованием карбоната калия в метаноле.

Стадия 6 является стадией получения соединения (СА1-g), имеющего заместитель R3, введенный в него таким же самым образом, как описано на стадии 4 Схемы (СА-1).

Стадия 7 является стадией превращения в заместитель R4, когда R2 является гидроксилзащитной группой. Соединение (СА1-h) получают таким же образом, как описано для непрерывной обработки на стадиях 2 и 3 Способа получения МО.

Соединения (СА1-g) и (СА1-h), полученные согласно данной Схеме СА-1, превращают в конечное целевое соединение при помощи Способа получения А.

(Схема СА-2)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Схема СА-2 представляет общий способ синтеза циклического производного катехина. В приведенных формулах R1 имеет то же самое определение, что и R1 на стадии 1 Способа получения РР. R2 и R4 имеют те же самые определения, что и R6 и R7 в Способе получения МО.

Стадия 8 является стадией превращения в катехин, когда R2 является удаляемой гидроксилзащитной группой. Когда R2 является метоксиметилом, диол (катехин) (СА2-а) получают обработкой соединения (СА1-f) 6N хлористоводородной кислотой.

Стадия 9 является стадией циклизации катехина алкилированием. Соединение (СА2-а) подвергают взаимодействию с 1,2-дибромэтилпроизводным в растворителе, таком как диметилформамид, ацетонитрил или ацетон, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия или гидрид натрия, с получением конденсированного диоксанового кольца (СА2-b). Соединение (СА2-а) может быть также обработано ацетоном в присутствии пентоксида фосфора с получением 5-членного циклического продукта (СА2-b) в виде ацетонида.

Соединение (СА2-b), полученное согласно данной Схеме СА-2, превращают в конечное целевое соединение при помощи Способа получения А.

(Схема СА-3)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Схема СА-3 представляет общий способ синтеза дизамещенного производного катехина. В приведенных формулах R5 и R6 имеют те же самые определения, что и R6 и R7 в Способе получения МО.

Стадия 10 является стадией получения соединения (СА3-b) по способу, описанному на стадии 4 Схемы СА-1, с использованием катехина (СА3-а) в качестве исходного вещества.

Стадия 11 является стадией обработки соединения (СА3-b) по способу, описанному на стадии 3 Схемы СА-1, с получением соединения (СА3-с), которое селективно бромируют в пара-положение относительно незамещенной гидроксильной группы.

Стадия 12 является стадией получения соединения (СА3-d), имеющего R6, введенный по тому же самому способу, который описан на стадии 4 Схемы СА-1.

Соединение (СА3-d), полученное по Схеме СА-3, превращают в конечное целевое соединение по Способу получения А.

<Способ получения CO>

Схемы СО-1, СО-2, СО-3, СО-4, СО-5, СО-6, СО-7, СО-8 и СО-9 в Способе получения СО представляют способы общего синтеза производных фенола и феноксипроизводных.

(Схема СО-1)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

В формулах Схемы СО-1 R1 и R2 имеют те же самые определения, что и R1 на стадии 1 Способа получения PP. R3 имеет то же самое определение, что и R6 и R7 в Способе получения МО.

Стадия 1 является стадией ацилирования Фриделя-Крафтса. Соединение (CO1-b) получают взаимодействием с ацетилхлоридом в метиленхлориде или толуоле в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия, хлорид цинка или хлорид олова (IV), при температуре от -70°С до комнатной температуры.

Стадия 2 является стадией алкилирования, карбонилирования, сульфирования или т.п.

1. Соединение (CO1-с) может быть получено взаимодействием с галогенидом, мезилатом или тозилатом в диметилформамидном растворе в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия или гидрид натрия, при нагревании от комнатной температуры до 150°С.

2. Соединение (СО1-с) может быть получено либо взаимодействием с ацилхлоридом, сульфонилхлоридом или изоцианатом при комнатной температуре в растворителе, таком как тетрагидрофуран, метиленхлорид или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, при температуре от -15°С до комнатной температуры, либо взаимодействием с ангидридом кислоты в пиридиновом растворе.

3. Соединение (СО1-с) может быть также получено взаимодействием с фенилхлорформиатом в растворителе, таком как тетрагидрофуран, метиленхлорид или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, с последующим взаимодействием с амином.

Соединения (СО1-b) и (СО1-с), полученные согласно данной Схеме СО-1, превращают в конечные целевые соединения по Способу получения А. Соединение (СО1-а) может быть также использовано при превращении соединения (А4-с) по Схеме А-4 Способа получения А.

(Схема СО-2)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Схема СО-2 представляет общий способ синтеза замещенного ароматическими заместителями производного бензола. В приведенных формулах R1 имеет то же самое определение, что и R 1 на стадии 1 Способа получения РР. R2 имеет то же самое определение, что и R6 и R7 в Способе получения МО. R3 представляет ароматическое кольцо.

Стадия 1 является стадией введения ароматического заместителя с использованием способа сочетания Штилле. Соединение (СО2-b) получают взаимодействием с замещенным ароматическим заместителем трибутилоловом в растворителе, таком как толуол или ксилол, в атмосфере азота в присутствии каталитического количества тетракис(трифенилфосфин)палладия при температуре кипения растворителя с обратным холодильником.

Соединение (СО2-b), полученное согласно данной Схеме СО-2, превращают в конечное целевое соединение при помощи Способа А.

(Схема СО-3)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Схема СО-3 представляет общий способ синтеза производного бензиламина. В формулах R1 и R3 имеют те же самые определения, что и R1 на стадии 1 Способа получения РР. R2 и R2' имеют те же самые определения, что и R6 и R7 в Способе получения МО. R4 и R5 имеют те же самые определения, что и R2 на Схеме ВО-3. R4 и R5 могут также вместе образовывать кольцо. × представляет гидроксил или сульфонат.

Стадия 1 является стадией введения алкилгалогенида. Соединение (СО3-b) получают взаимодействием с боргидридом натрия в метаноле или этаноле в качестве растворителя с последующим взаимодействием с метансульфонилхлоридом в диметилформамиде в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин.

Стадия 2 является стадией аминирования.

1. Соединение (СО3-с) может быть получено взаимодействием с амином в растворителе, таком как метанол, этанол, ацетонитрил или тетрагидрофуран.

2. Соединение (СО3-с) может быть получено взаимодействием с амином в диметилформамиде в качестве растворителя в присутствии основания, такого как карбонат калия или гидрид натрия.

3. Когда × является гидроксилом, соединение (СО3-с) может быть получено взаимодействием с дифенилфосфорилазидом в толуоле в качестве растворителя, в присутствии основания, такого как 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен, с получением азида, с последующим взаимодействием с триалкилфосфином или трифенилфосфином в растворителе тетрагидрофуран-вода.

Стадия 3 является стадией превращения R2 в заместитель R2' , когда R2 является гидроксилзащитной группой. Соединение (СО3-d) получают таким же образом, как описано для непрерывной обработки на стадиях 2 и 3 Способа получения МО.

Соединения (СО3-с) и (СО3-d), полученные согласно данной Схеме СО-3, превращают в конечные целевые соединения по Способу получения А.

(Схема СО-4)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Схема СО-4 представляет общий способ синтеза фенол- и феноксипроизводных при помощи реакции Виттига. В формулах R 1 имеет то же самое определение, что и R1 в Способе получения РР. R2 и R2' имеют те же самые определения, что и R6 и R7 в Способе получения МО. R3 представляет водород или низший алкил. R4 представляет необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоксил, циано или т.п.

Стадия 1 является стадией алкилирования, использующей реакцию Виттига. Реакцию проводят с производным фосфорана в таком растворителе, как метиленхлорид или тетрагидрофуран. Альтернативно, соединение (СО4-b) может быть получено взаимодействием с солью фосфония или фосфонатом в тетрагидрофуране или диметилформамиде в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия или гидрид натрия.

Стадия 2 является стадией восстановления олефина. Соединение (СО4-с) может быть получено реакцией в этилацетате, тетрагидрофуране или метаноле в атмосфере водорода в присутствии палладия на углероде или взаимодействием с магнием в метаноле.

Стадия 3 является стадией превращения R2 в заместитель R2' , когда R2 является гидроксилзащитной группой. Соединение (СО4-d) получают таким же образом, как описано для непрерывной обработки на стадиях 2 и 3 Способа получения МО.

Соединения (СО4-b) и (СО4-c) и (СО4-d), полученные согласно данной Схеме СО-4, превращают в конечные целевые соединения по Способу получения А.

(Схема СО-5)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Схема СО-5 представляет общий способ синтеза фенол- и феноксипроизводных с использованием реакции Фриделя-Крафтса. В формулах R1 имеет то же самое определение, что и R1 на стадии 1 Способа получения РР. R2 представляет водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил. R3 имеет то же самое определение, что и R6 и R7 в Способе получения МО.

Стадия 1 является стадией бромирования в пара-положение фенила. Реакцию можно проводить с бромом в метаноле и этаноле в качестве растворителя, или с N-бромсукцинимидом в ацетонитриле с получением соединения (СО5-а).

Стадия 2 является стадией алкилирования с использованием реакции Фриделя-Крафтса. Соединение (СО5-b) получают взаимодействием с алкилмезилатом в бензоле или дихлорэтане в качестве растворителя, в присутствии трифлата скандия по способу, описанному H. Katsuku et al., Synthesis 603 (1999).

Стадия 3 является стадией введения заместителя R3 по гидроксильной группе. Соединение (СО5-с) получают обработкой таким образом, как для введения R7 на стадии 3 Способа получения МО.

Соединения (СО5-b) и (СО5-с), полученные согласно Схеме СО-5, превращают в конечные целевые соединения по Способу получения А.

(Схема СО-6)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Схема СО-6 представляет общий способ синтеза производных карбоновых кислот и производных бензилового спирта. В приведенных формулах R1 имеет то же самое определение, что и R 1 на стадии 1 Способа получения РР. R2 представляет необязательно замещенный алкил и R3 и R4 имеют те же самые определения, что и R6 и R7 в Способе получения МО.

Стадия 1 является стадией введения карбоксильной группы ортолитиированием с использованием эффекта заместителя метоксиметильной группы соединения (СА1-b). Соединение (СО6-а) получают обработкой соединения (СА1-b) н-бутиллитием в диэтиловом эфире в качестве растворителя в присутствии тетраметилэтилендиамина при охлаждении на льду с последующим взаимодействием продукта с алкилдикарбонатом.

Стадия 2 является стадией удаления метоксиметильной группы, служащей в качестве защищающей спирт группы. Соединение (СО6-b) может быть получено взаимодействием с разбавленной водной хлористоводородной кислотой и 10% водной перхлорной кислотой в тетрагидрофуране или ацетоне в качестве растворителя, при комнатной температуре.

Стадия 3 является стадией введения заместителя R3 по гидроксильной группе. Соединение (СО6-с) получают обработкой таким же образом, как описано для введения R7 на стадии 3 Способа получения МО.

Стадия 4 является стадией восстановления и алкилирования карбоксильной группы. Соединение (СО6-d) получают взаимодействием с литийалюминийгидридом в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране в качестве растворителя, при охлаждении на льду, с последующим использованием того же способа, который описан на стадии 3.

Соединения (СО6-b), (СО6-с) и (СО6-d), полученные согласно данной Схеме СО-6, превращают в конечные целевые соединения по Способу получения А.

(Схема СО-7)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Схема СО-7 представляет общий способ синтеза производных фенетилового спирта, производных фенилуксусной кислоты и производных бензофурана. В приведенных формулах R1 имеет то же самое определение, что и R1 на стадии 1 Способа получения РР. R2 и R3 имеют те же самые определения, что и R6 и R7 в Способе получения МО. R 4 и R5 представляют необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 является стадией введения гидроксильной группы реакцией Виттига с последующей реакцией гидроборирования. Данную реакцию проводят с метилтрифенилфосфонийбромидом в тетрагидрофуране в качестве растворителя, в присутствии трет-бутоксида калия. Затем проводят взаимодействие с боран-тетрагидрофураном в тетрагидрофуране в качестве растворителя и с 30% водным пероксидом водорода с получением соединения (СО7-а).

Стадия 2 является стадией введения заместителя R3 по гидроксильной группе. Соединение (СО7-b) получают обработкой таким же образом, как описано для введения R7 на стадии 3 Способа получения МО.

Стадия 3 является стадией образования связи углерод-углерод. Соединение (СО7-с) получают взаимодействием с метилметилтиометилсульфоксидом в тетрагидрофуране в качестве растворителя, в присутствии Тритона В при температуре кипения растворителя с обратным холодильником с последующим взаимодействием с разбавленной хлористоводородной кислотой в метаноле или этаноле в качестве растворителя.

Стадия 4 является стадией окисления. Соединение (СО7-с) получают по способу, описанному Mangzho et al., Tetrahedron Lett. 39, 5323 (1998), или по способу, описанному Ryoji Noyori et al., J. Am. Chem. Soc., 119, 12386 (1997).

Стадия 5 является стадией образования кольца фурана, когда R2 является водородом. Соединение (СО7-d) получают взаимодействием с эфиром бромуксусной кислоты в диметилформамиде в качестве растворителя в присутствии карбоната калия при температуре кипения растворителя с обратным холодильником.

Соединения (СО7-а), (СО7-b), (СО7-с) и (СО7-d), полученные согласно данной Схеме СО-7, превращают в конечные целевые соединения по Способу получения А.

(Схема СО-8)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Схема СО-8 представляет общий способ синтеза производного 2,3-дигидробензофурана или производного 2,3-дигидробензотиофена. В приведенных формулах R1 имеет то же самое определение, что и R1 на стадии 1 Способа получения РР. R2 и R3 представляют водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси.

Стадия 1 является стадией алкилирования гидроксильной группы. Соединение (СО8-b) получают взаимодействием с аллилгалогенидом, аллилмезилатом или аллилтозилатом в растворителе, таком как диметилформамид, ацетонитрил или ацетон, в присутствии иодида натрия и в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия или гидрид натрия, в соответствии со способом, описанным J.M. Janusz et al., J. Med. Chem. 41, 1112 (1998).

Стадия 2 является стадией образования кольца фурана или тиофена. Соединение (CO8-с) получают по способу, описанному J.M.Janusz et al., J.Med. Chem. 41, 1112 (1998), или реакцией при 210°С с хлоридом магния.

Стадия 3 является стадией ацилирования Фриделя-Крафтса. Соединение (CO8-d) получают взаимодействием с ацетилхлоридом в метиленхлориде или толуоле в качестве растворителя, в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия, хлорид цинка или хлорид олова (IV), при температуре от -70°С до комнатной температуры.

Стадия 4 является стадией бронирования взаимодействием с бромом в метаноле или этаноле в качестве растворителя. Альтернативно, соединения (CO8-е) и (CO8-g) получают в ацетонитриле или диметилформамиде в качестве растворителя.

Стадия 5 является стадией образования кольца фурана или тиофена. Соединение (CO8-g) получают взаимодействием с боргидридом натрия при 75°С в диметилформамиде в качестве растворителя, в присутствии циклопентадиенилдихлортитана по способу, описанному J.Schwaltz et al., J.Org. Chem. 59, 940 (1994).

Соединения (CO8-d) и (CO8-g), полученные согласно данной Схеме СО-8, превращают в конечные целевые соединения при помощи Способа получения А.

(Схема СО-9)

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Схема СО-9 представляет общий способ синтеза производного карбоновой кислоты. В приведенных формулах R1, R 2, R3 и R4 представляют водород или необязательно замещенный алкил.

Стадия 1 является стадией алкилирования. Соединение (СО9-b) получают взаимодействием с алкилгалогенидом, мезилатом или тозилатом в тетрагидрофуране или диметилформамиде в качестве растворителя, в присутствии трет-бутоксида калия или гидрида натрия.

Стадия 2 является стадией восстановления. Соединение (СО9-с) получают взаимодействием с диизобутилалюминийгидридом в тетрагидрофуране в качестве растворителя.

Стадия 3 является стадией образования связи углерод-углерод с использованием реакции Виттига. Данную реакцию проводят с производным фосфорана в метиленхлориде или тетрагидрофуране в качестве растворителя. Альтернативно, соединение (СО9-d) получают взаимодействием либо с солью фосфония, либо с фосфонатом в тетрагидрофуране или диметилформамиде в качестве растворителя, в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия или гидрид натрия.

Соединения (СО9-b) и (СО9-d), полученные согласно данной Схеме СО-9, превращают в конечные целевые соединения при помощи Способа получения А.

Репрезентативные способы получения соединений в соответствии с данным изобретением и их солей были описаны выше, но исходные соединения и реагенты, используемые для получения соединений данного изобретения, могут также образовывать соли или гидраты, и они не являются особо ограничиваемыми, пока реакция не ингибируется. При получении соединения (I) данного изобретения в виде свободного соединения обычный способ может быть использован для его превращения в соль, которую может образовывать соединение (I). Различные изомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры, основанные на асимметричном атоме углерода, стереоизомеры, таутомеры или т.п.), полученные для соединения (I) данного изобретения, могут быть очищены и выделены обычными способами разделения, такими как перекристаллизация, методы диастереомерных солей, методы ферментативного разделения и хроматографические методы (например, тонкослойная хроматография, колоночная хроматография, газовая хроматография, и т.д.).

Соединения данного изобретения, представленные формулой (I), и их соли проявляют превосходный антагонизм в отношении рецептора тромбина и, в частности, селективный антагонизм против рецепторов PAR1 тромбина. Соединения данного изобретения и их соли проявляют также превосходное ингибирование против агрегации тромбоцитов и пролиферации клеток гладких мышц, с высокой эффективностью при пероральном введении. Таким образом, соединения данного изобретения и их соли могут ингибировать клеточную реакцию на тромбин, которая включает агрегацию тромбоцитов, без ингибирования каталитической активности тромбина, который превращает фибриноген в фибрин, и могут также ингибировать пролиферацию клеток гладких мышц сосудов, являющуюся результатом повреждения стенок сосудов коронарной ангиопластикой и т.п., посредством селективного ингибирования PAR1.

Таким образом, соединения данного изобретения и их соли могут быть использованы для получения фармацевтических композиций (готовых форм) в качестве (i) антагонистов рецепторов тромбина (в частности, антагонистов рецептора PER1 тромбина), (ii) ингибиторов агрегации тромбоцитов, (iii) ингибиторов пролиферации клеток гладких мышц, (iv) ингибиторов пролиферации эндотелиальных клеток, фибробластов, нефроцитов, клеток остеосаркомы, мышечных клеток, раковых клеток и/или глиальных клеток и (v) терапевтических или профилактических агентов от тромбоза, рестеноза сосудов, тромбоза глубоких вен, легочной эмболии, церебрального инфаркта, заболевания сердца, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, гипертензии, воспалительных заболеваний, ревматизма, астмы, гломерулонефрита, остеопороза, неврологического заболевания и/или злокачественной опухоли.

Соединения данного изобретения и их соли могут быть введены для лечения пациентов, страдающих от заболеваний, связанных с рецепторами тромбина, и для лечения пациентов, страдающих от пролиферативных заболеваний, например, эндотелиальных клеток, фибробластов, нефроцитов, клеток остеосаркомы, мышечных клеток, раковых клеток и/или глиальных клеток.

Соединение данного изобретения, представленное формулой (I), приведенной выше, соль или гидрат такого соединения могут быть получены в виде композиций обычным способом. В качестве предпочтительных дозированных форм могут быть указаны таблетки, порошки, тонко измельченные частицы, гранулы, таблетки с покрытиями, капсулы, сиропы, пастилки, ингаляции, суппозитории, инъекционные растворы, мази, мази для глаз, капли для глаз, капли для носа, капли для ушей, полужидкие массы (кашки), лосьоны и т.п. Для такого получения могут быть использованы любые обычно используемые эксципиенты, связывающие агенты, дезинтегрирующие агенты, лубриканты, красители, корректирующие покрытия и, если необходимо, стабилизаторы, эмульгаторы, усиливающие всасывание агенты, поверхностно-активные вещества, регуляторы рН, консерванты, антиоксиданты или т.п. в комбинации с различными компонентами, которые обычно используются в качестве материалов для фармацевтических композиций.

В качестве таких компонентов могут быть указаны (1) животные и растительные масла, такие как соевое масло, топленый говяжий жир и синтетические глицериды; (2) углеводороды, такие как жидкий парафин, сквалан и твердый парафин; (3) эфирные масла, такие как октилдодецилмиристат и изопропилмиристат; (4) высшие спирты, такие как цетостеариловый спирт и бегениловый спирт; (5) силиконовые смолы; (6) силиконовые масла; (7) поверхностно-активные вещества, такие как эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, эфиры сорбитана и жирных кислот, эфиры глицерина и жирных кислот, эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло и блок-сополимер полиоксиэтилен/полиоксипропилен; (8) водорастворимые полимеры, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, полиакриловая кислота, карбоксивиниловый полимер, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон и метилцеллюлоза; (9) низшие спирты, такие как этанол и изопропанол; (10) многоатомные спирты, такие как глицерин, пропиленгликоль, дипропиленгликоль и сорбит; (11) сахара, такие как глюкоза и сахароза; (12) неорганические порошки, такие как кремниевый ангидрид, силикат магния-алюминия и силикат алюминия; (13) очищенная вода и т.п.

Примеры (1) эксципиентов, которые могут быть использованы, включают лактозу, кукурузный крахмал, белый мягкий сахар, глюкозу, маннит, сорбит, кристаллическую целлюлозу и диоксид кремния; примеры (2) связывающих агентов, которые могут быть использованы, включают поливиниловый спирт, поливиниловый простой эфир, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, аравийскую камедь, трагакант, желатин, шеллак, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, блок-сополимер полипропиленгликоль/полиоксиэтилен, меглумин, цитрат кальция, декстрин и пектин; примеры (3) дезинтегрирующих агентов, которые могут быть использованы, включают крахмал, агар, порошок желатина, кристаллическую целлюлозу, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия, цитрат кальция, декстрин, пектин и кальцийкарбоксиметилцеллюлозу; примеры (4) лубрикантов, которые могут быть использованы, включают стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния и гидрогенизированные растительные масла; примеры (5) красителей, которые могут быть использованы, включают любые из подобных агентов, одобренных для добавления к лекарственным средствам; примеры (6) корректирующих покрытий, которые могут быть использованы, включают порошок какао, ментол, ароматические порошки, ментоловое масло, борнеол и порошкообразный циннамон; и примеры (7) антиоксидантов, которые могут быть использованы, включают все антиоксиданты, одобренные для добавления к лекарственным средствам, такие как аскорбиновая кислота, производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192-токоферол и т.п.

(i) Пероральная композиция может быть приготовлена объединением соединения данного изобретения или его соли с эксципиентом, с добавлением, если необходимо, связывающего агента, дезинтегрирующего агента, лубриканта, красителя, корригирующего покрытия или т.п., и образованием порошка, мелких частиц, гранул, таблеток, таблеток с покрытием, капсул и т.д. обычными способами. (ii) Таблетки или гранулы могут, конечно, быть покрыты сахарным покрытием, желатиновым покрытием или подходящим покрытием другого типа, если это необходимо. (iii) В случае жидкой композиции, такой как сироп, инъекционный раствор, капли для глаз или т.п. может быть использован обычный способ приготовления с регулятором рН, солюбилизатором, изотонизирующим агентом или т.п., а также солюбилизирующим вспомогательным средством, стабилизатором, буфером, суспендирующим агентом, антиоксидантом и т.д., если необходимо. В случае жидкой композиции, она может быть также лиофилизирована, а инъекционный раствор может быть введен внутривенно, подкожно или внутримышечно. В качестве предпочтительных примеров суспендирующих агентов могут быть указаны метилцеллюлоза, полисорбат 80, гидроксиэтилцеллюлоза, аравийская камедь, порошок трагаканта, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат и т.п.; в качестве предпочтительных примеров солюбилизирующих вспомогательных средств могут быть указаны полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, полисорбат 80, никотинамид, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат и т.п.; в качестве предпочтительных примеров стабилизирующих агентов могут быть указаны сульфит натрия, метасульфит натрия, эфир и т.п.; и в качестве предпочтительных примеров консервантов могут быть указаны метил-п-оксибензоат, этил-п-оксибензоат, сорбиновая кислота, фенол, крезол, хлоркрезол и т.п. (iv) Не существует конкретных ограничений в отношении способа получения композиций для наружного применения, и может быть использован любой общепринятый способ. Продуктами используемых основ могут быть любые исходные продукты, обычно применяемые в лекарственных средствах, пролекарствах, косметических средствах и т.п., и в качестве примеров могут быть указаны такие исходные продукты, как животные и растительные масла, минеральные масла, эфирные масла, воски, высшие спирты, жирные кислоты, силиконовые масла, поверхностно-активные вещества, фосфолипиды, спирты, многоатомные спирты, водорастворимые полимеры, глинистые материалы, очищенная вода и т.п., с добавлением регуляторов рН, антиоксидантов, хелатирующих агентов, антисептиков и фунгицидов, красителей, ароматических агентов и т.п., если это необходимо. Могут быть также включены индуцирующие дифференцировку компоненты или другие компоненты, такие как промоторы циркуляции крови, бактерициды, противовоспалительные агенты, клеточные активаторы, витамины, аминокислоты, увлажнители, кератолитические агенты и т.п., если необходимо. Хотя доза лекарственного средства в соответствии с данным изобретением будет различаться в зависимости от тяжести симптомов, возраста, пола и массы пациента, дозированной формы и типа соли, чувствительности к лекарственному средству, конкретного типа заболевания и т.д., она обычно будет составлять приблизительно от 30 мкг до 1000 мг, предпочтительно от 100 мкг до 500 мг и более предпочтительно от 100 мкг до 100 мг в сутки для взрослых в случае перорального введения или приблизительно 1-3000 мкг/кг и предпочтительно 3-1000 мкг/кг в сутки для взрослых в случае инъекции, вводимой один раз или разделенной на несколько введений в день.

Примеры

Далее будут объяснены предпочтительные варианты воплощений соединений данного изобретения, представленных формулой (I) выше, и их солей, причем должно быть понятно, что следующие примеры и тест-примеры являются лишь репрезентативными, и не предполагается, что они являются ограничивающими каким-либо образом соединения данного изобретения и их соли. Специалистам в данной области будет понятно, что данное изобретение может быть осуществлено с различными модификациями, добавленными сверх приведенных примеров, и что такие модификации также включены в объем данного изобретения.

<Пример 1>

Гидробромид метиламида 2-[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) 5-Бром-2-гидрокси-4-метилбензойная кислота

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 2-гидрокси-4-метилбензойной кислоты (24,54 г, 161,29 ммоль) в метаноле (300 мл) раствор охлаждали до -20°С. Добавляли по каплям раствор брома (26,03 г) в метаноле (50 мл) на протяжении 1 часа. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали. Остаток нагревали до растворения в метаноле (100 мл) и добавляли воду (40 мл). Осажденные кристаллы отфильтровывали и промывали смесью 50% метанол-вода. Осажденные кристаллы в фильтрате также отфильтровывали и промывали смесью 50% метанол-вода. Кристаллы объединяли и сушили с получением указанного в заголовке соединения (24,8 г) в виде белых кристаллов.

1H-ЯМР (CDCl 3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 2,37 (3Н, с), 6,85 (1Н, с), 7,98 (1Н, с).

(Стадия 2) 5-Бром-2-этокси-4-метилбензойная кислота

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 5-бром-2-гидрокси-4-метилбензойной кислоты (9,35 г) в диметилформамиде, добавляли карбонат калия (14 г) и этилиодид (8 мл) в указанном порядке и смесь перемешивали при 50°С в течение 3 часов. Затем ее разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением этил 5-бром-2-этокси-4-метилбензоата. Продукт растворяли в этаноле (100 мл), добавляли 5N гидроксид натрия (20 мл) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 минут. После добавления 5N хлористоводородной кислоты (25 мл) для нейтрализации экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (10,4 г) в виде белого твердого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3 ) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,56 (3Н, т, J=6,8 Гц), 2,45 (3Н, с), 4,31 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 6,91 (1H, с), 8,31 (1Н, с).

(Стадия 3) N1,4-Диметил-5-бром-2-этоксибензамид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 5-бром-2-этокси-4-метилбензойной кислоты в тетрагидрофуране (80 мл) добавляли триэтиламин (3,5 мл) и этилхлорформиат (2,4 мл) при охлаждении на льду, смесь перемешивали в течение 1 часа и затем добавляли 40% водный раствор метиламина (3,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, добавляли этилацетат и смесь промывали насыщенным раствором соли, после чего органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Кристаллы остатка промывали гексаном и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (5,08 г) в виде белых кристаллов.

(Стадия 4) N1,4-Диметил-5-циано-2-этоксибензамид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения N1,4-диметил-5-бром-2-этоксибензамида (200 г) в пропионитриле (1,5 л) добавляли цианид натрия (72 г), иодид меди (14 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (42 г) в атмосфере азота и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. Добавляли этилацетат и воду и реакционную смесь фильтровали через целит. Осажденные кристаллы в фильтрате отфильтровывали (15,4 г). Этот фильтрат затем отделяли и промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали после отфильтровывания нерастворимой части. Полученные кристаллы отфильтровывали и промывали этилацетатом (77,64 г). Кристаллы объединяли с получением указанного в заголовке соединения (93,04 г) в виде белого твердого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,56 (3Н, т, J=7,2 Гц), 2,57 (3Н, с), 4,28 (2Н, кв, J=7,2 Гц), 6,86 (1H, с), 7,93 (1Н, шир.), 8,04 (1H, с).

(Стадия 5) трет-Бутил-N-(5-циано-2-этокси-4-метилбензоил)-N-метилкарбамат

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После суспендирования N1,4-диметил-5-циано-2-этоксибензамида (92 г) в ацетонитриле (1 л) добавляли трет-бутилдикарбонат (110 г) и диметиламинопиридин (2,6 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 3 часов. Добавляли дополнительно трет-бутилдикарбонат (110 г) и смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры осажденные кристаллы отфильтровывали (24,3 г). Фильтрат концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (81,1 г) в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР (CDCl3 ) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,23 (9H, с), 1,39 (3H, т, J=7,2Гц), 2,55 (3H, с), 3,29 (3H, с), 4,04 (2H, кв, J=7,2Гц), 6,72 (1H, с), 7,58 (1H, с).

(Стадия 6) трет-Бутил-N-[4-(бромметил)-5-циано-2-этоксибензоил]-N-метилкарбамат

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения трет-бутил N-(5-циано-2-этокси-4-метилбензоил)-N-метилкарбамата (79,6 г) в тетрахлориде углерода добавляли азобисизобутиронитрил (4,1 г) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником. К реакционной смеси постепенно добавляли N-бромсукцинимид (50,3 г) в виде небольших порций каждый раз. После нагревания при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (29,81 г) в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР (CDCl3 ) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,22 (9H, с), 1,41 (3H, т, J=7,2Гц), 1,56 (9H, с), 3,30 (3H, с), 4,09 (2H, кв, J=7,2Гц), 4,60 (2H, с), 6,96 (1H, с), 7,60 (1H, с).

(Стадия 7) N1-Метил-4-(бромметил)-5-циано-2-этоксибензамид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения трет-бутил-N-[4-(бромметил)-5-циано-2-этоксибензоил]-N-метилкарбамата (39,9 г) в дихлорметане (300 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (19,77 г) в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР (CDCl3 ) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,54 (3H, т, J=7,2Гц), 3,02 (3H, д, J=4,8Гц), 4,26 (2H, кв, J=7,2Гц), 4,59 (2H, с), 7,19 (1H, с), 8,53 (1H, с).

(Стадия 8) трет-Бутил 5-циано-2-этокси-4-метилбензоат

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 5-бром-2-этокси-4-метилбензойной кислоты (10,4 г) в толуоле (100 мл) и этилацетате (20 мл) добавляли ди-трет-бутилацеталь диметилформамида (75 мл) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 часов. Затем добавляли этилацетат, смесь промывали 1N хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением сложного трет-бутилового эфира (12,27 г) в виде бесцветного масла. Его растворяли в пропионитриле и затем добавляли цианид натрия (3,82 г), иодид меди (740 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (2,25 г) в атмосфере азота и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 часов. Добавляли этилацетат и воду, реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали после отфильтровывания нерастворимой части и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (9,57 г) в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР (CDCl3 ) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,47 (3H, т, J=6,8Гц), 1,57 (9H, с), 2,53 (3H, с), 4,12 (2H, кв, J=6,8Гц), 6,79 (1H, с), 7,95 (1H, с).

(Стадия 9) трет-Бутил 4-(бромметил)-5-циано-2-этоксибензоат

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения трет-бутил 5-циано-2-этокси-4-метилбензоата (8,91 г) в тетрахлориде углерода добавляли N-бромсукцинимид (6,6 г) и бензоилпероксид (400 мг) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением смеси указанного в заголовке соединения и трет-бутил 5-циано-2-этокси-4-метилбензоата (исходное вещество) (8,80 г) в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР (CDCl 3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,50 (3H, т, J=7,2Гц), 1,58 (9H, с), 4,18 (2H, кв, J=7,2Гц), 4,58 (2H, с), 7,05 (1H, с), 7,98 (1H, с).

(Стадия 10) трет-Бутил 4-(азидометил)-5-циано-2-этоксибензоат

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения трет-бутил 4-(бромметил)-5-циано-2-этоксибензоата (2,20 г, чистота 70%) в диметилформамиде (25 мл) добавляли азид натрия (2,1 г) и смесь перемешивали при 50°С в течение 30 минут. Затем ее разбавляли этилацетатом, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,913 г).

1H-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,49 (3Н, т, J=6,8 Гц), 1,56 (9Н, с), 4,18 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,62 (2Н, с), 7,04 (1Н, с), 8,01 (1H, с).

(Стадия 11) 4-(Азидометил)-5-циано-2-этоксибензойная кислота

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения трет-бутил 4-(азидометил)-5-циано-2-этоксибензоата (1,923 г) в дихлорметане (12 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) при охлаждении на льду. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут и концентрировали. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-красных кристаллов.

1H-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,64 (3Н, т, J=6,8 Гц), 4,47 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,74 (2Н, с), 7,23 (1H, с), 8,46 (1H, с).

(Стадия 12) N1-Метил-4-(азидометил)-5-циано-2-этоксибензамид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 4-(азидометил)-5-циано-2-этоксибензойной кислоты в диметилформамиде (20 мл) добавляли 2М раствор метиламина в тетрагидрофуране (4,2 мл), диэтилфосфоноцианидат (1,28 мл) и триэтиламин (1,27 мл) при охлаждении на льду. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (931 мг).

После следующего растворения N1-метил-4-(бромметил)-5-циано-2-этоксибензамида в диметилформамиде (100 мл) добавляли азид натрия (6 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором соли и затем органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (15,5 г).

1 H-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,58 (3Н, т, J=6,8 Гц), 3,02 (3Н, д, J=4,8 Гц), 4,32 (2Н, кв, J=7,2 Гц), 4,67 (2Н, с), 7,10 (1Н, с), 7,74 (1Н, шир.), 8,55 (1Н, с).

(Стадия 13) N5-Метил-3-аино-6-этокси-1H-5-изоиндолкарбоксамид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения N1-метил-4-(азидометил)-5-циано-2-этоксибензамида (931 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 28% водный аммиак (2 мл) и триэтилфосфин (0,4 мл) в указанном порядке. Смесь перемешивали при 50°С в течение 15 минут. Осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали тетрагидрофураном, водой и этилацетатом в указанном порядке и сушили с получением указанного в заголовке соединения (365 мг).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,38 (3Н, т, J=6,8 Гц), 2,79 (3Н, д, J=4,8 Гц), 4,18 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,41 (2Н, с), 7,27 (1Н, с), 8,07 (1H, шир.), 8,12 (1Н,с).

(Пример 1: Конечная стадия)

Способ А

После растворения трет-бутил 4,5-дициано-2-этоксибензоата (440 мг) в дихлорметане (3 мл) и трифторуксусной кислоте (3 мл) раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением карбоновой кислоты (350 мг) в виде белого твердого вещества. Его растворяли в диметилформамиде (3 мл) и затем добавляли триэтиламин (0,1 мл), дизтилфосфоноцианидат (0,11 мл) и 2N раствор метиламина в тетрагидрофуране в указанном порядке и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли этилацетат и реакционную смесь промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания нерастворимой части фильтрат концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением амида (64 мг, выход 38%). Его растворяли в этаноле (3 мл), добавляли оксид платины (20 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После отфильтровывания нерастворимой части фильтрат концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат-водный аммиак) с получением смеси региоизомеров амидина (17 мг). Их растворяли в этаноле (3 мл), затем добавляли 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенацилбромид (30 мг) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: дихлорметан-метанол) с получением целевого соединения (12 мг, выход 7%).

Способ В

После растворения N5-метил-3-амино-6-этокси-1Н-5-изоиндолкарбоксамида (389 мг) и 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенацилбромида в этаноле смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат-метанол) с получением целевого соединения (614 мг, выход 65,7%).

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,39 (3H, т, J=6,8Гц), 1,42 (18H, с), 2,83 (3H, д, J=4,8Гц), 4,28 (2H, кв, J=6,8Гц), 4,84 (2H, с), 5,48 (2H, с), 7,54 (1H, с), 7,77 (2H, с), 8,20 (1H, кв, J=4,8Гц), 8,55 (1H, с), 9,13 (1H,шир.), 9,82 (1H, шир.).

МС: m/e (ESI) 480,3 (MH+)

<Пример 2>

Гидробромид метиламида 2-[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-6-диметиламино-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) 4-Бензил-1-метил-2-аминотерефталат

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 1-метил-2-аминотерефталата (8,00 г, 41,1 ммоль) в диметилформамиде (80 мл) добавляли безводный карбонат калия (6,25 г, 45,1 ммоль) и бензилбромид (4,12 мл, 43,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15,5 часов. Добавляли избыток триэтиламина и после перемешивания в течение дополнительных 10 минут при комнатной температуре добавляли ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния. Фильтрование выполняли с использованием смеси силикагель-оксид алюминия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному маслу добавляли IPE для кристаллизации и кристаллы отфильтровывали. Фильтраты концентрировали и затем ту же самую процедуру повторяли дважды с получением указанного в заголовке соединения (8,21 г) в виде светло-желтого порошка. (Выход 70%).

1H-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 3,89 (3Н, с), 5,34 (2Н, с), 5,81 (2Н, с), 7,28 (1Н, дд, J=1,6, 8,4 Гц), 7,32-7,46 (6Н, м), 7,90 (1Н, д, J=8,4 Гц).

(Стадия 2) 4-Бензил-1-метил-2-(диметиламино)терефталат

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 4-бензил-1-метил-2-аминотерефталата (500 мг, 1,75 ммоль) в муравьиной кислоте (2 мл) добавляли 37% формалин (0,44 мл, 5,26 ммоль) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 минут. Добавляли ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (137 мг) в виде желтого масла. (Выход 25%).

1 H-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 2,95 (6Н, с), 3,94 (3Н, с), 5,38 (2Н, с), 7,32-7,48 (5Н, м), 7,57 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,70 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,75 (1Н, с).

(Стадия 3) Метил 2-(диметиламино)-4-(гидроксиметил)бензоат производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 4-бензил-1-метил-2-(диметиламино)терефталата (1,66 г, 5,3 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на углероде (0,20 г) перед каталитическим восстановлением в течение 15 минут при комнатной температуре и нормальном давлении. Катализатор отделяли и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением светло-желтого аморфного вещества. Его растворяли в тетрагидрофуране (15 мл), добавляли триэтиламин (0,81 мл, 5,8 ммоль) и добавляли по каплям этилхлорформиат (0,55 мл, 5,8 ммоль) при перемешивании на льду. После перемешивания в течение 30 минут осадок отфильтровывали и фильтрат охлаждали до -40°С и перемешивали. Добавляли по каплям раствор боргидрида натрия (0,44 г, 11,6 ммоль) в 5 мл воды и температуру смеси постепенно повышали до -20°С на протяжении 30 минут. К реакционной смеси добавляли ацетон, нерастворимую часть отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат). Указанное в заголовке соединение (1,02 г) получали в виде светло-желтого масла. (Выход 92%).

1H-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 2,93 (6Н, с), 3,91 (3Н, с), 4,70 (2Н, с), 6,89 (1Н, м), 7,11 (1Н, м), 7,70 (1Н, д, J=8,0 Гц).

(Стадия 4) Метил 5-бром-2-(диметиламино)-4-(гидроксиметил)бензоат

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения метил 2-(диметиламино)-4-(гидроксиметил)бензоата (1,023 г, 4,9 ммоль) в смешанном растворителе метиленхлорид (15 мл) и метанол (6 мл) добавляли карбонат кальция (2 г), смесь перемешивали и затем постепенно добавляли трибромид бензилтриметиламмония (2,100 г, 5,4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 минут. Реакционную смесь фильтровали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, экстрагировали этилацетатом и этилацетатный слой промывали водой и насыщенным раствором соли. Затем водный слой экстрагировали смешанным растворителем метиленхлорид-метанол, объединяли с этилацетатным слоем и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,179 г) в виде белого твердого вещества. (Выход 84%).

1H-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 2,92 (6Н, с), 3,91 (3Н, с), 4,71 (2Н, с), 7,22 (1H, м), 7,86 (1H, с).

(Стадия 5) N1-Метил-5-бром-2-(диметиламино)-4-(гидроксиметил)бензамид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения метил 5-бром-2-(диметиламино)-4-(гидроксиметил)бензоата (1,179 г, 4,1 ммоль) в смешанном растворителе тетрагидрофуран (10 мл)-метанол (10 мл) добавляли 1N водный раствор гидроксида натрия (9,8 мл, 9,8 ммоль) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 5N хлористоводородную кислоту (9,8 мл, 9,8 ммоль) и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли ацетонитрил и смесь концентрировали при пониженном давлении и затем ту же самую процедуру повторяли дважды. К остатку добавляли ацетонитрил (20 мл), 2,0М раствор диметиламин-тетрагидрофуран (4,1 мл, 8,2 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (1,11 г, 8,2 ммоль) и дициклогексилкарбодиимид (1,69 г, 8,2 ммоль) в указанном порядке и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Нерастворимую часть отфильтровывали, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли этилацетат и смесь фильтровали через оксид алюминия. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,222 г) в виде белого твердого вещества. (Выход 100%).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 2,76 (6H, с), 3,02 (3H, д, J=4,4Гц), 4,71 (2H, с), 7,41 (1H, с), 8,29 (1H, с).

(Стадия 6) N1-Метил-5-бром-4-({[1-(трет-бутил)-1,1-дифенилсилил]окси}метил)-2-(диметиламино)бензамид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения N1-метил-5-бром-2-(диметиламино)-4-(гидроксиметил)бензамида (1,64 г, 5,71 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) добавляли имидазол (0,47 г, 6,9 ммоль) и трет-бутилхлордифенилсилан (1,78 г, 6,9 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,60 г) в виде бесцветного масла. (Выход 87%)

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,14 (9H, с), 2,82 (6H, с), 3,02 (3H, с), 4,79 (2H, с), 7,35-7,48 (7H, м), 7,64-7,75 (5H, м), 8,37 (1H, с).

(Стадия 7) N1-Метил-4-({[1-(трет-бутил)-1,1-дифенилсилил]окси}метил)-5-циано-2-(диметиламино)бензамид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения N1-метил-5-бром-4-({[1-(трет-бутил)-1,1-дифенилсилил]окси}метил)-2-(диметиламино)бензамида (2,60 г, 5,0 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавляли цианид меди (I) (0,58 г, 6,5 ммоль) и смесь перемешивали при 180°С в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли 5% водный раствор цианида натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,91 г) в виде бледно-желтого масла. (Выход 81%).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,14 (9H, с), 2,87 (6H, с), 3,02 (3H, с), 4,95 (2H, с), 7,34-7,51 (7H, м), 7,60-7,74 (4H, м), 7,88 (1H, м), 8,11 (1H, с).

(Стадия 8) N1-Метил-5-циано-2-(диметиламино)-4-(гидроксиметил)бензамид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения N1-метил-4-({[1-(трет-бутил)-1,1-дифенилсилил]окси}метил)-5-циано-2-(диметиламино)бензамида (1,91 г, 4,1 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли уксусную кислоту (0,64 мл, 11,2 ммоль) и 1,0М тетра-н-бутиламмонийфторид (5,4 мл, 5,4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, затем добавляли н-гексан и смесь фильтровали. Указанное в заголовке соединение (0,84 г) получали в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 89%).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 2,87 (6H, с), 3,02 (3H, д, J=5,2Гц), 4,89 (2H, с), 7,28 (1H, с), 7,66 (1H, м), 8,09 (1H, с).

(Стадия 9) N1-Метил-4-(азидометил)-5-циано-2-(диметиламино)бензамид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения N1-метил-5-циано-2-(диметиламино)-4-(гидроксиметил)бензамида (849 мг, 3,6 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,77 мл, 5,1 ммоль) и дифенилфосфорилазид (1,1 мл, 5,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (755 мг) в виде бледно-желтого порошка. (Выход 80%).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 2,94 (6H, с), 3,03 (3H, с), 4,61 (2H, с), 7,18 (1H, с), 7,53 (1H, м), 8,12 (1H, с).

(Стадия 10) N5-Метил-6-(диметиламино)-3-имино-5-изоиндолинкарбоксамид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения N1-метил-4-(азидометил)-5-циано-2-(диметиламино)бензамида (755 мг, 2,9 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли 10% палладий на углероде (50% влажность) (0,2 г) перед каталитическим восстановлением в течение 30 минут при комнатной температуре и нормальном давлении. Катализатор отделяли, растворитель отгоняли при пониженном давлении и к остатку добавляли этилацетат для кристаллизации. Смесь отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (283 мг) в виде бледно-желтого порошка. (Выход 42%).

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 2,77 (6H, с), 2,80 (3H, д, J=4,8Гц), 4,42 (2H, с), 7,20 (1H, с), 7,94 (1H, с), 8,58 (1H, м).

(Пример 2: Конечная стадия)

После растворения N5-метил-6-(диметиламино)-3-имино-5-изоиндолинкарбоксамида (150 мг) и 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенацилбромида (212 мг) в диметилформамиде (6 мл) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением целевого соединения (114 мг) в виде бледно-желтых кристаллов. (Выход 31%).

1 H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,44 (18Н, с), 2,80 (3Н, д, J=4,4 Гц), 2,94 (6Н, с), 4,75 (2Н, с), 5,46 (2Н, с), 7,17 (1Н, с), 7,79 (2Н, с), 8,05 (1Н, с), 8,10 (1Н, с), 8,37 (1Н, м), 8,94 (1Н, с), 9,54 (1Н, с).

<Пример 3>

Гидробромид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-(7-фтор-1-имино-5,6-диметокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) 1-Фтор-2,3-диметоксибензол

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 3-фторкатехола (30 г, 0,234 моль) в диметилформамиде (400 мл), добавляли метилиодид (32 мл, 0,515 моль) и карбонат калия (80,7 г, 0,515 моль) при перемешивании на льду и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляли воду (500 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (400 мл×2) и затем после промывания объединенных органических слоев насыщенным раствором соли (400 мл) и сушки над безводным сульфатом магния растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой жидкости (34 г, 93%).

1H-ЯМР (CDCl 3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 3,86 (3Н, с), 3,92 (3Н, с), 6,65-6,98 (3Н, м).

(Стадия 2) 1,2-Дибром-3-фтор-4,5-диметоксибензол

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 1-фтор-2,3-диметоксибензола (34 г, 0,218 моль) в уксусной кислоте (100 мл) добавляли ацетат натрия (35,8 г, 0,437 моль) и добавляли по каплям на протяжении 45 минут раствор брома (22,6 мл, 0,458 моль) при перемешивании на льду. После добавления по каплям смесь перемешивали при 75°С в течение 10 часов. Затем ее охлаждали до комнатной температуры, растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный неочищенный продукт растворяли в диэтиловом эфире (400 мл), промывали насыщенным водным раствором гидросульфита натрия (200 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл) в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде светло-желтых кристаллов (65,4 г, 95,6%). Их использовали без дополнительной очистки для следующей реакции.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 3,85 (3H, с), 3,90 (3H, с), 6,99 (1H, с).

(Стадия 3) 3-Фтор-4,5-диметоксифталонитрил

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 1,2-дибром-3-фтор-4,5-диметоксибензола (40 г, 0,127 моль) в диметилформамиде (300 мл) добавляли CuCN (34,1 г, 0,381 моль) при комнатной температуре при перемешивании и смесь перемешивали при 150°С в течение 4 часов. После охлаждения на льду добавляли раствор цианида натрия (44 г) в воде (600 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, после чего экстрагировали этилацетатом (500 мл × 3) и затем, после промывания объединенных органических слоев насыщенным раствором соли (500 мл) и сушки над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (белые кристаллы, 12,0 г, 46%).

1Н-ЯМР (CDCl 3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 3,99 (3H, с), 4,06 (3H, с), 7,05 (1H, с).

(Стадия 4) 4-Фтор-5,6-диметокси-1Н-3-изоиндоламин

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 3-фтор-4,5-диметоксифталонитрила (450 мг, 2,18 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли оксид платины (0,1 г). Каталитическую реакцию гидрирования проводили в течение 3 дней при нормальных температуре и давлении. Катализатор удаляли фильтрованием через целит, промывали метанолом и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат:метанол:27% водный аммиак=3:1:0,1) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (200 мг, 43%).

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 3,76 (3H, с), 3,83 (3H, с), 4,38 (2H, с), 7,08 (1H, с).

(Пример 3: Конечная стадия)

После растворения 4-фтор-5,6-диметокси-1Н-3-изоиндоламина (50 мг) и 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенацилбромида (93 мг) в диметилформамиде (7 мл) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле NAM (растворитель: метиленхлорид-метанол) с получением целевого соединения (76 мг) в виде светло-желтых кристаллов.

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,41 (18H, с), 3,86 (3H, с), 3,95 (3H, с), 4,79 (2H, с), 5,47, (2H, с), 7,36 (1H, с), 7,75 (2H, с)

<Пример 4>

Гидробромид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-(5-этокси-7-фтор-1-имино-6-метокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) 3,4-Дибром-6-этокси-2-фторфенол

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 1,2-дибром-3-фтор-4,5-диэтоксибензола (5 г, 14,5 мл) в дихлорметане (70 мл) добавляли хлорид алюминия (3,9 г, 29,3 ммоль) при перемешивании на льду. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов 30 минут, добавляли 1N хлористоводородную кислоту (70 мл) и экстрагировали этилацетатом (70 мл × 2) и затем, после промывания объединенных органических слоев насыщенным раствором соли (50 мл) и сушки над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (4,31 г, 94%).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,45 (3H, т, J=7,0Гц), 4,10 (2H, кв, J=7,0Гц), 5,49 (1H, с), 6,95 (1H, с).

(Стадия 2) 1,2-Дибром-5-этокси-3-фтор-4-метоксибензол

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 3,4-дибром-6-этокси-2-фторфенола (3,8 г, 12 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) добавляли метилиодид (1,5 мл, 24 ммоль) и карбонат калия (3,3 г, 24 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляли воду (80 мл), экстрагировали диэтиловым эфиром (60 мл×2) и после промывания объединенных органических слоев насыщенным раствором соли (80 мл) и сушки над безводным сульфатом магния растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,83 г, 46,7%).

1H-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,45 (3Н, т, J=7,0 Гц), 3,90 (3Н, с), 4,05 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 6,99 (1H, с).

(Стадия 3) 5-Этокси-3-фтор-4-метоксифталонитрил

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Синтез осуществляли так же, как на стадии 3 примера 3, с получением указанного в заголовке соединения.

1 H-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,51 (3Н, т, J=6,7 Гц), 4,05 (3Н, с), 4,16 (2Н, кв, J=6,7 Гц), 7,05 (1H, с).

(Стадия 4) 6-Этокси-4-фтор-5-метокси-1Н-3-изоиндоламин

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Синтез осуществляли так же, как на стадии 4 примера 3, с получением указанного в заголовке соединения.

1 Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,34 (3H, т, J=6,7Гц), 3,76 (3H, с), 4,08 (2H, кв, J=6,7Гц), 4,37 (2H, с), 7,04 (1H, с).

(Пример 4: Конечная стадия)

Синтез осуществляли так же, как на конечной стадии примера 3, с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества.

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,34-1,46 (21H, м), 3,87 (3H, с), 4,22 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,77 (2H, с), 5,47 (2H, с), 7,34 (1H, с), 7,75 (2H, с), 9,03 (1H, шир.с).

<Пример 5>

Гидробромид {8-трет-бутил-6-[2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}ацетонитрила

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) 1-[8-(трет-Бутил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил]-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Карбонат калия (4,65 г, 33,7 ммоль) и 1,2-дибромэтан (31,7 г, 166,6 ммоль) добавляли к раствору 1-[3-(трет-бутил)-4-гидрокси-5-нитрофенил]-1-этанона (8,0 г, 33,7 ммоль) в диметилформамиде (200 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Добавляли этилацетат, реакционную смесь промывали водой и насыщенным раствором соли в указанном порядке и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением 1-[4-(2-бромэтокси)-3-(трет-бутил)-5-нитрофенил]-1-этанона (8,1 г).

После добавления 10% палладия на углероде (200 мг) к раствору данного соединения (8,1 г, 23,5 ммоль) в толуоле (300 мл) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов в токе азота. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,1 г) в виде желтого масла.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,38 (9H, с), 2,52 (3H, с), 3,46 (2H, т, J=6,8Гц), 4,31 (2H, т, J=6,8Гц), 7,12 (1H, д, J=2,0Гц), 7,34 (1H, д, J=2,0Гц).

(Стадия 2) [6-Ацетил-8-(трет-бутил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил]метилцианид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Карбонат калия (3,6 г. 26 ммоль) и бромацетонитрил (15,4 г, 128,6 ммоль) добавляли к раствору 1-[8-(трет-бутил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил]-1-этанона (6,0 г, 25,5 ммоль) в диметилформамиде (100 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 6 часов. Добавляли этилацетат, реакционную смесь промывали водой и насыщенным раствором соли в указанном порядке и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (6,9 г) в виде светло-желтого масла.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,39 (9H, с), 2,56 (3H, с), 3,42 (2H, т, J=6,8Гц), 4,24 (2H, с), 4,41 (2H, д, J=7,8Гц), 7,29 (1H, д, J=2,0Гц), 7,48 (1H, д, J=2,0Гц).

(Стадия 3) [6-(2-Бромацетил)-8-(трет-бутил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил]метилцианид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Триэтиламин (0,76 мл, 5,5 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (0,73 г, 5,5 ммоль) добавляли к раствору [6-ацетил-8-(трет-бутил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил]метилцианида (0,5 г, 1,8 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 минут, после чего добавляли N-бромсукцинимид (0,49 г, 2,7 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 30 минут. Добавляли этилацетат, реакционную смесь промывали насыщенным раствором соли и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (310 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,39 (9H, с), 3,42 (2H, т, J=6,8Гц), 4,24 (2H, с), 4,40 (2H, с), 4,43 (2H, т, J=6,8Гц), 7,32 (1H, д, J=2,0Гц), 7,53 (1H, д, J=2,0Гц).

(Пример 5: Конечная стадия)

Синтез осуществляли так же, как на конечной стадии Примера 3, с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества.

1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,29 (3H, т, J=7Гц), 1,33-1,42 (12H, м), 3,30-3,40 (2H, м), 4,11 (2H, кв, J=7Гц), 4,21 (2H, кв, J=7Гц), 4,40 (2H, м), 4,66 (2H, с), 4,80 (2H, с), 5,45 (2H, с), 7,33 (1H, с), 7,40-7,42 (2H, м), 9,03 (1H, шир.,с), 9,34 (1H, шир. с).

МС: m/e (ESI) 509,3 (MH+)

<Пример 6>

Гидробромид 1-(3-трет-бутил-5-диметиламино-4-метоксифенил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) 1-[3-(трет-Бутил)-5-(диметиламино)-4-метоксифенил]-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Карбонат калия (8,5 г, 62 ммоль) и метилиодид (8,8 г, 62 ммоль) добавляли к раствору 1-[3-амино-5-(трет-бутил)-4-метоксифенил]-1-этанона (6 г, 21 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. Добавляли этилацетат, реакционную смесь промывали водой и насыщенным раствором соли в указанном порядке и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г) в виде светло-желтого масла.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,40 (9H, с), 2,58 (3H, с), 2,83 (6H, с), 3,88 (3H, с), 7,47 (1H, с), 7,59 (1H, с).

(Стадия 2) 2-Бром-1-[3-(трет-бутил)-5-(диметиламино)-4-метоксифенил]-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Триэтиламин (3,2 мл, 22,9 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (3,02 г, 11,4 ммоль) добавляли к раствору 1-[3-(трет-бутил)-5-(диметиламино)-4-метоксифенил]-1-этанона (1,9 г, 7,63 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 минут, после чего добавляли N-бромсукцинимид (2,7 г, 15,2 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 30 минут. Добавляли этилацетат, реакционную смесь промывали насыщенным раствором соли и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г) в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,40 (9H, с), 2,80 (6H, с), 3,89 (3H, с), 4,42 (2H, с), 7,49 (1H, с), 7,60 (1H, с).

(Пример 6: Конечная стадия)

Синтез осуществляли таким же образом, как на конечной стадии Примера 3, с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества.

1Н-ЯМР (ДМСО-d6 ) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,29 (3H, т, J=7,2Гц), 1,37 (9H, с), 1,39 (3H, т, J=7,2Гц), 2,74 (6H, с), 3,82 (3H, с), 4,14 (2H, кв, J=7,2Гц), 4,21 (2H, кв, J=7,2Гц), 4,77 (2H, с), 5,46 (2H, с), 7,32 (1H, с), 7,45 (1H, д, J=2,0Гц), 7,53 (1H, д, J=2,0Гц),

МС: m/e (ESI) 486,2 (MH+)

<Пример 7>

Гидробромид 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-морфолинофенил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) 1,2-Диэтокси-3-фторбензол

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 3-фторкатехина (1200 г) в диметилформамиде (2500 мл) при охлаждении на льду добавляли карбонат калия (540 г), после чего постепенно добавляли этилиодид. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, добавляли раствор эфир-гексан, смесь промывали водой и насыщенным раствором соли и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель органического слоя отгоняли при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (269 г) в виде желтого масла.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,35 (3H, т, J=7,0Гц), 1,43 (3H, т, J=7,0Гц), 4,07 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,12 (2H, кв, J=7,0Гц), 6,65-6,95 (3H, м).

(Стадия 2) 1,2-Дибром-4,5-диэтокси-3-фторбензол

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 1,2-диэтокси-3-фторбензола (269 г) в уксусной кислоте (2000 мл) добавляли ацетат натрия (294,5 г). К раствору добавляли постепенно по каплям раствор брома (178 мл) в 150 мл уксусной кислоты при охлаждении на льду. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь перемешивали при 70°С в течение 14 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, добавляли карбонат калия, доводя рН до 7, и экстрагировали эфиром. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния с получением указанного в заголовке соединения (480 г) в виде коричневого масла.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,35 (3H, т, J=7,0Гц), 1,43 (3H, т, J=7,0Гц), 4,04 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,11 (2H, кв, J=7,0Гц), 6,98 (1H, с).

(Стадия 3) 4,5-Диэтокси-3-фторфталонитрил

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 1,2-дибром-4,5-диэтокси-3-фторбензола (480 г) в диметилформамиде (1400 мл) добавляли цианид меди (345 г) и смесь перемешивали при 150°С в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор аммиака и затем смесь перемешивали в течение ночи и экстрагировали толуолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (513 г) в виде белых кристаллов.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,38 (3H, т, J=7,0Гц), 1,50 (3H, т, J=7,0Гц), 4,16 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,27 (2H, кв, J=7,0Гц), 7,04 (1H, с).

(Стадия 4) 5,6-Диэтокси-4-фтор-1Н-3-изоиндоламин

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 4,5-диэтокси-3-фторфталонитрила (103 г) в смеси этилацетат-этанол-метанол (600 мл-600 мл-300 мл) добавляли оксид платины (8 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней в токе азота. Реакционную смесь фильтровали через целит, органический слой отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (21 г) в виде желтых кристаллов.

1Н-ЯМР (ДМСО-d 6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,23 (3H, т, J=7,0Гц), 1,33 (3H, т, J=7,0Гц), 4,01 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,08 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,37 (2H, с), 6,0 (2H, шир.с), 7,05 (1H, с).

(Стадия 5) 1-[3-(трет-Бутил)-4-гидроксифенил]-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Ацетилхлорид (287 г) добавляли к смеси хлорида алюминия (488 г) и метиленхлорида (1,8 л) при -60°С при перемешивании. Добавляли 2-трет-бутилфенол (500 г) при (-70°С)-(-50°С) на протяжении 1,5 часов и затем температуру повышали до 0°С. Реакционную смесь выливали в лед и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, растворитель отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавляли метанол (1 л) и карбонат калия (300 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления воды к реакционной смеси и ее нейтрализации концентрированной хлористоводородной кислотой экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли гексан и полученные кристаллы отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (352 г) в виде белых кристаллов.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,41 (3H, с), 2,55 (3H, с), 6,73 (1H, д, J=8Гц), 7,72 (1H, дд, J=2,8Гц), 7,95 (1H, д, J=2Гц).

(Стадия 6) 1-[3-(трет-Бутил)-4-метокси-5-нитрофенил]-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1-[3-(трет-Бутил)-4-гидроксифенил]-1-этанон (739 г) добавляли к смеси 69% азотной кислоты (354 г), воды (1 л) и метиленхлорида (2 л) при 10°С-15°С при перемешивании. Затем, после добавления диэтилового эфира (3 л) и уксусного ангидрида (28 мл), дополнительно добавляли 5N хлористоводородную кислоту при 10°С-15°С. Температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры на протяжении 1,5 часов и затем смесь выливали в ледяную воду. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром и органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (894 г) в виде желтого масла.

1H-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,44 (3Н, с), 2,60 (3Н, с), 8,23 (1Н, д, J=2 Гц), 8,61 (1Н, д, J=2 Гц), 11,92 (1Н, с).

(Стадия 7) 1-[3-Амино-5-(трет-бутил)-4-метоксифенил]-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Порошок железа (365 г) добавляли к смеси 1-[3-(трет-бутил)-4-метокси-5-нитрофенил]-1-этанона (850 г), хлорида аммония (723 г), этанола (4 л) и воды (1 л) при 70°С-80°С на протяжении 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в смесь ледяной воды и этилацетата и фильтровали через целит. Органический слой маточного раствора промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученные кристаллы отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (362 г) в виде белых кристаллов.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,40 (3H, с), 2,54 (3H, с), 3,76 (2H, шир.с), 3,83 (3H, с), 7,26 (1H, д, J=2Гц), 7,39 (1H, д, J=2Гц).

(Стадия 8) 1-[3-(трет-Бутил)-4-метокси-5-морфолинофенил]-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 1-[3-амино-5-(трет-бутил)-4-метоксифенил]-1-этанона (180 г) в диметилформамиде (800 мл) добавляли дибромэфир (125 мл), карбонат калия (225 г) и иодид натрия (12,2 г) и смесь перемешивали при 80°С в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 3 л эфира и смесь промывали 3 раза водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (76 г) в виде желтых кристаллов.

1H-ЯМР (CDCl 3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,40 (9Н, с), 2,56 (3Н, с), 3,08 (4Н, т, J=4,4 Гц), 3,89 (4Н, т, J=4,4 Гц), 3,98 (3Н, с), 7,48 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,65 (1Н, д, J=2,0 Гц).

(Стадия 9) 2-Бром-1-[3-(трет-бутил)-4-метокси-5-морфолинофенил]-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 1-[3-(трет-бутил)-4-метокси-5-морфолинофенил]-1-этанона (76 г) в тетрагидрофуране (600 мл) добавляли по каплям триэтиламин (110 мл) и трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (75 мл) при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при охлаждении на льду и затем постепенно добавляли N-бромсукцинимид (70 г). После перемешивания реакционной смеси в течение 30 минут добавляли 2 л эфира и смесь промывали дважды водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (33,7 г) в виде светло-желтых кристаллов.

1H-ЯМР (CDCl3 ) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,39 (9Н, с), 3,08 (4Н, т, J=4,8 Гц), 3,89 (4Н, т, J=4,8 Гц), 3,99 (3Н, с), 4,40 (2Н, с), 7,51 (1Н, с), 7,68 (1Н, с).

(Пример 7: Конечная стадия)

После растворения 5,6-диэтокси-4-фтор-1Н-3-изоиндоламина (20 г) и 2-бром-1-[3-(трет-бутил)-4-метокси-5-морфолинофенил]-1-этанона (34,2 г) в диметилформамиде (300 мл) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и к остатку добавляли этилацетат (500 мл) для кристаллизации. Полученные кристаллы фильтровали и промывали этилацетатом с получением целевого соединения (40 г) в виде белых кристаллов.

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,29 (3H, т, J=6,8Гц), 1,36 (9H, с), 1,39 (3H, т, J=6,8Гц), 2,95˜3,12 (4H, м), 3,75˜3,84 (4H, м), 3,94 (3H, с), 4,12 (2H, кв), 4,20 (2H, кв, J=6,8Гц), 4,78 (2H, с), 5,46 (2H, с), 7,33 (1H, с), 7,49 (1H, с), 7,59 (1H, с).

МС: m/e (ESI) 528,2 (MH+)

<Пример 7, альтернативный способ>

(Стадия 1) 2-Хлор-1-[3-(трет-бутил)-4-метокси-5-морфолинофенил]-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 1-[3-(трет-бутил)-4-метокси-5-морфолинофенил]-1-этанона (9,5 г) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли по каплям триэтиламин (13 мл) и трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (9,8 мл) при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при охлаждении на льду и затем постепенно добавляли N-хлорсукцинимид (5,3 г). После продолжения перемешивания реакционной смеси в течение 30 минут к ней добавляли эфир (2 л) и полученную смесь промывали дважды водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (4,87 г) в виде светло-желтых кристаллов.

1H-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,39 (9Н, с), 3,06˜3,14 (4Н, м), 3,86˜3,94 (4Н, м), 3,99 (3Н, с), 4,66 (2Н, с), 7,26 (1Н, с), 7,49 (1Н, с), 7,64 (1Н, с).

(Пример 7, альтернативный способ: конечная стадия)

Гидрохлорид 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-морфолинофенил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 5,6-диэтокси-4-фтор-1Н-3-изоиндоламина (3,2 г) и 2-хлор-1-[3-(трет-бутил)-4-метокси-5-морфолинофенил]-1-этанона (4,8 г) в диметилформамиде (15 мл) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и к остатку добавляли 50 мл этилацетата для кристаллизации. Полученные кристаллы фильтровали и затем промывали этилацетатом с получением целевого соединения (2,56 г) в виде белых кристаллов.

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,29 (3H, т, J=6,8Гц), 1,36 (9H, с), 1,39 (3H, т, J=6,8Гц), 2,95˜3,04 (4H, м), 3,77˜3,85 (4H, м), 3,94 (3H, с), 4,11 (2H, кв), 4,20 (2H, кв, J=6,8Гц), 4,77 (2H, с), 5,46 (2H, с), 7,32 (1H, с), 7,49 (1H, с), 7,59 (1H, с).

<Пример 8>

Гидробромид 1-[3-трет-бутил-5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-метоксифенил]-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) 4-Бром-2-(трет-бутил)фенол

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

N-бромсукцинимид (580 г) постепенно добавляли к раствору 2-(трет-бутил)фенола (489 г) в ацетонитриле (4000 мл) при охлаждении на льду. После перемешивания в течение 4 часов при температуре ниже 20°С добавляли эфир (3000 мл) и реакционную смесь промывали дважды водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта указанного в заголовке соединения (746 г) в виде светло-желтого масла.

1Н-ЯМР (CDCl 3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,20 (9H, с), 6,55 (1H, д, J=8,4Гц), 7,15 (1H, дд, J=8,4Гц, 2,0Гц), 7,34 (1H, д, J=2,0Гц).

(Стадия 2) 4-Бром-2-(трет-бутил)-6-нитрофенол

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Концентрированную азотную кислоту (112 мл) постепенно по каплям добавляли к раствору 4-бром-2-(трет-бутил)фенола (485 г) в гексане (3000 мл) при охлаждении на льду. После перемешивания в течение 2 часов при температуре ниже 20°С добавляли эфир (2000 мл) и реакционную смесь промывали дважды водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли гексан и осажденные кристаллы фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (418 г) в виде желтых кристаллов.

1Н-ЯМР (CDCl 3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,40 (9H, с), 7,64 (1H, д, J=2,4Гц), 8,14 (1H, д, J=2,4Гц), 11,47 (1H, с).

(Стадия 3) 4-Бром-2-(трет-бутил)-6-нитрофенилметиловый эфир

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Карбонат калия (453 г) и метилиодид (164 мл) добавляли к раствору 4-бром-2-(трет-бутил)-6-нитрофенола (600 г) в диметилформамиде (6000 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 4 часов. Добавляли эфир (6000 мл) и реакционную смесь промывали 3 раза водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта указанного в заголовке соединения (569 г) в виде желтого масла.

1Н-ЯМР (CDCl3 ) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,39 (9H, с), 3,80 (3H, с), 7,61 (1H, д, J=2,4Гц), 7,76 (1H, д, J=2,4Гц).

(Стадия 4) 5-Бром-3-(трет-бутил)-2-метоксианилин

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Хлорид аммония (38 г) добавляли к раствору 4-бром-2-(трет-бутил)-6-нитрофенилметилового эфира (20,6 г) в смеси метанол-вода (140 мл-140 мл) и постепенно добавляли железо (20 г) при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником. Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов и затем реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли этилацетат и смесь промывали 3 раза насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта указанного в заголовке соединения (16,65 г) в виде коричневого масла.

1 Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,35 (9H, с), 3,68 (2H, шир.с), 3,76 (3H, с), 6,78 (1H, д, J=2,0Гц), 6,81 (1H, д, J=2,0Гц).

(Стадия 5) 1-[5-Бром-3-(трет-бутил)-2-метоксифенил]-4-пиперидинон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После добавления 37% водного раствора формальдегида (7,6 мл, 94 ммоль) и безводного сульфата магния (43 г) в указанном порядке к раствору 5-бром-3-(трет-бутил)-2-метоксианилина (22 г, 85 ммоль) в метиленхлориде (170 мл) при комнатной температуре смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и затем промывали метиленхлоридом (100 мл). Полученный фильтрат охлаждали до -70°С и добавляли 2-(триметилсилилокси)-1,3-бутадиен (16,2 мл, 92,3 ммоль). Добавляли также медленно по каплям 1,0М раствор Et2AlCl-Hex. (94 мл, 94 ммоль) и смесь перемешивали в течение 12 часов при постепенном повышении температуры до комнатной температуры. После завершения реакции разбавляли Et2O при охлаждении на льду, медленно по каплям добавляли воду (16 мл) и смесь перемешивали еще в течение 2 часов при комнатной температуре. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли тетрагидрофуран (170 мл), рН доводили до 1 с помощью 1N водного раствора хлористоводородной кислоты при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем ее разбавляли водой и добавляли порошок NaHCO 3, чтобы сделать раствор щелочным, экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным раствором соли. После сушки над безводным Na2CO3 растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (9,0 г) в виде коричневого масла.

1H-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,35 (9Н, с), 2,54-2,70 (4Н, м), 3,25-3,42 (4Н, м), 3,97 (3Н, с), 6,99 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,14 (1Н, д, J=2,4 Гц).

(Стадия 6) 1-[5-Бром-3-(трет-бутил)-2-метоксифенил]-4-пиперидинол

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

NaBH4 (0,23 г, 6,1 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 1-[5-бром-3-(трет-бутил)-2-метоксифенил]-4-пиперидинона (2,0 г, 5,9 ммоль) в смеси метанол (12 мл)-метиленхлорид (12 мл) при охлаждении на льду. После завершения реакции смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,34 (9H, с), 1,66-1,82 (2H, м), 1,96-2,13 (2H, м), 2,62-2,79 (2H, м), 3,25-3,43 (2H, м), 3,74-3,87 (1H, м), 3,89 (3H, с), 6,97 (1H, с), 7,07 (1H, с).

(Стадия 7) 2-Бром-1-[3-(трет-бутил)-5-(4-гидроксипиперидино)-4-метоксифенил]-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Раствор 1-[5-бром-3-(трет-бутил)-2-метоксифенил]-4-пиперидинола (1,3 г, 3,8 ммоль), трибутил(1-этоксивинил)олова (1,5 г, 4,2 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (440 мг, 0,38 ммоль) и CsF (1,27 г, 8,4 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) перемешивали при 100°С в течение 2,5 часов в токе азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Et2O и нерастворимую часть фильтровали через целит. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный неочищенный продукт растворяли в смеси тетрагидрофуран (8 мл)-вода (0,8 мл), добавляли N-бромсукцинимид (0,75 г, 4,2 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при той же температуре в течение 15 минут. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO 3 и этилацетатом и затем органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором соли. После сушки безводным сульфатом магния растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (748 мг, 51%) в виде светло-желтого масла.

1Н-ЯМР (CDCl 3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,39 (9H, с), 1,68-1,85 (2H, м), 1,98-2,12 (2H, м), 2,68-2,84 (2H, м), 3,29-3,47 (2H, м), 3,77-3,90 (1H, м), 3,99 (3H, с), 4,40 (2H, с), 7,54 (1H, д, J=2,0Гц), 7,66 (1H, д, J=2,0Гц).

(Пример 8: Конечная стадия)

Раствор 5,6-диэтокси-4-фтор-1Н-3-изоиндоламина (38 мг, 0,16 ммоль) и 2-бром-1-[3-(трет-бутил)-5-(4-гидроксипиперидино)-4-метоксифенил]-1-этанона (68 мг, 0,18 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 62 часов. После завершения реакции растворитель отгоняли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле NAM (растворитель: метиленхлорид-метанол) с получением целевого соединения (57 мг) в виде коричневого аморфного твердого вещества.

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,29 (3H, т, J=6,8Гц), 1,36 (9H, с), 1,40 (3H, т, J=6,8Гц), 1,54-1,68 (2H, м), 1,84-1,96 (2H, м), 2,65-2,78 (2H, м), 3,17-3,42 (2H, м), 3,58-3,67 (1H, м), 3,94 (3H, с), 4,11 (2H, кв, J=6,8Гц), 4,21 (2H, кв, J=6,8Гц), 4,73 (1H, д, J=3,2Гц), 4,78 (2H, с), 5,47 (2H, с), 7,34 (1H, с), 7,51 (1H, с), 7,56 (1H, с), 8,95-9,11 (1H, м), 9,18-9,36 (1H, шир.с).

<Пример 9>

Гидробромид 2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-1-[3-диметиламино-5-(1-фтор-1-метилэтил)-4-метоксифенил]этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) 4-Бромфенилацетат

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Безводный хлорид алюминия (21 г) суспендировали в метиленхлориде (300 мл) и затем добавляли ацетилхлорид (12,3 г) при перемешивании и охлаждении на льду. Смесь перемешивали в течение 10 минут при охлаждении на льду и добавляли 4-бромфенол (24,5 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем добавляли ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (23,9 г) в виде масла.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 2,28 (3H, с), 6,98 (2H, д, J=10Гц), 7,49 (2H, д, J=10Гц).

(Стадия 2) 1-(5-Бром-2-гидроксифенил)-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Смесь 4-бромфенолацетата (23,9 г) и безводного хлорида алюминия (30 г) перемешивали при 120°С-140°С в течение 20 минут. Реакционную смесь охлаждали до 60-80°С, добавляли ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (21 г) в виде масла.

1Н-ЯМР (CDCl3 ) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 2,61 (3H, с), 6,89 (1H, д, J=8Гц), 7,55 (1H, дд, J=8,2Гц), 7,83 (1H, д, J=2Гц), 12,32 (1H, с).

(Стадия 3) 1-(5-Бром-2-гидрокси-3-нитрофенил)-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Смесь 12 мл концентрированной азотной кислоты и 12 мл концентрированной серной кислоты добавляли к раствору 1-(5-бром-2-гидрокси-3-нитрофенил)-1-этанона в 80 мл концентрированной серной кислоты при перемешивании при (-5)-0°С на протяжении 1 часа. К смеси добавляли ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (17,4 г) в виде желтых кристаллов.

1Н-ЯМР (CDCl 3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 2,75 (3H, с), 8,13 (1H, д, J=2Гц), 8,32 (1H, д, J=2Гц), 12,90 (1H, с).

(Стадия 4) 1-(5-Бром-2-метокси-3-нитрофенил)-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Смесь 1-(5-бром-2-гидрокси-3-нитрофенил)-1-этанона (17,4 г), диметилсерной кислоты (12,7 г), карбоната калия (13,8 г) и ацетона (200 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 часов и затем к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (16,2 г) в виде желтого масла.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 2,65 (3H, с), 3,95 (3H, с), 7,91 (1H, д, J=2Гц), 8,05 (1H, д, J=2Гц).

(Стадия 5) 1-(3-Амино-5-бром-2-метоксифенил)-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Железо (15 г) добавляли к смеси 1-(5-бром-2-метокси-3-нитрофенил)-1-этанона (16,2 г), концентрированной хлористоводородной кислоты (20 мл) и метанола (60 мл) при комнатной температуре. После перемешивания смеси при 60°С в течение 1 часа ее нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (12,8 г) в виде желтого масла.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 2,60 (3H, с), 3,78 (3H, с), 4,00 (2H, шир.с), 6,99 (1H, д, J=2Гц), 7,07 (1H, д, J=2Гц).

(Стадия 6) 1-[5-Бром-3-(диметиламино)-2-метоксифенил]-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Смесь 1-(3-амино-5-бром-2-метоксифенил)-1-этанона (12,8 г), иодметана (60 мл), карбоната калия (14,4 г) и N,N-диметилформамида (200 мл) перемешивали при 60-70°С в течение 2 часов. К смеси добавляли воду, экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (9,6 г) в виде желтого масла.

1Н-ЯМР (CDCl 3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 2,60 (3H, с), 2,82 (6H, с), 3,80 (3H, с), 7,08 (1H, д, J=2Гц), 7,25 (1H, д, J=2Гц).

(Стадия 7) 2-[5-Бром-3-(диметиламино)-2-метоксифенил]-2-пропанол

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Раствор метилмагнийбромида в эфире добавляли к раствору 1-[5-бром-3-(диметиламино)-2-метоксифенил]-1-этанона (4 г) в диэтиловом эфире при перемешивании при -70°С. После перемешивания при той же температуре в течение 30 минут добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г) в виде масла.

1Н-ЯМР (CDCl3 ) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,56 (3H, с), 1,58 (3H, с), 2,76 (6H, с), 3,91 (3H, с), 6,95 (1H, д, J=2Гц), 7,04 (1H, д, J=2Гц).

(Стадия 8) N-[5-Бром-3-(1-фтор-1-метилэтил)-2-метоксифенил]-N,N-диметиламин

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Трифторид диэтиламиносеры (620 мг) добавляли к раствору 2-[5-бром-3-(диметиламино)-2-метоксифенил]-2-пропанола (1 г) в метиленхлориде при перемешивании на льду. После перемешивания в течение дополнительных 30 минут при охлаждении на льду добавляли воду, экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (680 мг) в виде масла.

1Н-ЯМР (CDCl3 ) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,68 (3H, с), 1,74 (3H, с), 2,76 (6H, с), 3,78 (3H, с), 6,96 (1H, д, J=2Гц), 7,24 (1H, д, J=2Гц).

(Стадия 9) 2-Бром-1-[3-(диметиламино)-5-(1-фтор-1-метилэтил)-4-метоксифенил]-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Синтез осуществляли таким же образом, как на стадии 7 примера 8, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

1Н-ЯМР (CDCl 3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,70 (3H, с), 1,79 (3H, с), 2,81 (6H, с), 3,79 (3H, с), 4,48 (2H, с), 7,56 (1H, д, J=2Гц), 7,74 (1H, д, J=2Гц).

(Пример 9: Конечная стадия)

Синтез осуществляли таким же образом, как на конечной стадии примера 3, с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества.

1Н-ЯМР (ДМСО-d 6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,29 (3H, т, J=7Гц), 1,40 (3H, т, J=7Гц), 1,68 (3H, с), 1,74 (3H, с), 2,77 (6H, с), 3,83 (3H, с), 4,11 (2H, кв, J=7Гц), 4,21 (2H, кв, J=7Гц), 4,80 (2H, с), 5,50 (2H, с), 7,34 (1H, шир.с), 7,50 (1H, шир.с), 7,65 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 490,4 (MH+)

<Пример 10>

Гидробромид {3-трет-бутил-5-[2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2-метоксифениламино}ацетонитрила

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) [5-Ацетил-3-(трет-бутил)-2-метоксианилино]метилцианид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Бромацетонитрил (6 мл) и карбонат калия (1,4 г) добавляли к раствору 1-[3-амино-5-(трет-бутил)-4-метоксифенил]-1-этанона (2,0 г, 9,0 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат, промывали водой и насыщенным раствором соли в указанном порядке, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г) в виде желтого масла.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,39 (9H, с), 2,59 (3H, с), 3,77 (3H, с), 4,20 (2H, д, J=4,0Гц), 4,37-4,48 (1H, м), 7,25 (1H, д, J=2,0Гц), 7,52 (1H, д, J=2,0Гц).

(Стадия 2) [5-(2-Бромацетил)-3-(трет-бутил)-2-метоксианилино]метилцианид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Триэтиламин (3,7 г, 36,9 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (6,5 г, 24,6 ммоль) добавляли к раствору [5-ацетил-3-(трет-бутил)-2-метоксианилино]метилцианида (3,2 г, 12,3 ммоль) в тетрагидрофуране и смесь перемешивали в течение 30 минут при охлаждении на льду, после чего добавляли N-бромсукцинимид (2,6 г, 14,8 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 часов при охлаждении на льду. Добавляли этилацетат, реакционную смесь промывали водой и насыщенным раствором соли в указанном порядке, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г) в виде желтого масла.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,41 (9H, с), 3,79 (3H, с), 4,19 (2H, д, J=4,0Гц), 4,43 (2H, с), 4,37-4,48 (1H, м), 7,27 (1H, д, J=2,0Гц), 7,58 (1H, д, J=2,0Гц).

(Пример 10: Конечная стадия)

После растворения [5-(2-бромацетил)-3-(трет-бутил)-2-метоксианилино]метилцианида (500 мг, 1,4 ммоль) и 5,6-диэтокси-4-фтор-1Н-3-изоиндоламина (340 мг, 1,4 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) и перемешивания раствора при комнатной температуре в течение 14 часов органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле NAM (растворитель: этилацетат-метанол). Полученный неочищенный продукт перекристаллизовывали из этилацетата с получением целевого соединения (320 мг) в виде светло-желтых кристаллов.

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,29 (3H, т, J=7Гц), 1,35-1,42 (12H, м), 3,72 (3H, с), 4,11 (2H, кв, J=7Гц), 4,21 (2H, кв, J=7Гц), 4,36 (2H, м), 4,81 (2H, с), 5,49 (2H, с), 6,15 (1H, м), 7,32 (1H, шир.с), 7,34 (1H, шир.с), 7,39 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 497,2 (MH+)

<Пример 11>

Гидробромид (4-{3-трет-бутил-5-[2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2-метоксифенил}пиперазин-1-ил)ацетонитрила

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) 1-[5-Бром-3-(трет-бутил)-2-метоксифенил]пиперазин

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

5-Бром-3-(трет-бутил)-2-метоксианилин (311 г) и гидрохлорид бис(2-хлорэтил)амина (251 г) суспендировали в 4 л 1,2-дихлорбензола и смесь интенсивно перемешивали в течение 22 часов при наружной температуре 200°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли карбонат калия (620 г) и воду и экстрагировали метиленхлоридом (6 л). После сушки над сульфатом магния растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением черного масла (460 г). Очистку осуществляли колоночной хроматографией на NH-силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (161 г) в виде черновато-пурпурного твердого вещества (41%).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,34 (9H, с), 1,74 (1H, шир.с), 2,99-3,09 (8H, м), 3,90 (3H, с), 6,95 (1H, д, J=2,4Гц), 7,08 (1H, д, J=2,4Гц).

(Стадия 2) 2-{4-[5-Бром-3-(трет-бутил)-2-метоксифенил]пиперазино}ацетонитрил

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1-[5-Бром-3-(трет-бутил)-2-метоксифенил]пиперазин (550 мг), карбонат калия (302 мг), диметилформамид (7 мл) и бромацетонитрил (0,12 мл) объединяли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, нерастворимую часть отфильтровывали и концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (480 мг) в виде бесцветных кристаллов (78%).

1 Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,35 (9H, с), 2,89 (4H, шир.с), 3,18 (4H, шир.с), 3,69 (2H, с), 3,88 (3H, с), 6,95 (1H, д, J=2,4Гц), 7,12 (1H, д, J=2,4Гц).

(Пример 11: Конечная стадия)

После растворения 2-{4-[5-(2-бромацетил)-3-(трет-бутил)-2-метоксифенил]пиперазино}ацетонитрила (361 мг) и 5,6-диэтокси-4-фтор-1Н-3-изоиндоламина (201 мг) в диметилформамиде (13 мл) раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Диметилформамид отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле NAM (растворитель: этилацетат-метанол) с получением светло-коричневого масла, которое затем кристаллизовали из смеси ацетонитрил-эфир с получением бесцветных кристаллов (372 мг) (68%).

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,29 (3H, т, J=7,0Гц), 1,37 (9H, с), 1,40 (3H, т, J=7,0Гц), 2,71 (4H, шир.с), 3,06 (4H, шир.с), 3,83 (2H, с), 3,94 (3H, с), 4,11 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,21 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,79 (2H, с), 5,48 (2H, с), 7,34 (1H, с), 7,50 (1H, д, J=2,0Гц), 7,59 (1H, д, J=2,0Гц), 9,05 (1H, шир.с), 9,27 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 566,3 (MH+)

<Пример 12>

Трифторацетат 1-[3-трет-бутил-5-((3R,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)-4-метоксифенил]-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) (2R,3R)-2,3-Дигидрокси-4-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}бутил-4-метил-1-бензолсульфонат

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Раствор (4R,5S)-2,2-диметил-5-[(4-метилфенил)сульфонил]окси-1,3-диоксолан-4-ил-4-метил-1-бензолсульфоната (5,07 г, 10,8 ммоль) в смеси тетрагидрофуран (50 мл)-10% перхлорная кислота (50 мл) перемешивали при 50°С в течение 7 часов. Тетрагидрофуран отгоняли при пониженном давлении, экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным раствором соли. После сушки безводным сульфатом магния растворитель отгоняли с получением неочищенного продукта, который затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (5,14 г). Его использовали без дополнительной очистки для следующей реакции.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 2,45 (6H, с), 3,87-3,93 (2H, м), 4,06 (4H, д, J=6,0Гц), 7,36 (4H, д, J=8,0Гц), 7,78 (4H, д, J=8,0Гц).

(Стадия 2) 1-{3-(трет-Бутил)-5-[(3R,4R)-3,4-дигидрокситетрагидро-1Н-1-пирролил]-4-метоксифенил}-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Суспензию 1-[3-амино-5-(трет-бутил)-4-метоксифенил]-1-этанона (2,0 г, 9,0 ммоль), (2R,3R)-2,3-дигидрокси-4-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}бутил-4-метил-1-бензолсульфоната (5,14 г), NaI (0,27 г, 1,8 ммоль) и NaHCO3 (1,9 г) в EtOH (40 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 48 часов в токе азота. После отгонки EtOH при пониженном давлении и разбавления водой экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1,32 г, 48%) в виде желтого вязкого масла из элюированных смесью 1:2-1:3 гексан:этилацетат фракций, содержащей 0,5% метанола.

1Н-ЯМР (CDCl 3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,41 (9H, с), 2,56 (3H, с), 3,04-3,22 (2H, м), 3,59-3,78 (5H, м), 4,23-4,37 (2H, м), 7,35 (1H, д, J=2,0Гц), 7,51 (1H, д, J=2,0Гц).

(Стадия 3) 1-{3-(трет-Бутил)-5-[(3R,4R)-3-гидрокси-4-(метоксиметокси)тетрагидро-1Н-1-пирролил]-4-метоксифенил}-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Диизопропилэтиламин (2,3 мл, 13 ммоль) добавляли к раствору 1-{3-(трет-бутил)-5-[(3R,4R)-3,4-дигидрокситетрагидро-1Н-1-пирролил]-4-метоксифенил}-1-этанона (1,32 г, 4,29 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при охлаждении на льду и затем добавляли по каплям MOMCl (0,49 мл, 6,5 ммоль) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 минут и затем при комнатной температуре в течение 2,5 часов. После завершения реакции ее разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. После промывания насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом магния растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (496 мг, 33%) в виде светло-желтого масла.

1 Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,39 (9H, с), 2,56 (3H, с), 3,24-3,36 (2H, м), 3,46 (3H, с), 3,49-3,62 (2H, м), 3,70 (3H, с), 3,99-4,08 (1H, м), 4,26-4,36 (1H, м), 4,68-4,80 (2H, м), 7,34 (1H, д, J=2,0Гц), 7,52 (1H, д, J=2,0Гц).

(Стадия 4) 1-{3-(трет-Бутил)-4-метокси-5-[(3R,4R)-3-метокси-4-(метоксиметокси)тетрагидро-1Н-1-пирролил]фенил}-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

тетра-н-Бутиламмонийбромид (227 мг, 0,704 ммоль) и метилиодид (0,18 мл, 2,9 ммоль) добавляли к раствору 1-{3-(трет-бутил)-5-[(3R,4R)-3-гидрокси-4-(метоксиметокси)тетрагидро-1Н-1-пирролил]-4-метоксифенил}-1-этанона (496 мг, 1,41 ммоль) в смешанном растворителе толуол (3 мл)-50% NaOH (3 мл) в указанном порядке при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 64 часов. Затем ее разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным раствором соли. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (397 мг, 77%) в виде светло-желтого масла.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,40 (9H, с), 2,56 (3H, с), 3,17-3,26 (2H, м), 3,40 (3H, с), 3,42 (3H, с), 3,48-3,60 (2H, м), 3,71 (3H, с), 3,90-3,98 (1H, м), 4,22-4,28 (1H, м), 4,67-4,77 (2H, м), 7,34 (1H, д, J=2,0Гц), 7,52 (1H, д, J=2,0Гц).

(Стадия 5) 2-Бром-1-{3-(трет-бутил)-4-метокси-5-[(3R,4R)-3-метокси-4-(метоксиметокси)тетрагидро-1Н-1-пирролил]фенил}-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Триэтиламин (0,46 мл, 3,3 ммоль) и трет-бутил-диметилсилилтрифторметансульфонат (0,37 мл, 1,6 ммоль) добавляли по каплям в указанном порядке к раствору 1-{3-(трет-бутил)-4-метокси-5-[(3R,4R)-3-метокси-4-(метоксиметокси)тетрагидро-1Н-1-пирролил]фенил}-1-этанона (397 мг, 1,09 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 минут. Затем добавляли N-бромсукцинимид (290 мг, 1,63 ммоль) и перемешивание продолжали при той же температуре в течение 15 минут. После завершения реакции смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (434 мг, 90%) в виде светло-желтого масла.

1Н-ЯМР (CDCl 3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,41 (9H, с), 3,16-3,27 (2H, м), 3,41 (3H, с), 3,43 (3H, с), 3,48-3,60 (2H, м), 3,72 (3H, с), 3,90-3,97 (1H, м), 4,22-4,30 (1H, м), 4,42 (2H, с), 4,69-4,78 (2H, м), 7,37 (1H, д, J=2,0Гц), 7,54 (1H, д, J=2,0Гц).

(Пример 12: Конечная стадия)

Раствор 5,6-диэтокси-4-фтор-1Н-3-изоиндоламина (211 мг, 0,887 ммоль) и 2-бром-1-{3-(трет-бутил)-4-метокси-5-[(3R,4R)-3-метокси-4-(метоксиметокси)тетрагидро-1Н-1-пирролил]фенил}-1-этанона (434 мг, 0,977 ммоль) в диметилформамиде (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле NAM (растворитель: этилацетат-метанол) с получением МОМ-защищенного указанного в заголовке соединения (543 мг). Затем его растворяли в смеси трифторуксусная кислота (3 мл)-Н2О (3 капли) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный продукт фильтровали через небольшое количество силикагеля NAM. После отгонки элюированных смесью метиленхлорид-метанол (20:1-10:1) фракций при пониженном давлении остаток растирали в диэтиловом эфире. Полученные кристаллы сушили с получением целевого соединения (340 мг, 57%) в виде коричневого аморфного твердого вещества.

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,29 (3H, т, J=7,2Гц), 1,37 (9H, с), 1,39 (3H, т, J=7,2Гц), 2,91-2,99 (1H, м), 3,03-3,12 (1H, м), 3,30 (3H, с), 3,40-3,58 (2H, м), 3,63 (3H, с), 3,71-3,79 (1H, м), 4,10 (2H, кв, J=7,2Гц), 4,10-4,30 (3H, м), 4,78 (2H, с), 5,25 (1H, шир.с), 5,38-5,60 (2H, м), 7,30 (1H, с), 7,33 (1H, с), 7,41 (1H, с), 8,99-9,12 (1H, м), 9,20-9,40 (1H, м).

МС: m/e (ESI) 558,3 (MH+)

<Пример 13>

Гидробромид 1-[3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-трет-бутил-4-метоксифенил]-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) 1-{4-[5-Бром-3-(трет-бутил)-2-метоксифенил]пиперазино}-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Ацетилхлорид (0,10 мл) смешивали с раствором 1-[5-бром-3-(трет-бутил)-2-метоксифенил]пиперазина (370 мг) и триэтиламина (0,32 мл) в метиленхлориде (8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и после отфильтровывания нерастворимой части концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (338 мг) в виде бесцветных кристаллов (81%).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,35 (9H, с), 2,14 (3H, с), 2,96-3,06 (4H, м), 3,62 (2H, т, J=5,0Гц), 3,78 (2H, шир.с), 3,91 (3H, с), 6,93 (1H, д, J=2,4Гц), 7,13 (1H, д, J=2,4Гц).

(Стадия 2) 1-[3-(4-Ацетилпиперазино)-5-(трет-бутил)-4-метоксифенил]-2-бром-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После добавления 1-{4-[5-бром-3-(трет-бутил)-2-метоксифенил]пиперазино}-1-этанона (338 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия (159 мг), трибутил(1-этоксивинил)станнана (324 мг) и фторида цезия (306 мг) к дегазированному диоксану (9 мл) смесь перемешивали при 95°С в течение 3 часов в токе азота. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (7 мл) и Н2О (0,7 мл) и охлаждали до 0°С и затем добавляли N-бромсукцинимид (179 мг). Спустя 5 минут добавляли Na2SO3 (водный), экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным раствором соли и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (313 мг) в виде светло-коричневого масла. (ЯМР выявил присутствие побочных продуктов, которые не могли быть легко отделены). Полученное соединение использовали непосредственно для следующей реакции.

(Пример 13: Конечная стадия)

После растворения 1-[3-(4-ацетилпиперазино)-5-(трет-бутил)-4-метоксифенил]-2-бром-1-этанона, содержащего примеси (209 мг (часть из 313 мг предыдущей реакции)), и 5,6-диэтокси-4-фтор-1Н-3-изоиндоламина (73 мг) в диметилформамиде (5 мл) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Диметилформамид отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле NAM (растворитель: этилацетат-метанол) с получением светло-коричневого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси ацетонитрил-эфир с получением бесцветных кристаллов (83 мг) (21% от 1-{4-[5-бром-3-(трет-бутил)-2-метоксифенил]пиперазино}-1-этанона).

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,29 (3H, т, J=7,0Гц), 1,37 (9H, с), 1,40 (3H, т, J=7,0Гц), 2,04 (3H, с), 2,93 (2H, шир.с), 2,99 (2H, шир.с), 3,65 (4H, шир.с), 3,96 (3H, с), 4,11 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,21 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,79 (2H, с), 5,47 (2H, с), 7,34 (1H, с), 7,49 (1H, с), 7,61 (1H, с), 9,05 (1H, шир.с), 9,27 (1H, шир.с).MC: m/e (ESI) 569,4 (MH+)

<Пример 14>

Гидробромид 1-{3-(трет-бутил)-5-[4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил]-4-метоксифенил}-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) 1-{4-[5-Бром-3-(трет-бутил)-2-метоксифенил]пиперазино}-2-гидрокси-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Ацетоксиацетилхлорид (0,14 мл) добавляли к раствору 1-[5-бром-3-(трет-бутил)-2-метоксифенил]пиперазина (360 мг) и триэтиламина (0,31 мл) в СН2Cl2 (5 мл) при охлаждении на льду и смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. После гашения реакции насыщенным раствором соли экстрагировали этилацетатом с получением неочищенного продукта 2-{4-[5-бром-3-(трет-бутил)-2-метоксифенил]пиперазино}-2-оксоэтилацетата в виде красного масла. Неочищенный продукт растворяли в метаноле (2,5 мл) и добавляли карбонат калия (167 мг). Спустя 15 минут добавляли насыщенный раствор соли, экстрагировали этилацетатом, экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (285 мг) в виде светло-оранжевых кристаллов (67%).

1Н-ЯМР (CDCl 3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,35 (9H, с), 3,05 (4H, т, J=4,4Гц), 3,44 (2H, т, J=5,2Гц), 3,84 (2H, шир.с), 3,90 (3H, с), 4,21 (2H, с), 6,93 (1H, д, J=2,4Гц), 7,14 (1H, д, J=2,4Гц).

(Стадия 2) 2-Бром-1-[3-(трет-бутил)-5-(4-гликолоилпиперазино)-4-метоксифенил]-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После добавления 1-{4-[5-бром-3-(трет-бутил)-2-метоксифенил]пиперазино}-2-гидрокси-1-этанона (285 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия (128 мг), трибутил(1-этоксивинил)станнана (267 мг) и фторида цезия (247 мг) к дегазированному диоксану (8 мл) смесь перемешивали при 90°С в течение 3,5 часов в атмосфере N2. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ТГФ (6 мл) и Н 2О (0,6 мл) и охлаждали до 0°С, затем добавляли N-бромсукцинимид (151 мг). Спустя 5 минут добавляли Na2SO3 (водный), экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным раствором соли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (186 мг) в виде бесцветных кристаллов (59%).

1 Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,40 (9H, с), 3,10 (4H, шир.с), 3,48 (2H, т, J=4,8Гц), 3,88 (2H, шир.с), 4,00 (3H, с), 4,23 (2H, с), 4,39 (2H, с), 7,50 (1H, д, J=2,2Гц), 7,72 (1H, д, J=2,2Гц).

(Пример 14: Конечная стадия)

Синтез осуществляли таким же образом, как на конечной стадии примера 3, с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества.

1Н-ЯМР (ДМСО-d6 ) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,29 (3H, т, J=7,0Гц), 1,37 (9H, с), 1,40 (3H, т, J=7,0Гц), 2,98 (4H, шир.с), 3,57 (2H, шир.с), 3,70 (2H, шир.с), 3,96 (3H, с), 4,11 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,12 (2H, с), 4,21 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,79 (2H, с), 5,47 (2H, с), 7,34 (1H, с), 7,49 (1H, д, J=2,0Гц) 7,61 (1H, д, J=2,0Гц), 9,05 (1H, шир.с), 9,27 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 585,3 (MH+)

<Пример 15>

Дигидрохлорид этил (4-{3-трет-бутил-5-[2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2-метоксифенил}пиперазин-1-ил)ацетата

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) Этил 2-{4-[5-бром-3-(трет-бутил)-2-метоксифенил]пиперазино}ацетат

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1-[5-Бром-3-(трет-бутил)-2-метоксифенил]пиперазин (750 мг), карбонат калия (411 мг) и этилбромацетат (0,27 мл) перемешивали в диметилформамиде (4 мл) при комнатной температуре в течение одного дня. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, нерастворимую часть отфильтровывали и затем концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (715 мг) в виде светло-красного масла (75%).

(Стадия 2) Этил 2-{4-[5-(2-бромацетил)-3-(трет-бутил)-2-метоксифенил]пиперазино}ацетат

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После добавления этил 2-{4-[5-бром-3-(трет-бутил)-2-метоксифенил]пиперазино}ацетата (715 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия (300 мг), трибутил(1-этоксивинил)станнана (625 мг) и фторида цезия (578 мг) к дегазированному диоксану (12 мл) в токе азота смесь перемешивали при 90°С в течение 3,5 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (8 мл) и Н2О (0,8 мл) и охлаждали до 0°С, затем добавляли N-бромсукцинимид (339 мг). Спустя 5 минут добавляли Na2SO3 (водный), экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным раствором соли и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (512 мг) в виде светло-коричневого масла (65%).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,30 (3H, т, J=7,2Гц), 1,39 (9H, с), 2,82 (4H, шир.с), 3,16 (4H, шир.с), 3,32 (2H, с), 3,97 (3H, с), 4,22 (2H, кв, J=7,2Гц), 4,40 (2H, с), 7,53 (1H, д, J=2,4Гц), 7,68 (1H, д, J=2,4Гц).

(Пример 15: Конечная стадия)

(Способ 1)

После растворения этил 2-{4-[5-(2-бромацетил)-3-(трет-бутил)-2-метоксифенил]пиперазино}ацетата (480 мг) и 5,6-диэтокси-4-фтор-1Н-3-изоиндоламина (251 мг) в диметилформамиде (10 мл) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Диметилформамид отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле NAM (растворитель: этилацетат-метанол) с получением светло-коричневого твердого вещества (530 мг), которое растирали со смесью этилацетат-эфир-н-гексан с получением бесцветного твердого вещества (513 мг). После растворения его в небольшом количестве этанола добавляли смесь 4N хлористоводородная кислота-этилацетат (6 мл) и растворитель отгоняли спустя 5 минут. Остаток кристаллизовали из смеси этанол-эфир с получением целевого соединения (511 мг) в виде почти бесцветных кристаллов (71%).

(Способ 2)

Этанол (2,5 мл) и раствор 4N хлористоводородной кислоты в диоксане (2,5 мл) добавляли к гидробромиду трет-бутил 2-(4-{3-(трет-бутил)-5-[2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-2,3-дигидро-1Н-2-изоиндолил)ацетил]-2-метоксифенил}пиперазино)ацетата (49 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении добавляли этанол и смесь повторно концентрировали. Остаток растирали с эфиром и фильтровали и затем сушили с получением целевого соединения в виде бесцветного твердого вещества (40 мг, 86%).1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,25 (3H, т, J=7,0Гц), 1,29 (3H, т, J=7,0Гц), 1,37 (9H, с), 1,40 (3H, т, J=7,0Гц), 3,02-3,70 (10H, м), 3,93 (3H, с), 4,11 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,18-4,25 (4H, м), 4,28 (1H, шир.с), 4,80 (2H, с), 5,54 (2H, с), 7,34 (1H, с), 7,50 (1H, с), 7,64 (1H, с), 9,08 (1H, шир.с), 9,37 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 613,4 (MH+)

<Пример 16>

Гидробромид 1-{3-трет-бутил-4-метокси-5-[4-(2-метоксиацетил)пиперазин-1-ил]фенил}-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) 1-{4-[5-Бром-3-(трет-бутил)-2-метоксифенил]пиперазино}-2-метокси-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Метоксиацетилхлорид (0,28 мл) добавляли к раствору 1-[5-бром-3-(трет-бутил)-2-метоксифенил]пиперазина (850 мг) и триэтиламина (0,73 мл) в метиленхлориде (12 мл) при охлаждении на льду, смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, нерастворимую часть отфильтровывали и концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (730 мг) в виде светло-красных кристаллов (70%).

1 Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,35 (9H, с), 3,03 (4H, шир.с), 3,45 (3H, с), 3,67 (2H, шир.с), 3,79 (2H, шир.с), 3,91 (3H, с), 4,15 (2H, с), 6,93 (1H, д, J=2,4Гц), 7,13 (1H, д, J=2,4Гц).

(Стадия 2) 2-Бром-1-{3-(трет-бутил)-4-метокси-5-[4-(2-метоксиацетил)пиперазино]фенил}-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После добавления 1-{4-[5-бром-3-(трет-бутил)-2-метоксифенил]пиперазино}-2-метокси-1-этанона (730 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия (317 мг), трибутил(1-этоксивинил)станнана (660 мг) и фторида цезия (611 мг) к дегазированному диоксану (16 мл) смесь перемешивали при 90°С в течение 4 часов в токе азота. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (12 мл) и Н2О (1 мл) и охлаждали до 0°С, затем добавляли N-бромсукцинимид (390 мг). Спустя 5 минут добавляли Na2SO3 (водный), экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали насыщенным раствором соли и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (597 мг) в виде светло-зеленого масла. (ЯМР выявлял присутствие побочных продуктов, которые не могли быть легко отделены). Данное соединение использовали непосредственно для следующей реакции.

1Н-ЯМР (CDCl3 ) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,40 (9H, с), 3,08 (4H, шир.с), 3,45 (3H, с), 3,70 (2H, шир.с), 3,82 (2H, шир.с), 4,00 (3H, с), 4,16 (2H, с), 4,40 (2H, с), 7,50 (1H, д, J=2,0Гц), 7,71 (1H, д, J=2,0Гц).

(Пример 16: Конечная стадия)

После растворения 2-бром-1-{3-(трет-бутил)-4-метокси-5-[4-(2-метоксиацетил)пиперазино]фенил}-1-этанона (597 мг (содержащего примеси)) и 5,6-диэтокси-4-фтор-1Н-3-изоиндоламина (224 мг) в диметилформамиде (12 мл) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле NAM (растворитель: этилацетат-метанол) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. Его перекристаллизовывали из смеси ацетонитрил-этилацетат-эфир с получением целевого соединения в виде светло-коричневых кристаллов (430 мг) (35% от 1-{4-[5-бром-3-(трет-бутил)-2-метоксифенил]пиперазино}-2-метокси-1-этанона).

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,29 (3H, т, J=7,0Гц), 1,37 (9H, с), 1,40 (3H, т, J=7,0Гц), 2,98 (4H, шир.с), 3,29 (3H, с), 3,61 (2H, шир.с), 3,67 (2H, шир.с), 3,96 (3H, с), 4,11 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,12 (2H, с), 4,21 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,79 (2H, с), 5,47 (2H, с), 7,34 (1H, с), 7,50 (1H, д, J=2,0Гц), 7,61 (1H, д, J=2,0Гц), 9,03 (1H, шир.с), 9,28 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 599,4 (MH+)

<Пример 17>

Трифторацетат 1-[3-трет-бутил-5-((3S,4S)-3-этокси-4-гидроксипирролидин-1-ил)-4-метоксифенил]-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) 1-{3-(трет-Бутил)-5-[(3S,4S)-3-этокси-4-(метоксиметокси)тетрагидро-1Н-1-пирролил]-4-метоксифенил}-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

тетра-н-Бутиламмонийбромид (380 мг, 1,18 ммоль) и этилиодид (0,4 мл, 5,0 ммоль) добавляли к раствору 1-{3-(трет-бутил)-5-[(3S,4S)-3-гидрокси-4-(метоксиметокси)тетрагидро-1Н-1-пирролил]-4-метоксифенил}-1-этанона (830 мг, 2,36 ммоль) в смешанном растворителе толуол (5 мл)-50% водный NaOH (5 мл) при комнатной температуре в указанном порядке и смесь перемешивали в течение 19 часов. После дополнительного добавления этилиодида (0,2 мл) и перемешивания в течение 9 часов добавляли еще этилиодид (0,2 мл) и перемешивание продолжали в течение 60 часов. Смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным раствором соли. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (650 мг, 73%) в виде светло-желтого масла.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,22 (3H, т, J=7,2Гц), 1,41 (9H, с), 2,56 (3H, с), 3,15-3,28 (2H, м), 3,40 (3H, с), 3,48-3,65 (4H, м), 3,72 (3H, с), 3,99-4,08 (1H, м), 4,21-4,31 (1H, м), 4,68-4,80 (2H, м), 7,34 (1H, д, J=2,0Гц), 7,52 (1H, д, J=2,0Гц).

(Стадия 2) 2-Бром-1-{3-(трет-бутил)-5-[(3S,4S)-3-этокси-4-(метоксиметокси)тетрагидро-1Н-1-пирролил]-4-метоксифенил}-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Триэтиламин (0,52 мл, 3,7 ммоль) и трет-бутил-диметилсилилтрифторметансульфонат (0,51 мл, 2,2 ммоль) добавляли по каплям в указанном порядке к раствору 1-{3-(трет-бутил)-5-[(3S,4S)-3-этокси-4-(метоксиметокси)тетрагидро-1Н-1-пирролил]-4-метоксифенил}-1-этанона (650 мг, 1,71 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при той же температуре в течение 25 минут. Затем добавляли N-бромсукцинимид (427 мг, 2,40 ммоль) и перемешивание продолжали при той же температуре в течение 25 минут. После завершения реакции смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (795 мг, 100%) в виде светло-желтого масла.

1Н-ЯМР (CDCl 3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,22 (3H, т, J=7,2Гц), 1,41 (9H, с), 3,12-3,30 (2H, м), 3,40 (3H, с), 3,48-3,65 (4H, м), 3,73 (3H, с), 3,99-4,08 (1H, м), 4,18-4,32 (1H, м), 4,42 (2H, с), 4,63-4,81 (2H, м), 7,37 (1H, д, J=2,0Гц), 7,54 (1H, д, J=2,0Гц).

(Пример 17: Конечная стадия)

Раствор 5,6-диэтокси-4-фтор-1Н-3-изоиндоламина (95 мг, 0,40 ммоль) и 2-бром-1-{3-(трет-бутил)-5-[(3S,4S)-3-этокси-4-(метоксиметокси)тетрагидро-1Н-1-пирролил]-4-метоксифенил}-1-этанона (200 мг, 0,436 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 68 часов. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле NAM (растворитель: этилацетат-метанол) с получением МОМ-защищенного указанного в заголовке соединения (235 мг). Затем продукт растворяли в смеси трифторуксусная кислота (1 мл)-Н2О (1 капля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный продукт растворяли в этилацетате (2 мл) и полученный раствор медленно добавляли по каплям к перемешиваемому Et2O (20 мл). Полученные кристаллы отфильтровывали и сушили с получением целевого соединения (80 мг, 29%) в виде коричневого аморфного твердого вещества.

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,10 (3H, т, J=6,8Гц), 1,29 (3H, т, J=6,8Гц), 1,37 (9H, с), 1,39 (3H, т, J=6,8Гц), 2,90-3,12 (2H, м), 3,28-3,58 (4H, м), 3,63 (3H, с), 3,80-3,89 (1H, м), 4,11 (2H, кв, J=6,8Гц), 4,12-4,31 (3H, м), 4,79 (2H, с), 5,38-5,57 (2H, м), 7,30 (1H, с), 7,34 (1H, с), 7,41 (1H, с), 8,98-9,10 (1H, м), 9,20-9,35 (1H, м).

МС: m/e (ESI) 572,4 (MH+)

<Пример 18>

Гидрохлорид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-(7-имино-2-метил-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) (6-Метил-3-пиридил)метанол

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Раствор метил 6-метилникотината (50 г, 0,33 моль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) медленно добавляли по каплям к суспензии LAH (12,6 г, 0,33 моль) в безводном тетрагидрофуране (500 мл) на протяжении 30 минут при охлаждении на льду и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и 20 минут. После подтверждения завершения реакции тонкослойной хроматографией медленно по каплям добавляли Н2О (25 мл) на протяжении 30 минут при охлаждении на льду и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 30 минут. Для сушки добавляли сульфат магния и осадок фильтровали через целит и промывали три раза этилацетатом. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (33,6 г, 82%) в виде желтого масла.

1 Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 2,55 (3H, с), 4,69 (2H, шир.с), 7,16 (1H, д, J=8,4Гц), 7,61 (1H, дд, J=8,4 и 2,4Гц), 8,46 (1H, д, J=2,4Гц).

(Стадия 2) 5-(Хлорметил)-2-метилпиридин

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Триэтиламин (96 мл, 0,69 моль) добавляли к раствору (6-метил-3-пиридил)метанола (28,4 г, 0,23 моль) в метиленхлориде (230 мл) при охлаждении на льду. Затем медленно по каплям добавляли мезилхлорид (26,8 мл, 0,35 моль) на протяжении 20 минут при той же температуре и смесь перемешивали в течение 10 часов при постепенном повышении температуры до комнатной. После подтверждения завершения реакции тонкослойной хроматографией смесь разбавляли этилацетатом и выливали в насыщенный водный NaHCO3. После отделения водного слоя экстрагировали этилацетатом и собранный органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (12,2 г). Его использовали без дополнительной очистки для следующей реакции.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 2,56 (3H, с), 4,56 (2H, с), 7,16 (1H, д, J=8,0Гц), 7,62 (1H, дд, J=8,0 и 2,4Гц), 8,49 (1H, д, J=2,4Гц).

(Стадия 3) (6-Метил-3-пиридил)метилазид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

NaN3 (11,2 г, 172 ммоль) добавляли к раствору 5-(хлорметил)-2-метилпиридина (12,2 г, 86,2 ммоль) в диметилформамиде (120 мл) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в полунасыщенный водный гидрокарбонат натрия, экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали водой и насыщенным водным раствором NaCl. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (8,9 г, 26%, две стадии) в виде бесцветного масла.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 2,57 (3H, с), 4,34 (2H, с), 7,19 (1H, д, J=8,0Гц), 7,55 (1H, дд, J=8,0 и 2,4Гц), 8,45 (1H, д, J=2,4Гц).

(Стадия 4) 3-(Азидометил)-6-метил-2-пиридинкарбонитрил

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После добавления 30% водного пероксида водорода (7,5 мл, 6,6 ммоль) по каплям к раствору (6-метил-3-пиридил)метилазида (8,9 г, 6,0 ммоль) и малеинового ангидрида (6,5 г, 6,6 ммоль) в метиленхлориде (90 мл) на протяжении 5 минут при охлаждении на льду смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Малеиновый ангидрид (3,25 г) и 30% водный пероксид водорода (3,75 мл) добавляли аналогичным образом при охлаждении на льду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл), дополнительно добавляли NaHCO 3, чтобы сделать раствор щелочным, и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли с получением неочищенного 5-(азидометил)-2-метил-1-пиридинийолата (7,45 г). Его использовали без дополнительной очистки для следующей реакции.

Триметилсилилцианид (6,4 мл, 48 ммоль) и диметилкарбамилхлорид (4,2 мл, 46 ммоль) добавляли в указанном порядке к раствору 5-(азидометил)-2-метил-1-пиридинийолата (7,08 г, 43,2 ммоль) в метиленхлориде (80 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при той же температуре в течение 23 часов. После подтверждения завершения данной реакции тонкослойной хроматографией добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (80 мл) и смесь перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом. Собранный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (5,79 г, 56%, две стадии) в виде бесцветного масла.

1H-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 2,62 (3Н, с), 4,63 (2Н, с), 7,41 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,76 (1Н, д, J=8,0 Гц).

(Стадия 5) 2-Метил-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-7-амин

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Трифенилфосфин (11 г, 42 ммоль) добавляли к смешанному раствору 3-(азидометил)-6-метил-2-пиридинкарбонитрила (5,79 г, 33,4 ммоль) в смешанном растворителе тетрагидрофуран (120 мл)-Н 2O (6 мл) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали из фракций, элюированных смесью этилацетат-метанол-29% водный аммиак (40:10:1), и промывали смесью эфир-н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (1,65 г, 34%) в виде коричневого твердого вещества. Растворитель также отгоняли из промытого маточного раствора с получением указанного в заголовке соединения (0,49 г). ЯМР-данные для обоих соединений точно совпадали.

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 2,55 (3H, с), 4,39 (2H, с), 6,27 (шир.с), 7,23 (1H, д, J=8,0Гц), 7,84 (1H, д, J=8,0Гц).

(Пример 18: Конечная стадия)

После медленного добавления 60% гидрида натрия (0,45 г, 11 ммоль) к раствору 2-метил-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-7-амина (1,5 г, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при охлаждении на льду смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем добавляли 2-бром-1-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенил]-1-этанон (4,0 г, 12 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняли, затем остаток растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли по каплям смесь 4N хлористоводородная кислота-этилацетат (20 мл) при охлаждении на льду. После перемешивания при той же температуре в течение 30 минут растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Растворитель отгоняли из фракций, элюированных смесью метиленхлорид-метанол (5:1)-3% уксусная кислота, при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Данный продукт растворяли в EtOH и затем обрабатывали смесью 4N хлористоводородная кислота-этилацетат (20 мл). После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток перекристаллизовывали из смеси этанол-этилацетат, полученные кристаллы промывали этилацетатом и эфиром в указанном порядке и сушили с получением целевого соединения (2,45 г, 56%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,41 (18Н, с), 2,67 (3Н, с), 4,84 (2Н, с), 5,63 (2Н, с), 7,70 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,78 (2Н, с), 8,08 (1Н, шир.с), 8,16 (1Н, д, J=8,0 Гц), 9,63 (1Н, шир.с), 9,94 (1H, шир. с).

МС: m/e (ESI) 394,1 (МН+)

<Пример 19>

Гидрохлорид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-(3-этокси-7-имино-2,4-диметил-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) (5-Этокси-4,6-диметил-3-пиридил)метанол

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Суспензию гидрохлорида 4-дезоксипиридоксина (0,99 г, 5,2 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавляли по каплям к суспензии 60% NaH (0,42 г, 10,5 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Затем добавляли по каплям этилиодид (0,44 мл, 5,5 ммоль) при комнатной температуре и перемешивание продолжали в течение 17 часов. После подтверждения завершения реакции тонкослойной хроматографией смесь выливали в полунасыщенный водный раствор гидрокарбоната и экстрагировали смесью этилацетат-тетрагидрофуран (1:1). Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель метиленхлорид-метанол) с получением указанного в заголовке соединения (0,415 г, 44%).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,46 (3H, т, J=7,2Гц), 2,35 (3H, с), 2,63 (3H, с), 3,89 (2H, кв, J=7,2Гц), 4,75 (2H, с), 8,36 (1H, с).

(Стадия 2) (5-Этокси-4,6-диметил-3-пиридил)метилазид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Дифенилфосфорилазид (0,59 мл, 2,7 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,41 мл, 2,7 ммоль) добавляли по каплям в указанном порядке к раствору (5-этокси-4,6-диметил-3-пиридил)метанола (0,415 г, 2,29 ммоль) в толуоле (5 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 16 часов. После подтверждения завершения реакции тонкослойной хроматографией смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором NaCl и сушили над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (447 мг, 95%) в виде бесцветного масла.

1H-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,45 (3Н, т, J=7,2 Гц), 2,31 (3Н, с), 2,54 (3Н, с), 3,87 (3Н, кв, J=7,2 Гц), 8,14 (1Н, с).

(Стадия 3) 3-(Азидометил-5-этокси-4,6-диметил-2-пиридинкарбонитрил

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После добавления 75% м-хлорпербензойной кислоты (600 мг, 2,60 ммоль) к раствору (5-этокси-4,6-диметил-3-пиридил)метилазида (447 мг, 2,17 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) при охлаждении на льду смесь перемешивали в течение 5 часов при постепенном повышении температуры до комнатной. После подтверждения завершения реакции тонкослойной хроматографией смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и насыщали хлоридом натрия, после чего экстрагировали смесью этилацетат-тетрагидрофуран (1:1). Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенного N-оксида (637 мг). Полученное соединение использовали без дополнительной очистки для следующей реакции.

Триметилсилилцианид (0,30 мл, 2,2 ммоль) и диметилкарбамилхлорид (0,21 мл, 2,3 ммоль) добавляли в указанном порядке к раствору N-оксида (333 мг, 1,5 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при той же температуре в течение 115 часов. После подтверждения завершения реакции тонкослойной хроматографией добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом. Собранный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (64 мг, 18%).

1H-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,47 (3Н, т, J=7,2 Гц), 2,36 (3Н, с), 2,54 (3Н, с), 3,92 (2Н, кв, J=7,2 Гц), 4,59 (2Н, с).

(Стадия 4) 3-Этокси-2,4-диметил-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-7-амин

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Трифенилфосфин (170 мг, 0,648 моль) добавляли к раствору 3-(азидометил-5-этокси-4,6-диметил-2-пиридинкарбонитрила (113 мг, 0,489 ммоль) в смешанном растворителе тетрагидрофуран (3 мл)-H2O (0,15 мл) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат-метанол-29% NH3 (водный) с получением указанного в заголовке соединения (69 мг, 69%) в виде желтого твердого вещества.

1 H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,35 (3Н, т, J=7,2 Гц), 2,26 (3Н, с), 2,46 (3Н, с), 3,85 (2Н, кв, J=7,2 Гц), 4,33 (2Н, с).

(Пример 19: Конечная стадия)

После добавления 60% гидрида натрия (15 мг, 0,38 ммоль) к раствору 3-этокси-2,4-диметил-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-7-амина (69 мг, 0,34 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) при охлаждении на льду смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 минут. Затем добавляли 2-бром-1-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенил]-1-этанон (135 мг, 0,41 ммоль) при охлаждении на льду и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: метиленхлорид:метанол (30:1)-3% уксусная кислота). Продукт растворяли в EtOH, обрабатывали смесью 4N хлористоводородная кислота-этилацетат (1 мл) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из этанола с получением целевого соединения (52 мг, 32%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,40 (3Н, т, J=7,2 Гц), 1,42 (18Н, с), 2,32 (3Н, с), 2,58 (3Н, с), 3,99 (2Н, т, J=7,2 Гц), 4,81 (2Н, с), 5,52 (2Н, с), 7,76 (2Н, с), 8,07 (1Н, с), 9,37 (1Н, шир.с), 9,84 (1Н, шир.с).

МС: m/е (ESI) 452,2 (МН+)

<Пример 20>

Гидробромид 2-[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоксамида

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) 4-(Азидометил)-2-этокси-5-(1-этинил)бензамид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 4-(азидометил)-5-циано-2-этоксибензойной кислоты (0,7 г, 2,85 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли триэтиламин (0,48 мл, 3,42 ммоль) и этилхлорформиат (0,3 мл, 3,14 ммоль) при охлаждении на льду. Смесь перемешивали в течение 10 минут при охлаждении на льду, затем добавляли 27% водный аммиак (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3) и затем, после промывания объединенных органических слоев насыщенным раствором соли (30 мл) и сушки над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт (0,68 г) использовали непосредственно для следующей реакции.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,56 (3H, т, J=7,3Гц), 4,34 (2H, кв, J=7,3Гц), 4,68 (2H, с), 7,14 (1H, с), 8,55 (1H, с).

(Стадия 2) 3-Амино-6-этокси-1Н-5-изоиндолкарбоксамид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения неочищенного 4-(азидометил)-2-этокси-5-(1-этинил)бензамида (0,68 г, 2,8 ммоль) в смеси тетрагидрофуран (20 мл)-вода (1 мл) добавляли трифенилфосфин (1,12 г, 4,3 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 часов, растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле NAM (растворитель: этилацетат:метанол:27% водный аммиак) с получением указанного в заголовке соединения (бледно-коричневые кристаллы, 460 мг, 74,9%).

(Пример 20: Конечная стадия)

Синтез осуществляли таким же образом, как на конечной стадии примера 3, с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,40 (18Н, с), 1,41 (3Н, т, J=7,5 Гц), 4,84 (2Н, с), 5,48 (2Н, с), 7,54 (1Н, с), 7,69 (1Н, шир.с), 7,77 (2Н, с), 8,07 (1Н, с), 8,63 (1Н, с), 9,15 (1Н, шир.с), 9,82 (1Н, шир.с).

МС: m/e (ESI) 466,1 (МН+)

<Пример 21>

Гидробромид метиламида 2-[2-(8-трет-бутил-4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) 1-[3-(трет-Бутил)-4-(метоксиметокси)-5-нитрофенил]-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Диизопропилэтиламин (65 мл, 373 ммоль) добавляли к раствору 1-[3-(трет-бутил)-4-гидрокси-5-нитрофенил]-1-этанона (58,6 г, 247 ммоль) в тетрагидрофуране (350 мл) в атмосфере азота при охлаждении на льду и затем по каплям добавляли хлорметилметиловый простой эфир (24,5 мл, 322 ммоль). После перемешивания при той же температуре в течение 30 минут добавляли ледяную воду (250 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1N хлористоводородной кислотой, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли в указанном порядке. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (69,4 г, выход 99,9%) в виде светло-коричневого масла. Его использовали без очистки для следующей реакции.

1H-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,42 (9Н, с), 2,59 (3Н, с), 8,08 (1H, д, J=2,0Гц), 8,45 (1H, д, J=2,0Гц), 11,25 (1H, с).

(Стадия 2) 1-[3-Амино-5-(трет-бутил)-4-(метоксиметокси)фенил]-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После добавления 10% палладия на углероде (50% влажность) (14 г) к раствору 1-[3-(трет-бутил)-4-(метоксиметокси)-5-нитрофенил]-1-этанона (69,4 г, 247 ммоль) в толуоле (280 мл) при комнатной температуре смесь гидрировали в течение 7 часов при нормальном давлении. 10% палладий на углероде удаляли фильтрованием через целит и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из гексана с получением указанного в заголовке соединения (54,0 г, выход 87,1%) в виде светло-зеленых гранулярных кристаллов.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,35 (9H, с), 2,46 (3H, с), 3,57 (3H, с), 5,01 (2H, с), 5,13 (2H, с), 7,14 (1H, д, J=2,0Гц), 7,27 (1H, д, J=2,0Гц).

(Стадия 3) N1-[5-Ацетил-3-(трет-бутил)-2-(метоксиметокси)фенил]ацетамид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Триэтиламин (60 мл, 430 ммоль) добавляли к раствору 1-[3-амино-5-(трет-бутил)-4-(метоксиметокси)фенил]-1-этанона (53,9 г, 215 ммоль) в тетрагидрофуране (270 мл) при охлаждении на льду в атмосфере азота и затем по каплям добавляли ацетилхлорид (23 мл, 323 ммоль). После перемешивания при той же температуре в течение 10 минут смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1N хлористоводородной кислотой, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли в указанном порядке. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (56,2 г, выход 89,3%) в виде светло-коричневых игольчатых кристаллов.

(Стадия 4) N1-[5-Ацетил-3-(трет-бутил)-2-гидроксифенил]ацетамид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Хлортриметилсилан (36,5 мл, 288 ммоль) добавляли по каплям к раствору N1-[5-ацетил-3-(трет-бутил)-2-(метоксиметокси)фенил]ацетамида (56,2 г, 192 ммоль) и иодида натрия (43,1 г, 288 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл) в атмосфере азота при охлаждении на льду и затем смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 минут и при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в смешанный растворитель насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (400 мл)-лед (300 мл) при перемешивании. После экстрагирования дважды этилацетатом органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли в указанном порядке. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат-н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (первая кристаллизация=30,5 г, вторая кристаллизация=3,55 г, выход 71,3%) в виде белых игольчатых кристаллов.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,39 (9H, с), 2,13 (3H, с), 2,49 (3H, с), 7,66 (1H, д, J=2,0Гц), 7,68 (1H, д, J=2,0Гц), 10,04 (1H, с), 10,24 (1H, с).

(Стадия 5) 1-[4-Ацетил-8-(трет-бутил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил]-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Карбонат калия (113 г, 818 ммоль) и 1,2-дибромэтан (64,1 г, 341 ммоль) добавляли к раствору N1-[5-ацетил-3-(трет-бутил)-2-гидроксифенил]ацетамида (34,0 г, 137 ммоль) в диметилформамиде (280 мл) в атмосфере азота и затем смесь перемешивали при 70°С в течение 17 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавляли этилацетат и смесь промывали водой (3 раза) и насыщенным раствором соли в указанном порядке. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (36,9 г, выход 98,1%) в виде светло-красных кристаллов. Их использовали без очистки для следующей реакции.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,36 (9H, с), 2,26 (3H, с), 2,50 (3H, с), 3,88 (2H, т, J=4,8Гц), 4,42 (2H, т, J=4,8Гц), 7,63 (1H, с), 8,05 (1H, с).

(Стадия 6) 1-[8-(трет-Бутил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил]-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После добавления 6N водного гидроксида натрия (180 мл, 900 ммоль) к раствору 1-[4-ацетил-8-(трет-бутил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил]-1-этанона (36,8 г, 134 ммоль) в метаноле (360 мл) в атмосфере азота смесь перемешивали при 70°С в течение 40 минут. Метанол отгоняли при пониженном давлении и осажденные кристаллы отфильтровывали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (30,6 г, выход 98,1%) в виде ярких золотисто-желтых кристаллов.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,33 (9H, с), 2,43 (3H, с), 3,32 (2H, т, J=4,4Гц), 4,19 (2H, т, J=4,4Гц), 5,94 (1H, с), 7,08 (1H, д, J=2,0Гц), 7,10 (1H, д, J=2,0Гц).

(Стадия 7) 1-[8-(трет-Бутил)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил]-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Карбонат калия (2,43 г, 17,6 ммоль) и метилиодид (1,3 мл, 20,9 ммоль) добавляли к раствору 1-[8-(трет-бутил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил]-1-этанона (3,73 г, 16,0 ммоль) в диметилформамиде (35 мл) в атмосфере азота и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавляли этилацетат и смесь промывали водой (дважды) и насыщенным раствором соли в указанном порядке. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (Wakogel-C200, 60 г) и затем фракционировали со смесью 2% этилацетат-толуол с получением указанного в заголовке соединения (2,61 г, выход 66,0%) в виде ярких золотисто-желтых кристаллов.

1Н-ЯМР (CDCl 3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,33 (9H, с), 2,49 (3H, с), 2,89 (3H, с), 3,29 (2H, т, J=4,4Гц), 4,31 (2H, т, J=4,4Гц), 7,13 (1H, д, J=2,0Гц), 7,24 (1H, д, J=2,0Гц).

(Стадия 8) 2-Бром-1-[8-(трет-бутил)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил]-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Раствор 1-[8-(трет-бутил)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил]-1-этанона (2,61 г, 10,6 ммоль) и трибромида тетра-н-бутиламмония (6,62 г, 13,7 ммоль) в уксусной кислоте перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов в атмосфере азота, затем добавляли трибромид н-бутиламмония (1,02 г, 2,12 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 45 минут. После отгонки растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат и смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (дважды) и насыщенным раствором соли в указанном порядке. Затем сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (Wakogel-C200, 80 г) и затем фракционировали со смесью гексан-толуол (1:3) с получением указанного в заголовке соединения (977 мг, выход 28,4%) в виде ярких золотисто-желтых кристаллов.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,33 (9H, с), 2,90 (3H, с), 3,30 (2H, т, J=4,4Гц), 4,33 (2H, т, J=4,4Гц), 4,83 (2H, с), 7,18 (1H, д, J=2,0Гц), 7,28 (1H, д, J=2,0Гц).

(Пример 21: Конечная стадия)

Раствор 3-амино-6-этокси-1Н-5-изоиндолкарбоксамида (13 мг, 0,056 ммоль) и 2-бром-1-[8-(трет-бутил)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил]-1-этанона (22 мг, 0,067 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) перемешивали при 50°С в течение 19 часов в атмосфере азота. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из ацетонитрила с получением целевого соединения (19 мг, выход 61%) в виде ярких золотисто-желтых кристаллов.

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,37 (9H, с), 1,43 (3H, т, J=7,2Гц), 2,84 (3H, д, J=4,4Гц), 2,92 (3H, с), 3,33 (2H, т, J=4,4Гц), 4,31 (2H, кв, J=7,2Гц), 4,36 (2H, т, J=4,4Гц), 4,85 (2H, с), 5,47 (2H, с), 7,18 (1H, д, J=2,0Гц), 7,30 (1H, д, J=2,0Гц), 7,55 (1H, с), 8,21 (1H, кв, J=4,4Гц), 8,57 (1H, с), 9,18 (1H, с), 9,83 (1H, с).

<Пример 22>

Гидрохлорид метиламида 6-[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-этокси-7-имино-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-2-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) 6-Бромникотиновая кислота

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 2-бром-5-пиколина (100 г, 0,291 моль) в 1000 мл воды добавляли Aliquat336 (2 мл) и затем постепенно добавляли перманганат калия (251 г, 0,797 моль) на протяжении 1 часа и 30 минут при перемешивании при 110°С. Смесь дополнительно перемешивали в течение часа, реакционную смесь фильтровали через целит без охлаждения и промывали водой и фильтрат концентрировали приблизительно до половины объема при пониженном давлении. После добавления 48% бромистоводородной кислоты (˜300 мл) осажденные кристаллы фильтровали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (белые кристаллы 52 г, 44%).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 7,64 (1H, д, J=8,0Гц), 8,08 (1H, д, J=8,0Гц), 9,03 (1H, с).

(Стадия 2) (6-Бром-3-пиридил)метанол

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 6-бромникотиновой кислоты (65,7 г, 0,325 моль) в тетрагидрофуране (1600 мл) добавляли триэтиламин (54 мл, 0,39 моль) и этилхлорформиат (32,6 мл, 0,341 моль) при перемешивании на льду. Смесь перемешивали в течение 20 минут при охлаждении на льду и белые кристаллы, которые осаждались при фильтровании, удаляли и промывали тетрагидрофураном. Фильтрат перемешивали при охлаждении на льду и постепенно добавляли по каплям водный раствор (211 мл) боргидрида натрия (18,4 г, 0,488 моль) на протяжении 30 минут. После продолжения перемешивания в течение 1 часа и 20 минут при охлаждении на льду добавляли 800 мл воды и экстрагировали этилацетатом (600 мл × 2) и затем, после промывания объединенных органических слоев насыщенным раствором соли (300 мл) и сушки над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (45,5 г, выход 74,5%). Его использовали без дополнительной очистки для следующей реакции.

1Н-ЯМР (CDCl3 ) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 4,70 (2H, с), 7,46 (1H, д, J=8,0Гц), 7,59 (1H, д, J=8,0Гц), 8,34 (1H, шир.с).

(Стадия 3) (6-Бром-3-пиридил)метил-[1-(трет-бутил)-1,1-дифенилсилиловый] простой эфир

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения (6-бром-3-пиридил)метанола (45,5 г, 0,242 моль) в диметилформамиде (500 мл) добавляли трет-бутилдифенилсилилхлорид (69 мл, 0,266 моль) и имидазол (18 г, 0,264 моль) при перемешивании при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 17 часов, добавляли 500 мл воды и экстрагировали диэтиловым эфиром (500 мл × 2) и затем, после промывания объединенных органических слоев насыщенным раствором соли (500 мл) и сушки над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (светло-желтого сиропа, 76,9 г, 74,3%).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,08 (9H, с), 4,71 (2H, с), 7,34-7,47 (6H, м), 7,52 (1H, д, J=8,0Гц), 7,65 (4H, д, J=8,0Гц), 7,71 (1H, д, J=8,0Гц), 8,29 (1H, с).

(Стадия 4) 5-({[1-(трет-Бутил)-1,1-дифенилсилил]окси}метил)-2-пиридинкарбальдегид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения (6-бром-3-пиридил)метил-[1-(трет-бутил)-1,1-дифенилсилилового] эфира (119 г, 0,279 моль) в тетрагидрофуране (1400 мл), добавляли по каплям н-бутиллитий (1,5М раствор в н-гексане, 195 мл, 0,293 моль) при -70°С при перемешивании в течение 30 минут. Смесь перемешивали в течение дополнительных 40 минут при -70°С, добавляли одной порцией N-формилморфолин (56,1 мл, 0,558 моль), перемешивание продолжали в течение 90 минут и затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (700 мл) и температуру повышали до комнатной. Экстрагировали этилацетатом (600 мл × 2) и затем, после промывания объединенных органических слоев насыщенным раствором соли (500 мл) и сушки над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (59,5 г, 57%).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,08 (9H, с), 4,85 (2H, с), 7,33-7,78 (10H, м), 7,83 (1H, д, J=8,0Гц), 7,94 (1H, д, J=8,0Гц), 8,72 (1H, с), 10,07 (1H, с).

(Стадия 5) 5-({[1-(трет-Бутил)-1,1-дифенилсилил]окси}метил)-2-пиридинкарбоновая кислота

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 5-({[1-(трет-бутил)-1,1-дифенилсилил]окси}метил)-2-пиридинкарбальдегида (59,5 г, 0,158 моль) в трет-бутаноле (1050 мл) и воде (210 мл) добавляли NaH2PO4·2Н2О (246 г, 1,58 моль), 2-метил-2-бутен (201 мл, 1,90 моль) и NaClO 2 (143 г, 1,58 моль) в указанном порядке при охлаждении на льду и затем смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 80 минут. К реакционной смеси добавляли воду (600 мл), экстрагировали в смешанном растворителе этилацетат-тетрагидрофуран (500 мл × 3) и затем, после промывания объединенных органических слоев насыщенным раствором соли (500 мл) и сушки над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (53,5 г). Его использовали без дополнительной очистки для следующей реакции.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,07 (9H, с), 4,85 (2H, с), 7,33-7,78 (10H, м), 7,88 (1H, д, J=8,0Гц), 8,18 (1H, д, J=8,0Гц), 8,55 (1H, с).

(Стадия 6) N2-Метил-5-({[1-трет-бутил)-1,1-дифенилсилил]окси}метил)-2-пиридинкарбоксамид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 5-({[1-(трет-бутил)-1,1-дифенилсилил]окси}метил)-2-пиридинкарбоновой кислоты (48,3 г, 0,123 моль) в тетрагидрофуране (615 моль) добавляли триэтиламин (20,6 мл, 0,148 моль) и этилхлорформиат (12,9 мл, 0,135 моль) при перемешивании на льду. Смесь дополнительно перемешивали в течение 15 минут при охлаждении на льду, добавляли 10% водный раствор метиламина (100 мл) и перемешивание продолжали в течение 15 минут при охлаждении на льду. Добавляли насыщенный раствор соли (400 мл), экстрагировали смешанным растворителем 1:1 этилацетат-тетрагидрофуран (400 мл × 5), экстракт сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: дихлорметан-метанол) с получением указанного в заголовке соединения (белые кристаллы, 31,9 г, 64,2%).

1Н-ЯМР (CDCl 3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,08 (9H, с), 3,03 (3H, д, J=4,0Гц), 4,80 (2H, с), 7,33-7,49 (6H, м), 7,65 (4H, д, J=8,0Гц), 7,77 (1H, д, J=8,0Гц), 7,99 (1H, шир.с), 8,15 (1H, д, J=8,0Гц), 8,27 (1H, с).

(Стадия 7) N2-Метил-5-({[1-(трет-бутил)-1,1-дифенилсилил]окси}метил)-3-гидрокси-2-пиридинкарбоксамид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения N2-метил-5-({[1-трет-бутил)-1,1-дифенилсилил]окси}метил)-2-пиридинкарбоксамида (31,9 г, 78,9 ммоль) в тетрагидрофуране (526 мл) добавляли по каплям при -78°С н-бутиллитий (1,5М раствор в н-гексане, 132 мл, 198 ммоль) при перемешивании на протяжении 20 минут. Смесь перемешивали при -78°С в течение 50 минут, добавляли B(OMe)3 (35,4 мл, 316 ммоль) и затем перемешивание продолжали в течение 10 минут и при 0°С в течение 20 минут. Добавляли смесь 30% водного пероксида водорода (70 мл), 27% водного аммиака и хлорида аммония (28,3 г) при перемешивании на льду и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 90 минут. Добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты до тех пор, пока реакционная смесь не становилась кислой, экстрагировали этилацетатом (250 мл × 2) и затем, после промывания объединенных органических слоев насыщенным раствором соли (300 мл) и сушки над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (светло-желтых кристаллов 17,4 г, 52,5%).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,09 (9H, с), 3,02 (3H, д, J=4,0Гц), 4,75 (2H, с), 7,31 (1H, шир.с), 7,35-7,74 (10H, м), 7,96 (1H, шир.с), 7,97 (1H, д, J=1,5Гц), 12,17 (1H, с).

(Стадия 8) N2-Метил-5-({[1-(трет-бутил)-1,1-дифенилсилил]окси}метил)-3-этокси-2-пиридинкарбоксамид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения N2-метил-5-({[1-(трет-бутил)-1,1-дифенилсилил]окси}метил)-3-гидрокси-2-пиридинкарбоксамида (17,4 г, 41,4 ммоль) в диметилформамиде (83 мл) добавляли этилиодид (3,6 мл, 45,5 ммоль) и карбонат калия (6,3 г, 45,5 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 9 часов, добавляли воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (80 × 2) и затем, после промывания объединенных органических слоев насыщенным раствором соли (80 мл) и сушки над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (22,5 г). Его использовали без дополнительной очистки для следующей реакции.

1Н-ЯМР (CDCl3 ) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,08 (9H, с), 1,49 (3H, т, J=7,3Гц), 2,99 (3H, д, J=4,0Гц), 4,10 (2H, кв, J=7,3Гц), 4,80 (2H, с), 7,32-7,72 (11H, м), 8,09 (1H, с).

(Стадия 9) трет-Бутил-N-{[5-({[1-(трет-бутил)-1,1-дифенилсилил]окси}метил)-3-этокси-2-пиридил]карбонил}-N-метилкарбамат

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения N2-метил-5-({[1-(трет-бутил)-1,1-дифенилсилил]окси}метил)-3-этокси-2-пиридинкарбоксамида (неочищенный, 41,4 ммоль) в ацетонитриле (140 мл) добавляли триэтиламин (6,9 мл, 49,7 ммоль), диметиламинопиридин (0,51 г, 4,14 ммоль) и трет-бутилдикарбонат (9,39 г, 43,5 ммоль) при комнатной температуре при перемешивании и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь концентрировали до половины объема при пониженном давлении, добавляли воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (80 мл × 2) и затем, после промывания объединенных органических слоев насыщенным раствором соли (80 мл) и сушки над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (23,2 г). Его использовали без дополнительной очистки для следующей реакции.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,08 (9H, с), 1,15 (9H, с), 1,39 (3H, т, J=7,0Гц), 3,32 (3H, с), 4,01 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,77 (2H, с), 7,20 (1H, с), 7,34-7,75 (10H, м), 8,06 (1H, с).

(Стадия 10) трет-Бутил-N-{[3-этокси-5-(гидроксиметил)-2-пиридил]карбонил)-N-метилкарбамат

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения трет-бутил-N-{[5-({[1-(трет-бутил)-1,1-дифенилсилил]окси}метил)-3-этокси-2-пиридил]карбонил}-N-метилкарбамата (неочищенный, 41,4 ммоль)) в тетрагидрофуране (120 мл) добавляли (триметилсилил)дифторид трис(диметиламино)серы (12,5 г, 45,5 ммоль) при перемешивании на льду. Затем смесь перемешивали в течение дополнительных 20 минут при охлаждении на льду, добавляли воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (80 мл × 3) и затем, после промывания объединенных органических слоев насыщенным раствором соли (100 мл) и сушки над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (7,9 г, 61,6% 3 стадия).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,19 (9H, с), 1,39 (3H, т, J=7,0), 3,34 (3H, с), 4,06 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,74 (2H, шир.с), 7,26 (1H, с), 8,07 (1H, с).

(Стадия 11) 1-[(6-{[(трет-Бутоксикарбонил)(метил)амино]карбонил}-5-этокси-3-пиридил)метил]-1,2-триазадиен-2-ий

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения N-{[5-({[1-(трет-бутил)-1,1-дифенилсилил]окси}метил)-3-этокси-2-пиридил]карбонил}-N-метилкарбамата (7,9 г, 25,5 ммоль) в толуоле (100 мл), добавляли дифенилфосфорилазид (6,0 мл, 28,1 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (4,2 мл, 28,1 мл) при перемешивании на льду и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавляли воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (80 мл×2) и затем, после промывания объединенных органических слоев насыщенным раствором соли (100 мл) и сушки над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (7,85 г). Его использовали без дополнительной очистки для следующей реакции.

1H-ЯМР (CDCl 3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,18 (9Н, с), 1,41 (3Н, т, J=7,0 Гц), 3,34 (3Н, с), 4,07 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,39 (2Н, с), 7,15 (1Н, с), 8,09 (1Н, с).

(Стадия 12) 5-(Азидометил)-2-{[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]карбонил}-3-этокси-1-пиридинийолат

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 1-[(6-{[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]карбонил}-5-этокси-3-пиридил)метил]-1,2-триазадиен-2-ия (неочищенный продукта, 25,2 ммоль) в дихлорметане (120 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (6,92 г, 28,1 ммоль) при комнатной температуре при перемешивании и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (9,74 г, до 100%).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,30 (9H, с), 1,38 (3H, т, J=7,0Гц), 3,33 (3H, с), 4,10 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,33 (2H, с), 6,77 (1H, с), 7,83 (1H, с).

(Стадия 13) 1-[(6-{[(трет-Бутоксикарбонил)(метил)амино]карбонил}-2-циано-5-этокси-3-пиридил)метил]-1,2-триазадиен-2-ий

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 5-(азидометил)-2-{[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]карбонил}-3-этокси-1-пиридинийолата (9,74 г, 27,7 ммоль) в ацетонитриле (140 мл), добавляли триметилсилилцианид (5,5 мл, 41,6 ммоль) и диметилкарбамилхлорид (3,8 мл, 41,6 ммоль) при комнатной температуре при перемешивании и смесь дополнительно перемешивали при 80°С в течение 24 часов. Затем ее охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (80 мл × 2) и затем, после промывания объединенных органических слоев насыщенным раствором соли (100 мл) и сушки над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (бледно-голубое масло, 8,3 г, 83%).

1H-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,28 (9Н, с), 1,44 (3Н, т, J=7,0 Гц), 3,32 (3Н, с), 4,17 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,69 (2Н, с), 7,27 (1Н, с).

(Стадия 14) трет-Бутил-N-[(7-амино-3-этокси-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-2-ил)карбонил]-N-метилкарбамат

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 1-[(6-{[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]карбонил}-2-циано-5-этокси-3-пиридил)метил]-1,2-триазадиен-2-ия (8,3 г, 23 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) и воде (5 мл) добавляли PPh3 (10,3 г, 39,1 ммоль) при перемешивании на льду и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат:метанол:27% водный аммиак=3:1:0,1) с получением указанного в заголовке соединения (коричневого твердого вещества, 5,63 г, 73,5%).

1H-ЯМР (ДМСО-d 6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,02 (9Н, с), 1,27 (3Н, т, J=7,0 Гц), 3,18 (3Н, с), 4,11 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,46 (2Н, с), 7,72 (1Н, с).

(Пример 22: Конечная стадия)

Синтез осуществляли таким же образом, как на конечной стадии примера 3, с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (ДМСО-d 6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,35 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,41 (18Н, с), 2,77 (3Н, д, J=4,2 Гц), 4,25 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,87 (2Н, с), 5,52 (2Н, с), 7,76 (2Н, с), 7,99 (1Н, с), 8,07 (1Н, с), 8,53 (1Н, шир.кв, J=4,2 Гц), 9,40 (1Н, шир.с), 9,95 (1H, шир.с).

MC: m/e (ESI) 481,2 (MH+)

<Пример 23>

Гидробромид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-(2-этил-7-имино-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) 1-(трет-Бутил)-1,1-дифенилсилил[(6-винил-3-пиридил)метиловый] простой эфир

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 1-(трет-бутил)-1,1-дифенилсилил[(6-хлор-3-пиридил)метилового] простого эфира (20 г, 52,3 ммоль) в толуоле (104 мл) и дегазирования раствора добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (3,0 г, 2,6 ммоль) и трибутилвинилолово (16,5 мл, 56,5 ммоль) в токе азота и смесь нагревали с обратным холодильником при 120°С в течение 7 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (17,46 г) в виде бесцветного масла. (Выход 89,3%).

1Н-ЯМР (CDCl 3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,07 (9H, с), 4,75 (2H, с), 5,46 (1H, д, J=10Гц), 6,18 (1H, д, J=20Гц), 6,82 (1H, дд, J=10Гц, J=20Гц), 7,31 (1H, д, J=8,0Гц), 7,35-7,45 (6H, м), 7,62 (1H, д, J=8,0Гц), 7,66 (4H, д, J=7,0Гц), 8,53 (1H, с).

(Стадия 2) 1-(трет-Бутил)-1,1-дифенилсилил[(6-этил-3-пиридил)метиловый] простой эфир

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 1-(трет-бутил)-1,1-дифенилсилил[(6-винил-3-пиридил)метилового] простого эфира (8 г, 21,4 ммоль) в этилацетате (80 мл) добавляли 10% палладий на углероде (3 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часов в токе водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Указанное в заголовке соединение (7,81 г) получали в виде светло-желтого масла. (Выход 97,1%).

1Н-ЯМР (CDCl3 ) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,07 (9H, с), 1,31 (3H, т, J=7,6Гц), 2,82 (2H, кв, J=7,6Гц), 4,74 (2H, с), 7,12 (1H, д, J=8,0Гц), 7,34-7,48 (6H, м), 7,55 (1H, д, J=8,0Гц), 7,67 (4H, д, J=7,0Гц), 8,45 (1H, с).

(Стадия 3) (6-Этил-3-пиридил)метанол

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 1-(трет-бутил)-1,1-дифенилсилил[(6-этил-3-пиридил)метилового] простого эфира (7,81 г, 20,8 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляли TBAF (31,2 мл, 31,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. После промывания экстракта насыщенным раствором соли его сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,25 г) в виде бесцветного масла. (Выход 78,8%).

1H-ЯМР (COCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,28 (3Н, т, J=7,6 Гц), 2,31 (1Н, с), 2,81 (2Н, кв, J=7,6 Гц), 4,67 (2Н, с), 5,15 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,63 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,46 (1Н, с).

(Стадия 4) (6-Этил-3-пиридил)метилазид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения (6-этил-3-пиридил)метанола (2,25 г, 16,4 ммоль) в толуоле (25 мл) добавляли дифенилфосфорилазид (4,2 мл, 19,6 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (2,9 мл, 19,6 ммоль) при перемешивании на льду и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляли воду для обработки и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г) в виде желтого масла. (Выход 84,5%).

1H-ЯМР (COCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,31 (3Н, т, J=7,6 Гц), 2,84 (2Н, кв, J=7,6 Гц), 4,33 (2Н, с), 7,18 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,56 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,46 (1Н, с).

(Стадия 5) 5-(Азидометил)-2-этил)-1-пиридинийолат

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения (6-этил-3-пиридил)метилазида (2,24 г, 13,8 ммоль) в метиленхлориде (25 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (3,7 г, 15 ммоль) при перемешивании на льду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Для обработки добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт сушили над сульфатом натрия и фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат=1:2производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192этилацетат-метанол=4:1). Указанное в заголовке соединение получали (2,16 г) в виде светло-желтого масла. (Выход 87,6%).

1H-ЯМР (CDCl3 ) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,28 (3Н, т, J=7,6 Гц), 2,92 (2Н, кв, J=7,6 Гц), 4,31 (2Н, с), 7,17 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,24 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,23 (1Н, с).

(Стадия 6) 3-(Азидометил)-6-этил-2-пиридинкарбонитрил

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 5-(азидометил)-2-этил)-1-пиридинийолата (2,16 г, 12,1 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляли 1,77 мл триметилсилилнитрила (13,3 ммоль) и 1,23 мл диметилкарбамоилхлорида (13,3 ммоль) в токе азота и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 66 часов. Для обработки добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,05 г) в виде бесцветного масла. (Выход 90,4%).

1H-ЯМР (CDCl3 ) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,31 (3Н, т, J=7,6 Гц), 2,87 (2Н, кв, J=7,6 Гц), 4,62 (2Н, с), 7,41 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,77 (1Н, д, J=8,0 Гц).

(Стадия 7) 2-Этил-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-7-амин

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 3-(азидометил)-6-этил-2-пиридинкарбонитрила (1,0 г, 5,34 ммоль) в смеси тетрагидрофуран (16 мл)-вода (0,8 мл) добавляли трифенилфосфин (2,1 г, 8,01 ммоль) при перемешивании на льду и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2,0 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат, этилацетат:метанол=4:1, этилацетат:метанол:водный аммиак=2:1:0,1 в указанном порядке). Указанное в заголовке соединение (0,769 г) получали в виде светло-зеленого вещества. (Выход 89,3%).

1H-ЯМР (COCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,33 (3Н, т, J=7,6 Гц), 2,89 (2Н, кв, J=7,6 Гц), 4,47 (2Н, шир.), 4,56 (2Н, с), 5,16 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,73 (1Н, д, J=8,0 Гц).

(Пример 23: Конечная стадия)

Синтез осуществляли таким же образом, как на конечной стадии примера 3, с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,31 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,42 (18Н, с), 2,94 (2Н, кв, J=7,6 Гц), 4,85 (2Н, с), 5,56 (2Н, с), 7,73 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,77 (2Н, с), 8,18 (1H, д, J=8,0 Гц), 9,85 (1H, с).

MC; m/e (ESI) 408,2 (MH+)

<Пример 24>

Гидробромид 2-(2-циклопропил-7-имино-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)этанон)-1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) 1-(трет-Бутил-1,1-дифенилсилил[(6-циклопропил-3-пиридил)метиловый] простой эфир

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Для получения 1,0М циклопропилмагнийбромида проводили следующую процедуру. Одну треть раствора циклопропилбромида (2,1 мл, 26 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (24 мл) добавляли одной порцией к магнию (0,64 г, 26 ммоль, атом.) перед сильным нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником. Остальные две трети данного раствора медленно добавляли по каплям на протяжении 15 минут и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником. Смесь охлаждали до комнатной температуры и использовали для следующей реакции.

Добавляли NiCl2(dppf)2 (0,45 г, 0,66 ммоль) к раствору 1-(трет-бутил)-1,1-дифенилсилил[(6-хлор-3-пиридил)метилового] простого эфира (5,0 г, 13 ммоль) в тетрагидрофуране (26 мл) при комнатной температуре, после чего медленно добавляли по каплям 1,0М циклопропилмагнийбромид (16 мл) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 5,5 часов. Затем медленно добавляли по каплям 1,0М циклопропилмагнийбромид (10 мл) на протяжении 1,5 часов и перемешивание продолжали в течение 15 часов. Добавляли насыщенный водный NH4Cl и затем смесь перемешивали в течение 3 часов, фильтровали через целит и экстрагировали этилацетатом. После сушки безводным сульфатом магния растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г) в виде смеси с примесями. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки для следующей реакции.

(Стадия 2) (6-Циклопропил-3-пиридил)метанол

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После добавления по каплям смеси 1,0М фторид тетра-н-бутиламмония-тетрагидрофуран (3,7 мл, 3,7 ммоль) к раствору 1-(трет-бутил-1,1-дифенилсилил[(6-циклопропил-3-пиридил)метилового] простого эфира (1,3 г) в тетрагидрофуране (7 мл) при охлаждении на льду смесь перемешивали в течение 1 часа. После подтверждения завершения реакции тонкослойной хроматографией растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (283 мг, две стадии, 14%) в виде бесцветного масла.

1Н-ЯМР (CDCl 3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 0,88-1,07 (4H, м), 1,80-1,95 (1H, м), 1,99-2,09 (1H, м), 4,65 (2H, с), 7,11 (1H, д, J=8,0Гц), 7,56 (1H, шир.д, J=8,0Гц), 8,39 (1H, шир.с).

(Стадия 3) (6-Циклопропил-3-пиридил)метилазид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Дифенилфосфорилазид (0,49 мл, 2,3 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,34 мл, 2,3 ммоль) добавляли по каплям в указанном порядке при комнатной температуре к раствору (6-циклопропил-3-пиридил)метанола (283 мг, 1,90 ммоль) в толуоле (4 мл) и смесь перемешивали в течение 3 часов. После подтверждения завершения реакции тонкослойной хроматографией смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором соли. Сушку осуществляли безводным сульфатом магния, растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (330 мг, количественный выход) в виде бесцветного масла.

1H-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 0,80-1,20 (4Н, с), 1,95-2,11 (1Н, м), 4,30 (2Н, с), 7,15 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,50 (1Н, дд, J=8,0 и 2,4 Гц), 8,38 (1Н, д, J=2,4 Гц).

(Стадия 4) Оксид 5-(азидометил)-2-циклопропил-1-пиридиния

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После добавления 75% м-хлорпербензойной кислоты (560 мг, 2,27 ммоль) к раствору (6-циклопропил-3-пиридил)метилазида (330 мг, 1,89 ммоль) в метиленхлориде (4 мл) при охлаждении на льду смесь перемешивали в течение 17 часов при постепенном повышении температуры до комнатной температуры. После подтверждения завершения реакции тонкослойной хроматографией реакционную смесь непосредственно очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (227 мг, 63%) в виде бесцветного масла из фракции, элюированной смесью этилацетат-метанол (10:1).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 0,71-0,89 (2H, м), 1,11-1,31 (2H, м), 2,63-2,80 (1H, м), 4,30 (2H, с), 6,87 (1H, д, J=8,0Гц), 7,11 (1H, шир.д, J=8,0Гц), 8,26 (1H, шир.с).

(Стадия 5) 3-(Азидометил)-6-циклопропил-2-пиридинкарбонитрил

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Триметилсилилцианид (0,19 мл, 1,4 ммоль) и диметилкарбамилхлорид (0,13 мл, 1,4 ммоль) добавляли в указанном порядке при комнатной температуре к раствору оксида 5-(азидометил)-2-циклопропил-1-пиридиния (227 мг, 1,19 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 95 часов. После подтверждения завершения реакции тонкослойной хроматографией добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом. Собранный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (230 мг, 97%).

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,00-1,20 (4H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 4,58 (2H, с), 7,38 (1H, д, J=8,4Гц), 7,67 (1H, д, J=8,4Гц).

(Стадия 6) Синтез 2-циклопропил-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-7-амина

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Трифенилфосфин (365 мг, 1,39 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору 3-(азидометил)-6-циклопропил-2-пиридинкарбонитрила (230 мг, 1,15 ммоль) в смешанном растворителе тетрагидрофуран (4 мл)-Н2О (0,2 мл) и смесь перемешивали в течение 3 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 90%) в виде белого аморфного твердого вещества из фракции, элюированной смесью этилацетат-метанол-29% NH3 (водный) (30:10:1).

1Н-ЯМР (CDCl 3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 0,85-1,12 (4H, м), 2,10-2,27 (1H, м), 4,38 (2H, с), 6,19 (шир.с), 7,23 (1H, д, J=8,0Гц), 7,79 (1H, д, J=8,0Гц).

(Пример 24: Конечная стадия)

Раствор 2-циклопропил-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-7-амина (100 мг, 0,557 ммоль) и 2-бром-1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил]-1-этанона (227 мг, 0,694 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из этилацетата с получением целевого соединения (210 мг, 73%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H-ЯМР (ДМСО-d 6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,03-1,12 (4Н, м), 1,41 (18Н, с), 2,26-2,36 (1Н, м), 4,81 (2Н, с), 5,53 (2Н, с), 7,71 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,76 (2Н, с), 8,09 (1Н, д, J=8,0 Гц), 9,63 (1Н, шир.с).

МС: m/e (ESI) 420,2 (МН+)

<Пример 25>

Гидробромид метиламида 2-[2-(8-трет-бутил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) 1-[З-Амино-5-(трет-бутил)-4-гидроксифенил]-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После добавления 10% палладия на углероде (50% влажность) (100 мг) к раствору 1-[3-(трет-бутил)-4-гидрокси-5-нитрофенил]-1-этанона (1,00 г, 4,22 ммоль) в этилацетате (10 мл) при комнатной температуре смесь гидрировали в течение 3 часов при нормальном давлении. Затем 10% палладий на углероде фильтровали через целит и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (Wakogel-C200, 10 г) с получением указанного в заголовке соединения (627 мг, выход 71,8%) в виде светло-красного порошка из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1:4˜1:3).

1H-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,36 (9Н, с), 2,42 (3Н, с), 6,10 (2Н, с), 7,17 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,21 (1Н, д, J=2,4 Гц).

(Стадия 2) 6-Ацетил-8-(трет-бутил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Хлорацетилхлорид (0,14 мл, 1,76 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору 1-[3-амино-5-(трет-бутил)-4-гидроксифенил]-1-этанона (300 мг, 1,45 ммоль) в смешанном растворителе метиленхлорид (3 мл)-насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (3 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. После добавления этилацетата к реакционной смеси для разделения органический слой промывали насыщенным раствором соли. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилформамиде (6 мл), добавляли карбонат калия (401 мг, 2,90 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 7 часов в атмосфере азота. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и затем к остатку добавляли этилацетат и смесь промывали водой и насыщенным раствором соли в указанном порядке. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (Wakogel-C200, 7 г) и фракцию, содержащую целевое соединение, получали из фракций, элюированных смесью этилацетат-толуол (1:9-1:6) и кристаллизовали из смеси диэтиловый эфир-диизопропиловый эфир, с получением указанного в заголовке соединения (102 мг, выход 28,5%) в виде бледных коричневато-желтых кристаллов.

1H-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,36 (9Н, с), 2,51 (3Н, с), 4,65 (2Н, с), 7,40 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,51 (1Н, д, J=2,0 Гц), 10,80 (1Н, с).

(Стадия 3) 6-(2-Бромацетил)-8-(трет-бутил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Трибромид тетра-н-бутиламмония (64 мг, 0,13 ммоль) добавляли к раствору 6-ацетил-8-(трет-бутил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-она (30 мг, 0,12 ммоль) в смешанном растворителе метиленхлорид (0,4 мл)-метанол (0,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток подвергали хроматографии на силикагеле (Wakogel-C200, 1 г) с получением указанного в заголовке соединения (36 мг, 91% выход) в виде светло-желтых игольчатых кристаллов из фракции хлороформа.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,38 (9H, с), 4,68 (2H, с), 4,85 (2H, с), 7,43 (1H, д, J=2,0Гц), 7,56 (1H, д, J=2,0Гц), 10,85 (1H, с).

(Пример 25: Конечная стадия)

Раствор 3-амино-6-этокси-1Н-5-изоиндолкарбоксамида (72 мг, 0,31 ммоль) и 6-(2-бромацетил)-8-(трет-бутил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-она (200 мг, 0,61 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) перемешивали при 70°С в течение 4 часов в атмосфере азота. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (NAM-200H, 5 г) и фракцию, содержащую целевое соединение, получали из фракций, элюированных смесью 5% метанол-хлороформ˜10% метанол-хлороформ, и перекристаллизовывали из смеси ацетонитрил-метанол с получением целевого соединения (87 мг, выход 50%) в виде светло-красных кристаллов.

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,39 (9H, с), 1,43 (3H, т, J=6,8Гц), 2,84 (3H, д, J=4,4Гц), 4,30 (2H, кв, J=6,8Гц), 4,72 (2H, с), 4,86 (2H, с), 5,47 (2H, с), 7,44 (1H, д, J=2,0Гц), 7,56 (2H, с), 8,22 (1H, кв, J=4,4Гц), 8,58 (1H, с), 9,20 (1H, с), 9,86 (1H, с), 10,95 (1H, с)

<Пример 26>

Гидробромид 1-(3-трет-бутил-5-изопропиламино-4-метоксифенил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) 1-[3-(трет-Бутил)-5-(изопропиламино)-4-метоксифенил]-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Триметилортоформиат (20 мл), п-толуолсульфоновую кислоту (0,5 г, 1,9 ммоль) и молекулярные сита 3 Е (4 г) добавляли к раствору 1-[3-амино-5-(трет-бутил)-4-метоксифенил]-1-этанона (4 г, 19 ммоль) в метаноле (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат, смесь промывали насыщенным раствором соли и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 5,2 г 3-(трет-бутил)-5-(1,1-диметоксиэтил)-2-метоксианилина в виде неочищенного продукта. К раствору данного соединения (5,2 г, 19 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляли ацетон (1,7 мл, 22 ммоль), уксусную кислоту (3,2 мл, 56 ммоль) и молекулярные сита 3 Е (2 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли цианоборгидрид натрия (1,1 г, 17 ммоль) перед перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат, промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли в указанном порядке и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г) в виде светло-желтого масла.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,25 (6H, д, J=6,4Гц), 1,40 (9H, с), 2,56 (3H, с), 3,60-3,72 (1H, м), 3,77 (3H, с), 7,17 (1H, д, J=2,0Гц), 7,31 (1H, д, J=2,0Гц).

(Стадия 2) 2-Бром-1-[3-(трет-бутил)-5-(изопропиламино)-4-метоксифенил]-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Триэтиламин (0,63 мл, 4,5 ммоль) и трет-бутил-диметилсилилтрифторметансульфонат (0,6 г, 2,3 ммоль) добавляли к раствору 1-[3-(трет-бутил)-5-(изопропиламино)-4-метоксифенил]-1-этанона (0,4 г, 1,5 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, после чего добавляли N-бромсукцинимид (0,53 г, 3,0 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли этилацетат, смесь промывали насыщенным раствором соли и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (410 мг) в виде светло-желтого масла.

1Н-ЯМР (CDCl3 ) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,26 (6H, д, J=6,4Гц), 1,40 (9H, с), 3,30-3,37 (1H, м), 3,78 (3H, с), 4,42 (2H, с), 7,18 (1H, д, J=2,0Гц), 7,34 (1H, д, J=2,0Гц).

(Пример 26: Конечная стадия)

Синтез осуществляли таким же образом, как на конечной стадии примера 3, с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества.

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,19 (6H, д, J=6,4Гц), 1,29 (3H, т, J=7,2Гц), 1,36 (9H, с), 1,40 (3H, т, J=7,2Гц), 3,60-3,76 (1H, м), 3,71 (3H, с), 4,11 (2H, кв, J=7,2Гц), 4,21 (2H, кв, J=7,2Гц), 4,78 (2H, с), 4,89 (1H, д, J=8,4Гц), 5,45 (2H, с), 7,13 (1H, с), 7,20 (1H, с), 7,33 (1H, с).

<Пример 27>

Гидробромид 1-(3-трет-бутил-5-этокси-4-гидроксифенил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) 1-(трет-Бутил)-2-(метоксиметокси)бензол

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Гидрид натрия (214 г, 4,90 моль) и хлорметилметиловый простой эфир (394 г, 4,90 моль) постепенно добавляли к раствору 2-трет-бутилфенола (700 г, 4,67 моль) в диметилформамиде (3000 мл) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом, затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли в указанном порядке и сушили над безводным сульфатом магния. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1013 г) в виде светло-желтого масла.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,42 (9H, с), 3,52 (3H, с), 5,24 (2H, с), 6,94 (1H, т, J=8,2Гц), 7,11 (1H, д, J=8,2Гц), 7,14 (1H, т, J=8,2Гц), 7,31 (д, 1H, J=8,2Гц).

(Стадия 2) 3-(трет-Бутил)-2-(метоксиметокси)бензальдегид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

2,6М Раствор в гексане н-BuLi постепенно добавляли к раствору 1-(трет-бутил)-2-(метоксиметокси)бензола (1013 г, 4,67 моль) и тетраметилэтилендиамина (754 г, 6,5 моль) в сухом эфире при охлаждении на льду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После повторного охлаждения до 0°С постепенно добавляли диметилформамид (1000 мл, 14 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь постепенно добавляли к ледяной воде, экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, затем сушили над безводным сульфатом магния. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта указанного в заголовке соединения (1247 г) в виде красного масла.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,43 (9H, с), 3,64 (3H, с), 5,03 (2H, с), 7,17 (1H, т, J=8,2Гц), 7,59 (1H, д, J=8,2Гц), 7,64 (1H, д, J=8,2Гц), 10,23 (1H, с).

(Стадия 3) 5-Бром-3-(трет-бутил)-2-гидроксибензальдегид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Бром (747 г) постепенно добавляли к раствору 3-(трет-бутил)-2-(метоксиметокси)бензальдегида (1247 г, 4,67 моль) в метанле (4000 мл) при охлаждении на льду. После перемешивания при 20°С в течение 1 часа растворитель отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавляли этилацетат, смесь промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли в указанном порядке и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта указанного в заголовке соединения (1333 г) в виде красного масла.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,42 (9H, с), 3,62 (3H, с), 5,03 (2H, с), 7,64 (1H, с), 7,81 (1H, с), 10,12 (1H, с).

(Стадия 4) 5-Бром-3-(трет-бутил)-2-(метоксиметокси)бензальдегид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

I-PrNEt2 (834 г, 6,46 г) и хлорметилметиловый эфир (451 г, 5,60 моль) постепенно добавляли к раствору 5-бром-3-(трет-бутил)-2-гидроксибензальдегида (1333 г, 4,67 моль) в метиленхлориде (4000 мл) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. После первой отгонки растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат, промывали дважды насыщенным раствором соли, органический слой сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1338 г) в виде светло-желтого масла.

1H-ЯМР (CDCl3 ) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,40 (9Н, с), 3,61 (3Н, с), 5,02 (2Н, с), 7,67 (1Н, с), 7,82 (1Н, с), 10,13 (1Н, с).

(Стадия 5) 5-Бром-3-(трет-бутил)-2-(метоксиметокси)фенол

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После добавления 70% mCPBA (25 г) к раствору 5-бром-3-(трет-бутил)-2-(метоксиметокси)бензальдегида (30 г, 97 ммоль) в метиленхлориде (200 мл) смесь перемешивали при 50°С в течение 2 часов. Органический слой промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем сушили над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (17 г) в виде светло-желтого масла.

1H-ЯМР (CDCl 3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,30 (9Н, с), 3,68 (3Н, с), 4,96 (2Н, с), 6,88 (1Н, с), 7,02 (1Н, с), 8,21 (1Н, с).

(Стадия 6) 5-Бром-1-(трет-бутил)-3-этокси-2-(метоксиметокси)бензол

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Карбонат цезия (10,05 г, 30,9 ммоль) и EtI (2,58 мл, 32,2 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-3-(трет-бутил)-2-(метоксиметокси)фенола (7,76 г, 26,8 ммоль) в ацетонитриле и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли этилацетат и реакционную смесь промывали водой и насыщенным раствором соли в указанном порядке. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (6,5 г) в виде желтого масла.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,39 (9H, с), 1,45 (3H, т, J=7,2Гц), 3,64 (3H, с), 4,00 (2H, кв, J=7,2Гц), 5,16 (2H, с), 6,91 (1H, д, J=2,4Гц), 7,04 (1H, д, J=2,4Гц).

(Стадия 7) 1-[3-(трет-Бутил)-5-этокси-4-гидроксифенил]-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Трибутил(1-этоксивинил)олово (7,77 г, 21,52 ммоль) и Pd(PPh 3)4 (1,18 г, 1,02 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-1-(трет-бутил)-3-этокси-2-(метоксиметокси)бензола (6,5 г, 20,4 ммоль) в толуоле (68 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат, смесь промывали 20% водным KF, фильтровали через целит и органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 1N водный раствор HCl (15 мл) к раствору остатка в метаноле (80 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия для подщелачивания и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,17 г) в виде бесцветных кристаллов.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,43 (9H, с), 1,48 (3H, т, J=7,2Гц), 2,56 (3H, с), 4,18 (2H, кв, J=7,2Гц), 6,54 (с, 1H,), 7,40 (1H, с), 7,57 (1H, с).

(Стадия 8) 2-Бром-1-[3-(трет-бутил)-5-этокси-4-гидроксифенил]-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Трибромид тетра-н-бутиламмония (321 мг, 0,666 ммоль) добавляли к раствору 1-[3-(трет-бутил)-5-этокси-4-гидроксифенил]-1-этанона (150 мг, 0,635 ммоль) в смешанном растворителе метиленхлорид-метанол (4 мл:1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг) в виде бесцветных кристаллов.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,43 (9H, с), 1,49 (3H, т, J=7,2Гц), 4,19 (2H, кв, J=7,2Гц), 4,41 (2H, с), 6,63 (1H, с), 7,42 (1H, д, J=2,0Гц), 7,60 (1H, д, J=2,0Гц).

(Пример 27: Конечная стадия)

Раствор 2-бром-1-[3-(трет-бутил)-5-этокси-4-гидроксифенил]-1-этанона (55 мг, 0,174 ммоль) и 5,6-диэтокси-4-фтор-1Н-3-изоиндоламина (40 мг, 0,166 ммоль) в диметилформамиде перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали на силикагеле NAM (этилацетат:метанол) с получением целевого соединения (62 мг) в виде бесцветных кристаллов).

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,29 (3H, т, J=7,0Гц), 1,36-1,41 (15H, м), 4,08-4,15 (4H, м), 4,21 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,78 (2H, с), 5,44 (2H, с), 7,33 (1H, с), 7,42 (1H, с), 7,50 (1H, с), 9,00 (1H, шир.с), 9,30 (1H, шир.с), 9,44 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 473,2 (MH+)

<Пример 28>

Гидробромид 1-(3-трет-бутил-5-этокси-4-метоксифенил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) 2-Бром-1-[3-(трет-бутил)-5-этокси-4-метоксифенил]-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Карбонат цезия (662 мг, 2,03 ммоль) и метилиодид (0,14 мл, 2,20 ммоль) добавляли к раствору 1-[3-(трет-бутил)-5-этокси-4-гидроксифенил]-1-этанона (400 мг, 1,69 ммоль) в ацетонитриле и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. К реакционной смеси добавляли воду, экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К раствору остатка в смеси метиленхлорид-метанол (8 мл:2 мл) добавляли трибромид тетра-н-бутиламина (841 мг, 1,74 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (491 мг) в виде бесцветного масла.

1Н-ЯМР (CDCl3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,40 (9H, с), 1,50 (3H, т, J=7,2Гц), 3,97 (3H, с), 4,12 (2H, кв, J=7,2Гц), 4,42 (2H, с), 7,46 (1H, д, J=2,0Гц), 7,59 (1H, д, J=2,0Гц).

(Пример 28: Конечная стадия)

Раствор 2-бром-1-[3-(трет-бутил)-5-этокси-4-метоксифенил]-1-этанона (52 мг, 0,159 ммоль) и 5,6-диэтокси-4-фтор-1Н-3-изоиндоламина (33 мг, 0,139 ммоль) в диметилформамиде перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищали на силикагеле NAM (метиленхлорид-метанол) с получением целевого соединения (40,6 мг) в виде светло-оранжевых кристаллов.

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,29 (3H, т, J=7,2Гц), 1,36 (9H, с), 1,38-1,43 (6H, м), 3,89 (3H, с), 4,08-4,24 (6H, м), 4,79 (2H, с), 5,48 (2H, с), 7,33 (1H, с), 7,51 (2H, д, J=5,2Гц), 9,03 (1H, шир.с), 9,26 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 487,2 (MH+)

<Пример 29>

Гидробромид 2-трет-бутил-4-[2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-6-этоксифенилэтилкарбамата

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) 4-(2-Бромацетил)-2-(трет-бутил)-6-этоксифенил-N-этилкарбамат

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Триэтиламин (0,02 мл, 0,130 ммоль) и этилизоцианат (0,053 мл, 0,677 мл) добавляли к раствору 1-[3-(трет-бутил)-5-этокси-4-гидроксифенил]-1-этанона (100 мг, 0,423 ммоль) в метиленхлориде (4,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Добавляли этилацетат и затем реакционную смесь промывали водой, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Трибромид тетра-н-бутиламмония (214 мг, 444 ммоль) добавляли к раствору остатка в смеси метиленхлорид-метанол (5 мл:1,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (142 мг) в виде бесцветных кристаллов.

(Пример 29: Конечная стадия)

Синтез осуществляли таким же образом, как на конечной стадии примера 3, с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества.

1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,08 (3H, т, J=7,0Гц), 1,27-1,33 (15H, м), 1,40 (3H, т, J=6,8Гц), 3,06-3,14 (2H, м), 4,03-4,14 (4H, м), 4,21 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,80 (2H, с), 5,50 (2H, с), 7,34 (1H, с), 7,51 (1H, с), 7,55 (1H, с), 7,86 (1H, т, J=4,8Гц), 9,02 (1H, шир.с), 9,33 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 544,3 (MH+)

<Пример 30>

Гидробромид 2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-1-[3-диметиламино-4-метокси-5-(1-метокси-1-метилэтил)фенил]этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

(Стадия 1) N-[5-Бром-2-метокси-3-(1-метокси-1-метилэтил)фенил]-N,N-диметиламин

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

После растворения 2-[5-бром-3-(диметиламино)-2-метоксифенил]-2-пропанола (410 мг) в 100 мл смеси метанол-хлористоводородная кислота раствор нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 14 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли для нейтрализации насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (370 мг) в виде масла.

1Н-ЯМР (CDCl3 ) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,57 (3H, с), 1,60 (3H, с), 2,77 (6H, с), 3,40 (3H, с), 3,77 (3H, с), 6,95 (1H, д, J=2Гц), 7,16 (1H, д, J=2Гц).

(Стадия 2) 2-Бром-1-[3-(диметиламино)-4-метокси-5-(1-метокси-1-метилэтил)фенил]-1-этанон

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

Синтез осуществляли таким же образом, как на стадии 7 примера 8, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

1Н-ЯМР (CDCl 3) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,60 (6H, с), 2,80 (6H, с), 3,23 (3H, с), 3,86 (3H, с), 4,42 (2H, с), 7,52 (1H, д, J=2Гц), 7,72 (1H, д, J=2Гц).

(Пример 30: Конечная стадия)

1Н-ЯМР (ДМСО-d6 ) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192 (м.д.) 1,29 (3H, т, J=7Гц), 1,40 (3H, т, J=7Гц), 1,53 (6H, с), 2,76 (6H, с), 3,16 (3H, с), 3,80 (3H, с), 4,12 (2H, кв, J=7Гц), 4,21 (2H, кв, J=7Гц), 4,80 (2H, с), 5,49 (2H, с), 7,34 (1H, шир.с), 7,46 (1H, шир.с), 7,67 (1H, шир.с), 9,05 (1H, шир.с), 9,31 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 502,2 (MH+)

Соединения следующих примеров были синтезированы таким же способом, что и на конечной стадии примера 3, приведенного выше, из различных производных 2-иминодигидропирроло[3,4-b˜e]пиридина или 1-иминоизоиндолина и различных производных 2-бром-1-этанона с получением соответствующих целевых соединений в виде светло-желтых твердых веществ.

Пример 31

Гидробромид 1-(8-трет-бутил-4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,28 (3Н, т, J=7,1 Гц), 1,34 (9Н, с), 1,48 (3Н, т, J=7,1 Гц), 3,23-3,37 (2Н, м), 2,90 (3Н, с), 4,12 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 4,22 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 4,33 (2Н, шир.с), 4,79 (2Н, с), 5,46 (2Н, с), 7,16 (1Н, с), 7,27 (1Н, с), 7,33 (1Н, с), 9,04 (1Н, шир.с), 9,32 (1Н, шир.с).

МС: m/e (ESI) 484,3 (МН+)

Пример 32

Гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-4,5-диметоксифенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,38 (9Н, с), 1,43 (3Н, т, J=7 Гц), 2,85 (3Н, д, J=5 Гц), 3,89 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 4,30 (2Н, кв, J=7 Гц), 4,87 (2Н, с), 5,54 (2Н, с), 7,55 (2Н, с), 7,56 (1Н, с), 8,22 (1Н, кв, J=8 Гц), 8,58 (1Н, с).

Пример 33

Гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-4-гидрокси-5-изопропоксифенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,33 (6Н, д, J=6,0 Гц), 1,41 (9Н, с), 1,44 (3Н, т, J=7,2 Гц), 2,85 (3Н, д, J=4,4 Гц), 4,30 (2Н, кв, J=7,2 Гц), 4,67 (1Н, м), 4,86 (2Н, с), 5,48 (2Н, с), 7,49 (1Н, с), 7,52 (1Н, с), 7,55 (1Н, с), 8,22 (1Н, м), 8,59 (1Н, с), 9,24 (1Н, с), 9,87 (1Н, с).

Пример 34

Гидрохлорид метиламида 6-[2-(8-трет-бутил-4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-оксоэтил]-3-этокси-7-имино-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-2-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,36 (9Н, с), 1,38 (3Н, т, J=6,8 Гц), 2,79 (3Н, д, J=4,0 Гц), 2,93 (3Н, с), 3,33 (2Н, с), 4,26 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,36 (2Н, с), 4,89 (2Н, с), 5,57 (2Н, с), 7,20 (1Н, с), 7,29 (1Н, с), 8,01 (1Н, с), 8,59 (1Н, кв, J=4,0 Гц), 9,55 (1Н, с), 9,97 (1H, с).

Пример 35

Гидробромид метиламида 2-[2-(7-трет-бутил-3-метил-3Н-бензимидазол-5-ил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,42 (3Н, т, J=7 Гц), 1,55 (9Н, с), 2,74 (3Н, д, J=4 Гц), 3,94 (3Н, с), 4,29 (2Н, кв, J=7 Гц), 4,89 (2Н, с), 5,60 (2Н, с), 7,55 (1H, с), 7,71 (1H, с), 8,22 (1H, кв, J=4 Гц), 8,23 (1H, с), 8,42 (1H, с), 8,58 (1H, с).

МС: m/e (ESI) 462,0 (МН+)

Пример 36

Гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-5-диметиламино-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,41 (12Н, м), 2,63 (6Н, с), 2,84 (2Н, с), 4,30 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,86 (2Н, с), 5,47 (2Н, с), 7,56 (1Н, с), 7,66 (1Н, с), 7,71 (1Н, с), 8,22 (1Н, с), 8,57 (1Н, с), 9,17 (1Н, с), 9,84 (1Н, с).

Пример 37

Трифторацетат 5-{2-трет-бутил-4-[2-(2-циклопропил-7-имино-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)ацетил]-6-(пирролидин-1-ил)фенокси}пентановой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (AMCO-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,00-1,15 (4Н, м), 1,38 (9Н, с), 1,59-1,85 (4H, м), 2,23-2,37 (3H, м), 3,03-3,20 (4H, м), 3,78-3,88 (2H, м), 4,81 (2H, с), 5,53 (2H, с), 7,36 (1H, с), 7,46 (1H, с), 7,72 (1H, д, J=8,0Гц), 8,09 (1H, д, J=8,0Гц), 9,41-9,49 (1H, м), 9,61-9,70 (1H, м).

МС: m/e (ESI) 533,3 (MH+)

Пример 38

Трифторацетат 5-{2-трет-бутил-4-[2-(7-фтор-1-имино-5,6-диметокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-6-(пирролидин-1-ил)фенокси}пентановой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,38 (9H, с), 1,55-1,99 (8H, м), 2,17-2,36 (2H, м), 2,94-3,20 (4H, м), 3,57-4,27 (8H и H2O, м), 4,79 (2H, с), 5,47 (2H, с), 7,36 (2H, с), 7,45 (1H, с), 9,01-9,11 (1H, м), 9,22-9,35 (1H, м).

Пример 39

Гидробромид метиламина 2-[2-(3-трет-бутил-5-диметиламино-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,39 (12Н, м), 2,77 (6Н, с), 2,84 (3H, с), 3,85 (3H, с), 4,30 (2Н, кв, J=7,2 Гц), 4,86 (2Н, с), 5,52 (2Н, с), 7,48 (1Н, с), 7,56 (2Н, с), 8,22 (1Н, с), 8,57 (1Н, с), 9,18 (1H, с), 9,85 (1H, с).

Пример 40

Трифторацетат 2-(1-{3-трет-бутил-5-[2-(7-фтор-1-имино-5,6-диметокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2-метоксифенил}пирролидин-3-илокси)масляной кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 0,92 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,44 (9Н, с), 1,61-1,83 (2Н, м), 2,10-2,24 (2Н, м), 3,09-3,17 (1H, м), 3,19-3,26 (1H, м), 3,41-3,56 (2Н, м), 3,74 (3H, с), 3,92 (1H, дд, J=7,6 и 4,8 Гц), 3,94 (3H, с), 4,02 (3H, с), 4,25-4,33 (1H, м), 4,85 (2H, с), 5,45 (2H, с), 7,24 (1H, с), 7,46 (1H, д, J=2,0Гц), 7,60 (1H, д, J=2,0Гц).

Пример 41

Трифторацетат 2-(1-{3-трет-бутил-5-[2-(7-фтор-1-имино-5,6-диметокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2-метоксифенил}пирролидин-3-илокси)масляной кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,00 (3H, т, J=7,6Гц), 1,44 (9H, с), 1,63-1,87 (2H, м), 2,04-2,19 (2H, м), 3,13-3,22 (1H, м), 3,22-3,30 (1H, м), 3,40-3,57 (2H, м), 3,74 (3H, с), 3,94 (3H, с), 3,98 (1H, дд, J=7,6 и 4,4Гц), 4,02 (3H, с), 4,25-4,35 (1H, м), 4,86 (2H, с), 5,45 (2H, с), 7,24 (1H, с), 7,46 (1H, д, J=2,0Гц), 7,60 (1H, д, J=2,0Гц).

Пример 42

Гидробромид 1-(3-трет-бутил-5-диметиламино-4-метоксифенил)-2-(7-фтор-1-имино-5,6-диметокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,37 (9Н, с), 2,75 (6Н, с), 3,82 (3H, с), 3,87 (3H, с), 3,95 (3H, с), 4,80 (2Н, с), 5,49 (2Н, с), 7,37 (1Н, с), 7,45 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,53 (1Н, д, J=2,0 Гц), 9,06 (1Н, шир.с), 9,28 (1H, шир.с).

Пример 43

Гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-5-диметиламино-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-диметиламино-3-имино-2,З-дигидро-1H-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,37 (9Н, с), 2,75 (6Н, с), 2,77 (3H, д, J=4,0 Гц), 2,92 (6Н, с), 3,82 (3H, с), 4,73 (2Н, с), 5,44 (2Н, с), 7,15 (1H, с), 7,45 (1H, с), 7,53 (1H, с), 8,06 (1H,с), 8,36 (1H, кв, J=4,0 Гц), 8,93 (1H, шир.с), 9,49 (1H, шир.с).

Пример 44

Гидрохлорид метиламида 6-[2-(3-трет-бутил-5-диметиламино-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3-этокси-7-имино-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-2-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,36 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,37 (9Н, с), 2,76 (6Н, с), 2,77 (3H, д, J=4,0 Гц), 3,83 (3H, с), 4,24 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,85 (2Н, с), 5,60 (2Н, с), 7,48 (1Н, с), 7,54 (1Н, с), 8,00 (1Н, с), 8,57 (1Н, кв, J=4,0 Гц), 9,56 (1Н, шир.с), 9,97 (1H, шир.с).

Пример 45

Гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-5-этокси-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-диметиламино-3-имино-2,З-дигидро-1H-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,36 (9Н, с), 1,41 (3H, т, J=6,8 Гц), 2,77 (3H, д, J=4,4 Гц), 2,92 (6Н, с), 3,89 (3H, с), 4,13 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,74 (2Н, с), 5,45 (2Н, с), 7,15 (1H, с), 7,51 (2Н, д, J=7,6 Гц), 8,07 (1H, с), 8,35-8,38 (1H, м), 8,94 (1H, шир.с), 9,54 (1H, шир.с).

MC: m/e (ESI) 481,2 (MH+)

Пример 46

Гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-5-этокси-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,З-дигидро-1H-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,36 (9Н, с), 1,39-1,43 (6Н, м), 2,82 (3H, д, J=4,8 Гц), 3,89 (3H, с), 4,13 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,28 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,85 (2Н, с), 5,50 (2Н, с), 7,51-7,54 (3H, м), 8,21 (1Н, кв, J=4,8 Гц), 8,56 (1H, с), 9,20 (1Н, шир.с), 9,85 (1H, шир.с).

MC: m/e (ESI) 482,2 (MH+)

Пример 47

Трифторацетат метиламида 6-[2-(3-трет-бутил-5-этокси-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3-этокси-7-имино-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-2-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,36 (9H, с), 1,40-1,43 (6H, м), 2,78 (3H, д, J=4,8Гц), 3,90 (3H, с), 4,13 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,24 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,89 (2H, с), 5,54 (2H, с), 7,50-7,52 (2H, м), 8,00 (1H, с), 8,53 (1H, м), 9,42 (1H, шир.с), 9,96 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 483,1 (MH+)

Пример 48

Гидробромид {3-трет-бутил-5-[2-(7-фтор-1-имино-5,6-диметокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2-метоксифенокси}ацетонитрила

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,37 (9H, с), 3,87 (3H, с), 3,89 (3H, с), 3,95 (3H, с), 4,83 (2H, с), 5,34 (2H, с), 5,51 (2H, с), 7,37 (1H, с), 7,64 (1H, с), 7,70 (1H, с), 9,10 (1H, шир.с), 9,37 (1H, шир.с).

Пример 49

Гидробромид 4-{3-трет-бутил-5-[2-(7-фтор-1-имино-5,6-диметокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2-метоксифенокси}бутиронитрила

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,37 (9Н, с), 2,07-2,16 (2Н, м), 2,67-2,75 (2Н, м), 3,87 (3H, с), 3,90 (3H, с), 3,95 (3H, с), 4,11-4,18 (2Н, м), 4,82 (2Н, с), 5,51 (2Н, с), 7,37 (1Н, с), 7,49-7,59 (2Н, м), 9,00-9,17 (1Н, шир.с), 9,27-9,40 (1Н, м).

Пример 50

Гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-5-цианометокси-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-диметиламино-3-имино-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,37 (9Н, с), 2,73-2,82 (3H, м), 2,91 (6Н, с), 3,89 (3H, с), 4,78 (2Н, с), 5,33 (2Н, с), 5,46 (2Н, с), 7,15 (1Н, с), 7,65 (1Н, с), 7,69 (1Н, с), 8,07 (1Н, с), 8,31-8,46 (1Н, м), 8,97 (1H, шир.с), 9,55 (1Н, шир.с).

Пример 51

Гидробромид метиламида 2-{2-[3-трет-бутил-5-(3-цианопропокси)-4-метоксифенил]-2-оксоэтил}-6-диметиламино-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,36 (9Н, с), 2,06-2,17 (2Н, м), 2,71 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,77 (3H, д, J=4,8 Гц), 2,91 (6Н, с), 3,89 (3H, с), 4,24 (2Н, т, J=6,0 Гц), 4,74 (2Н, с), 5,45 (2Н, с), 7,15 (1Н, с), 7,53 (1Н, с), 7,55 (1Н, с), 8,07 (1Н, с), 8,33-8,41 (1Н, м), 8,95 (1Н, шир.с), 9,55 (1Н, шир.с).

Пример 52

Трифторацетат метиламида 2-[2-(8-трет-бутил-4-цианометил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,36-1,43 (12Н, м), 2,82 (3H, д, J=5 Гц), 3,30-3,40 (2Н, м), 4,28 (2Н, кв, J=7 Гц), 4,40 (2Н, м), 4,66 (2Н, с), 4,85 (2Н, с), 5,45 (2Н, с), 7,42-7,45 (2Н, м), 7,53 (1Н, с), 8,21 (1Н, кв, J=5 Гц), 8,56 (1H, с), 9,22 (1Н, шир.с), 9,82 (1H, шир. с).

МС: m/e (ESI) 504,3 (МН+)

Пример 53

Трифторацетат метиламида 6-[2-(8-трет-бутил-4-цианометил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-оксоэтил]-3-этокси-7-имино-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-2-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,33-1,38 (12Н, с), 2,78 (3H, д, J=5 Гц), 3,30-3,40 (2Н, м), 4,25 (2Н, кв, J=7 Гц), 4,40 (2Н, м), 4,66 (2Н, с), 4,89 (2Н, с), 5,49 (2Н, с), 7,40-7,43 (2Н, м), 7,99 (1H, с), 8,53 (1H, кв, J=5 Гц), 9,46 (1H, шир.с), 9,93 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 505,3 (MH+)

Пример 54

Трифторацетат {8-трет-бутил-6-[2-(7-фтор-1-имино-5,6-диметокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}ацетонитрила

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,36 (9H, с), 3,30-3,40 (2H, м), 3,87 (3H, с), 3,95 (3H, с), 4,40 (2H, м), 4,66 (2H, с), 4,82 (2H, с), 5,45 (2H, с), 7,36 (1H, с), 7,40-7,42 (2H, м), 9,06 (1H, шир.с), 9,35 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 481,3 (MH+)

Пример 55

Трифторацетат {8-трет-бутил-6-[2-(2-циклопропил-7-имино-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)ацетил]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}ацетонитрила

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,06-1,11 (4H, м), 1,36 (9H, с), 2,32 (1H, м), 3,30-3,40 (2H, м), 4,40 (2H, м), 4,66 (2H, с), 4,83 (2H, с), 5,51 (2H, с), 7,41-7,44 (2H, м), 7,72 (1H, д, J=8Гц), 8,09 (1H, д, J=8 Гц), 9,52 (1H, шир.с), 9,64 (1H, шир.с).

MC: m/e (ESI) 444,3 (MH+)

Пример 56

Трифторацетат метиламида 2-[2-(8-трет-бутил-4-цианометил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-оксоэтил]-6-диметиламино-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,36 (9Н, с), 2,77 (3H, д, J=4 Гц), 2,91 (6Н, с), 3,30-3,40 (2Н, м), 4,40 (2Н, м), 4,66 (2Н, с), 4,75 (2Н, с), 5,41 (2Н, с), 7,15 (1H, с), 7,41-7,43 (2Н, м), 8,07 (1H, с), 8,37 (1H, кв, J=4 Гц), 8,98 (1H, шир.с), 9,53 (1H, шир. с).

MC: m/e (ESI) 503,4 (MH+)

Пример 57

Гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-5-цианометокси-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,З-дигидро-1H-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,38 (9Н, с), 1,42 (3H, т, J=6,8 Гц), 2,83 (3H, д, J=4,8 Гц), 3,89 (3H, с), 4,29 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,86 (2Н, с), 5,34 (2Н, с), 5,50 (2Н, с), 7,54 (1Н, с), 7,65 (1Н, с), 7,71 (1Н, с), 8,15-8,30 (1Н, м), 8,56 (1Н, с), 9,14-9,26 (1Н, м), 9,77-9,93 (1H, м).

Пример 58

Гидробромид метиламида 2-{2-[З-трет-бутил-5-(3-цианопропокси)-4-метоксифенил]-2-оксоэтил}-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,36 (9Н, с), 1,41 (3H, т, J=6,8 Гц), 2,06-2,17 (2Н, м), 2,72 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,82 (3H, д, J=4,8 Гц), 3,90 (3H, с), 4,15 (2Н, т, J=6,0 Гц), 4,28 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,85 (2Н, с), 5,50 (2Н, с), 7,49-7,62 (3H, м), 8,15-8,26 (1Н, м), 8,56 (1Н, с), 9,18 (1Н, шир.с), 9,85 (1Н, шир.с).

Пример 59

Гидробромид 1-(3-трет-бутил-5-этокси-4-метоксифенил)-2-(7-фтор-1-имино-5,6-диметокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,36 (9Н, с), 1,41 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,87 (3H, с), 3,89 (3H, с), 3,95 (3H, с), 4,13 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,81 (2Н, с), 5,48 (2Н, с), 7,36 (1Н, с), 7,50 (1Н, с), 7,51 (1Н, с), 9,03 (1Н, шир.с), 9,30 (1Н, шир.с).

МС: m/e (ESI) 459,1 (МН+)

Пример 60

Гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-4-метокси-5-морфолинофенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,37 (9H, с), 1,41 (3H, т, J=6,8Гц), 2,82 (3H, д, J=4,0Гц), 2,94-3,04 (4H, м), 3,70-3,86 (4H, м), 3,95 (3H, с), 4,28 (2H, кв, J=6,8Гц), 4,85 (2H, с), 5,51 (2H, с), 7,50 (1H, с), 7,54 (1H, с), 7,61 (1H, с), 8,20 (1H, кв, J=4,0Гц), 8,56 (1H, с), 9,16 (1H, шир.с), 9,84 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 524,2 (MH+)

Пример 61

Гидробромид 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-морфолинометил)-2-(7-фтор-1-имино-5,6-диметокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,37 (9H, с), 2,95-3,05 (4H, м), 3,74-3,85 (4H, м), 3,87 (3H, с), 3,95 (3H, с), 3,96 (3H, с), 4,81 (2H, с), 5,51 (2H, с), 7,37 (1H, с), 7,49 (1H, с), 7,60 (1H, с).

Пример 62

Гидробромид 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-морфолинометил)-2-(2-циклопропил-7-имино-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,08-1,15 (4H, м), 1,37 (9H, с), 2,28-2,36 (1H, м), 2,94-3,06 (4H, м), 3,75-3,86 (4H, м), 3,95 (3H, с), 4,82 (2H, с), 5,56 (2H, с), 7,50 (1H, с), 7,61 (1H, с), 7,72 (1H, д, J=8,0Гц), 8,10 (1H, д, J=8,0Гц).

Пример 63

Гидробромид {3-трет-бутил-5-[2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2-метоксифенокси}ацетонитрила

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,29 (3H, т, J=6,8Гц), 1,37 (9H, с), 1,39 (3H, т, J=6,8Гц), 3,89 (3H, с), 4,11 (2H, кв, J=6,8Гц), 4,21 (2H, кв, J=6,8Гц), 4,81 (2H, с), 5,33 (2H, с), 5,48 (2H, с), 7,34 (1H, с), 7,64 (1H, с), 7,69 (1H, с), 9,00-9,10 (1H, м), 9,29-9,37 (1H, м).

Пример 64

Гидробромид 4-{3-трет-бутил-5-[2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2-метоксифенокси}бутиронитрила

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,29 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,36 (9Н, с), 1,40 (3H, т, J=6,8 Гц), 2,07-2,17 (2Н, м), 2,72 (2Н, т, J=7,2 Гц), 3,90 (3H, с), 4,07-4,17 (4Н, м), 4,21 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,79 (2Н, с), 5,48 (2Н, с), 7,33 (1Н, с), 7,53 (1Н, с), 7,54 (1Н, с), 8,96-9,09 (1Н, м), 9,23-9,36 (1Н, м).

Пример 65

Гидробромид 4-{3-трет-бутил-5-[2-(2-циклопропил-7-имино-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)ацетил]-2-метоксифенокси}бутиронитрила

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,05-1,18 (4Н, м), 1,36 (9Н, с), 2,07-2,18 (2Н, м), 2,28-2,38 (1H, м), 2,72 (2Н, т, J=7,2 Гц), 3,89 (3H, с), 4,15 (2Н, т, J=6,0 Гц), 4,83 (2Н, с), 5,56 (2Н, с), 7,55 (2Н, шир.с), 7,72 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,10 (1Н, д, J=8,0 Гц), 9,04-9,55 (2Н, м).

Пример 66

Гидробромид метиламида 6-[2-(3-трет-бутил-4-метокси-5-морфолинофенил)-2-оксоэтил]-3-этокси-7-имино-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-2-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

МС: m/e (ESI) 524,2 (МН+)

Пример 67

Гидробромид 2-трет-бутил-4-[2-(5-этокси-1-имино-6-метилкарбамоил-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]фенилметансульфоната

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,40-1,43 (12Н, м), 2,82 (3H, д, J=4,8 Гц), 3,68 (3H, с), 4,28 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,86 (2Н, с), 5,51 (2Н, с), 7,55 (1H, с), 7,70 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,97-8,00 (2Н, м), 8,19-8,22 (1H, м), 8,56 (1Н, с), 9,20 (1H, шир.с), 9,86 (1Н, шир.с).

МС: m/e (ESI) 502,1 (МН+)

Пример 68

Гидробромид 2-трет-бутил-4-[2-(5-диметиламино-1-имино-6-метилкарбамоил-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]фенилметансульфоната

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,40 (9Н, с), 2,77 (3H, д, J=4,8 Гц), 2,92 (6Н, с), 3,68 (3H, с), 4,76 (2Н, с), 5,46 (2Н, с), 7,15 (1H, с), 7,70 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,95-8,00 (2Н, м), 8,07 (1H, с), 8,34-8,37 (1H, м), 8,96 (1H, шир.с), 9,57 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 501,1 (МН+)

Пример 69

Гидробромид 2-трет-бутил-4-[2-(3-этокси-7-имино-2-метилкарбамоил-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)ацетил]фенилметансульфоната

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,36 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,41 (9Н, с), 2,77 (3H, д, J=4,4 Гц), 3,68 (3H, с), 4,24 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,90 (2Н, с), 5,54 (2Н, с), 7,70 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,95-8,00 (3H, м), 8,52 (1Н, м), 9,44 (1Н, шир.с), 9,99 (1Н, шир.с).

МС: m/e (ESI) 503,1 (МН+)

Пример 70

Гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-4-цианометокси-5-диметиламинофенил)-2-оксоэтил]-6-диметиламино-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,39 (9Н, с), 2,71 (6Н, с), 2,77 (3H, д, J=4,4 Гц), 2,91 (6Н, с), 4,74 (2Н, с), 5,25 (2Н, с), 5,46 (2Н, с), 7,15 (1Н, с), 7,57 (1Н, с), 7,60 (1Н, с), 8,06 (1Н, с), 8,35 (1Н, м), 8,92 (1Н, шир.с), 9,53 (1Н, шир.с).

МС: m/e (ESI) 505,2 (МН+)

Пример 71

Гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(пирролидин-1-ил)фенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,38 (9Н, с), 1,41 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,91 (4Н, шир.с), 2,82 (3H, д, J=4,0 Гц), 3,15 (4Н, шир.с), 3,64 (3H, с), 4,27 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,83 (2Н, с), 5,47 (2Н, с), 7,35 (1Н, с), 7,43 (1Н, с), 7,53 (1Н, с), 8,18-8,21 (1Н, м), 8,55 (1Н, с).

МС: m/e (ESI) 507,2 (МН+)

Пример 72

Гидробромид 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(пирролидин-1-ил)фенил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,29 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,37 (9Н, с), 1,39 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,91 (4Н, шир.с), 3,15 (4Н, шир.с), 3,64 (3H, с), 4,11 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,21 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,78 (2Н, с), 5,46 (2Н, с), 7,33 (1Н, с), 7,34 (1Н, с), 7,42 (1Н, с), 9,01 (1Н, шир.с), 9,23 (1Н, шир.с).

МС: m/e (ESI) 512,2 (МН+)

Пример 73

Гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(пирролидин-1-ил)фенил)-2-оксоэтил]-6-диметиламино-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,38 (9Н, с), 1,91 (4Н, шир.с), 2,78 (3H, д, J=4,4 Гц), 2,91 (6Н, с), 3,15 (4Н, шир.с), 3,64 (3H, с), 4,72 (2Н, с), 5,42 (2Н, с), 7,15 (1Н, с), 7,35 (1Н, с), 7,43 (1Н, с), 8,06 (1Н, с), 8,35-8,38 (1Н, м).

МС: m/e (ESI) 506,3 (МН+)

Пример 74

Гидробромид 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(пирролидин-1-ил)фенил)-2-(2-циклопропил)-7-имино-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,08-1,11 (4H, м), 1,38 (9H, с), 1,91 (4H, шир.с), 2,29-2,35 (1H, м), 3,15 (4H, шир.с), 3,65 (3H, с), 4,81 (2H, с), 5,56 (2H, с), 7,36 (1H, с), 7,44 (1H, с), 7,72 (1H, д, J=8,6Гц), 8,09 (1H, д, J=8,6Гц), 9,50 (1H, шир.с), 9,62 (1H, шир.с).

Пример 75

Гидробромид 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(пирролидин-1-ил)фенил)-2-(7-фтор-1-имино-5,6-диметокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,38 (9H, с), 1,91 (4H, шир.с), 3,15 (4H, шир.с), 3,65 (3H, с), 3,87 (3H, с), 3,95 (3H, с), 4,80 (2H, с), 5,48 (2H, с), 7,35 (1H, с), 7,36 (1H, с), 7,43 (1H, с), 9,02 (1H, шир.с), 9,23 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 484,2 (MH+)

Пример 76

Гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-5-изопропокси-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,33 (6Н, д, J=6,4 Гц), 1,36 (9Н, с), 1,41 (3H, т, J=6,8 Гц), 2,82 (3H, д, J=4,4 Гц), 3,88 (3H, с), 4,28 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,64-4,77 (1H, м), 4,85 (2Н, с), 5,49 (2Н, с), 7,51 (2Н, с), 7,54 (1H, с), 8,14-8,26 (1H, м), 8,56 (1H, с), 9,12-9,21 (1H, м), 9,79-9,89 (1H, м).

Пример 77

Гидробромид 1-(3-трет-бутил-5-изопропокси-4-метоксифенил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,З-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,29 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,33 (6Н, д, J=6,0Гц), 1,35 (9H, с), 1,39 (3H, т, J=6,8Гц), 3,88 (3H, с), 4,11 (2H, кв, J=6,8Гц), 4,21 (2H, кв, J=6,8Гц), 4,64-4,77 (1H, м), 4,80 (2H, с), 5,47 (2H, с), 7,33 (1H, с), 7,50 (2H, с), 9,05 (1H, шир.с), 9,29 (1H, шир.с).

Пример 78

Гидробромид 1-(3-трет-бутил-5-изопропокси-4-метоксифенил)-2-(7-фтор-1-имино-5,6-диметокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,33 (6H, д, J=5,6Гц), 1,35 (9H, с), 3,87 (3H, с), 3,88 (3H, с), 3,95 (3H, с), 4,64-4,76 (1H, м), 4,81 (2H, с), 5,48 (2H, с), 7,36 (1H, с), 7,50 (2H, с), 8,99-9,16 (1H, м), 9,25-9,40 (1H, м).

Пример 79

Гидрохлорид этил 2-{8-трет-бутил-6-[2-(5-этокси-1-имино-6-метилкарбамоил-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}пропаноата

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,15 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,50 (15Н, м), 2,82 (3H, д, J=5 Гц), 3,30-3,40 (2Н, м), 4,09 (2Н, м), 4,22-4,36 (4Н, м), 4,71 (1Н, кв, J=6 Гц), 4,82 (2Н, с), 5,38 (1Н, д, J=18 Гц), 5,48 (1Н, д, J=18 Гц), 7,20 (1Н, шир.с), 7,28 (1H, шир.с), 7,53 (1H, с), 8,21 (1H, кв, J=5 Гц), 8,55 (1H, с), 9,21 (1H, шир.с), 9,82 (1H, шир.с).

Пример 80

Гидрохлорид этил 2-{8-трет-бутил-6-[2-(3-этокси-7-имино-2-метилкарбамоил-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)ацетил]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}пропаноата

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,15 (3H, т, J=7 Гц), 1,32-1,39 (12Н, м), 1,44 (3H, д, J=7 Гц), 2,33 (1H, м), 2,77 (3H, д, J=5 Гц), 3,30-3,40 (2Н, м), 4,09 (2Н, м), 4,20-4,30 (4Н, м), 4,71 (1H, кв, J=7 Гц), 4,86 (2Н, с), 4,82 (2Н, с), 5,43 (1H, д, J=18 Гц), 5,52 (1H, д, J=18 Гц), 7,20 (1H, д, J=2 Гц), 7,27 (1H, д, J=2 Гц), 7,98 (1H, с), 8,55 (1H, кв, J=5 Гц), 9,47 (1H, шир.с), 9,92 (1H, шир. с).

МС: m/e (ESI) 566,2 (МН+)

Пример 81

Гидробромид метиламида 2-[2-(3-диметиламино-5-изопропил-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,З-дигидро-1H-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,20 (6Н, д, J=7,2 Гц), 1,41 (3H, т, J=6,8 Гц), 2,78 (6Н, с), 2,81 (3H, д, J=4,4 Гц), 3,77 (3H, с), 4,28 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,84 (2Н, с), 5,49 (2Н, с), 7,36 (1H, с), 7,51 (1H, с), 7,54 (1H, с), 8,20 (1H, кв, J=4,4 Гц), 8,56 (1H, с), 9,17 (1H, шир.с), 9,84 (1H, шир.с).

Пример 82

Гидробромид 2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-1-(3-диметиламино-5-изопропил-4-метоксифенил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,20 (6Н, д, J=6,8 Гц), 1,29 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,39 (3H, т, J=6,8 Гц), 2,78 (6Н, с), 3,76 (3H, с), 4,11 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,22 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,79 (2Н, с), 5,47 (2Н, с), 7,34-7,36 (2Н, м), 7,52 (1Н, с).

Пример 83

Гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-4-метокси-5-метиламинофенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,З-дигидро-1H-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,37 (9Н, с), 1,41 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,76 (3H, д, J=5,0 Гц), 2,82 (3H, д, J=4,4 Гц), 3,72 (3H, с), 4,28 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,84 (2Н, с), 5,47 (2Н, с), 5,51 (1Н, кв, J=5,0 Гц), 7,05 (1Н, с), 7,24 (1H, с), 7,54 (1Н, с), 8,21 (1H, кв, J=4,4 Гц), 8,55 (1H, с), 9,17 (1H, шир.с), 9,82 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 467,3 (МН+)

Пример 84

Трифторацетат метиламида 6-[2-(3-трет-бутил-5-изопропокси-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3-этокси-7-имино-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-2-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,26-1,43 (18Н, м), 2,77 (3H, д, J=4,8 Гц), 3,88 (3H, с), 4,24 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,64-4,77 (1Н, м), 4,88 (2Н, с), 5,52 (2Н, с), 7,50 (2Н, с), 7,99 (1Н, с), 8,47-8,58 (1Н, м), 9,34-9,46 (1Н, м), 9,90-10,03 (1Н, м).

Пример 85

Трифторацетат метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-5-изопропокси-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-диметиламино-3-имино-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,33 (6Н, д, J=6,0 Гц), 1,35 (9Н, с), 2,77 (3H, д, J=4,4 Гц), 2,91 (6Н, с), 3,88 (3H, с), 4,63-4,80 (3H, м), 5,44 (2Н, с), 7,15 (1Н, с), 7,50 (2Н, с), 8,07 (1Н, с), 8,31-8,43 (1Н, м), 8,88-8,99 (1Н, м), 9,46-9,60 (1Н, м).

Пример 86

Гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-5-(4-цианопиперидин-1-ил)-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,36 (9Н, с), 1,41 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,88-2,13 (4Н, м), 2,82 (3H, д, J=4,4 Гц), 2,86-2,98 (2Н, м), 3,02-3,18 (3H, м), 3,93 (3H, с), 4,28 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,84 (2Н, с), 5,49 (2Н, с), 7,52 (1Н, д, J=1,6 Гц), 7,54 (1Н, с), 7,61 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,14-8,26 (1H, м), 8,56 (1Н, с), 9,10-9,18 (1H, м), 9,81-9,88 (1H, м).

MC: m/e(ESI) 546,2 (MH+)

Пример 87

Гидробромид 1-(3-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,29 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,37 (9Н, с), 1,40 (3H, т, J=6,8 Гц), 4,11 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,21 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,78 (2Н, с), 5,40 (2Н, с), 6,95 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,32 (1Н, с), 7,75 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,80 (1H, с), 9,00 (1Н, шир.с), 9,30 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 429,1 (МН+)

Пример 88

Гидрохлорид 2-{8-трет-бутил-6-[2-(5-этокси-1-имино-6-метилкарбамоил-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}-2-метилпропановой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,36 (9Н, с), 1,38 (3H, т, J=7 Гц), 1,48 (6Н, с), 2,82 (3H, д, J=5 Гц), 3,30-3,40 (2Н, м), 4,22-4,40 (4Н, м), 4,82 (2Н, с), 5,40 (2Н, с), 7,08 (1H, шир.с), 7,30 (1H, шир.с), 7,52 (1H, с), 8,21 (1H, кв, J=5 Гц), 8,55 (1H, с), 9,22 (1H, шир.с), 9,83 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 551,2 (МН+)

Пример 89

Гидрохлорид 2-{8-трет-бутил-6-[2-(3-этокси-7-имино-2-метилкарбамоил-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)ацетил]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}-2-метилпропановой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,30-1,40 (12Н, м), 1,48 (6Н, с), 2,77 (3H, д, J=5 Гц), 3,30-3,40 (2Н, м), 4,22-4,33 (4Н, м), 4,85 (2Н, с), 5,43 (2Н, с), 7,08 (1H, шир.с), 7,29 (1H, шир.с), 7,98 (1H, с), 8,54 (1H, кв, J=5 Гц), 9,45 (1H, шир.с), 9,91 (1H, шир.с).

Пример 90

Гидробромид 2-трет-бутил-6-диметиламино-4-[2-(5-этокси-1-имино-6-метилкарбамоил-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]фенилацетата

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,33 (9Н, с), 1,41 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,33 (3H, с), 2,65 (6Н, с), 2,82 (3H, д, J=4,8 Гц), 4,27 (2Н, кв, J=7,2 Гц), 4,85 (2Н, с), 5,51 (2Н, с), 7,54 (1Н, с), 7,58 (1Н, с), 7,66 (1Н, с), 8,19-8,21 (1Н, м), 8,55 (1Н, с), 9,17 (1Н, шир.с), 9,84 (1Н, шир.с).

МС: m/e (ESI) 509,2 (МН+)

Пример 91

Гидробромид метиламида 2-{2-[3-трет-бутил-4-метокси-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил]-2-оксоэтил}-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,38 (9Н, с), 1,41 (3H, т, J=6,8 Гц), 2,82 (3H, д, J=4,4 Гц), 3,82 (3H, с), 3,93 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,28 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,54 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,85 (2Н, с), 5,46 (2Н, с), 7,54 (1Н, с), 7,83 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,99 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,20 (1H, кв, J=4,4 Гц), 8,56 (1H, с).

Пример 92

Гидробромид 2-трет-бутил-4-[2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]фенилацетата

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,29 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,34 (9Н, с), 1,40 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,37 (3H, с), 4,12 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,21 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,81 (2Н, с), 5,49 (2Н, с), 7,31-7,34 (2Н, м), 7,93 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,96 (1Н, с), 9,02 (1H, шир.с), 9,30 (1H, шир.с).

MC: m/e (ESI) 471,1 (MH+)

Пример 93

Гидробромид 2-трет-бутил-4-[2-(5-диэтокси-1-имино-6-метилкарбамоил-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]фенилацетата

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,35 (9Н, с), 1,42 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,37 (3H, с), 2,83 (3H, д, J=4,4 Гц), 4,28 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,86 (2Н, с), 5,50 (2Н, с), 7,33 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,54 (1H, с), 7,94 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,97 (1H, с), 8,19-8,21 (1H, м), 8,56 (1H, с), 9,20 (1H, шир.с), 9,82 (1H, шир.с).

MC: m/e (ESI) 466,2 (MH+)

Пример 94

Гидробромид 1-{3-трет-бутил-5-[5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2-метоксифенил}пиперидин-4-она

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,29 (3H, т, J=6,8Гц), 1,38 (9H, с), 1,39 (3H, т, J=6,8Гц), 2,48-2,62 (4H, м), 3,28-3,45 (4H, м), 4,02 (3H, с), 4,11 (2H, кв, J=6,8Гц), 4,20 (2H, кв, J=6,8Гц), 4,79 (2H, с), 5,48 (2H, с), 7,33 (2H, с), 7,56 (2H, с), 7,62 (2H, с).

Пример 95

Гидробромид 1-(3-трет-бутил-5-диметиламино-4-метоксифенил)-2-(5-этокси-7-фтор-1-имино-6-метокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,37 (9H, с), 1,40 (3H, т, J=7,2Гц), 2,75 (6Н, с), 3,82 (3H, с), 3,87 (3H, с), 4,20 (2Н, кв, J=7,2 Гц), 4,78 (2Н, с), 5,48 (2Н, с), 7,34 (1Н, с), 7,45 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,53 (1Н, д, J=2,0 Гц).

МС: m/e (ESI) 472,2 (MH+)

Пример 96

Гидробромид метиламида 2-{2-[3-трет-бутил-5-(этилметиламино)-4-метоксифенил]-2-оксоэтил}-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,01 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,37 (9Н, с), 1,41 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,74 (3H, с), 2,82 (3H, д, J=4,8 Гц), 3,13 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 3,83 (3H, с), 4,28 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,84 (2Н, с), 5,49 (2Н, с), 7,48 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,54-7,55 (2Н, м), 8,21 (1Н, кв, J=4,8 Гц), 8,55 (1Н, с), 9,14 (1H, шир.с), 9,81 (1Н, шир.с).

МС: m/e (ESI) 495,2 (MH+)

Пример 97

Трифторацетат метиламида 6-{2-[3-трет-бутил-5-(этилметиламино)-4-метоксифенил]-2-оксоэтил}-3-этокси-7-имино-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-2-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,01 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,34-1,37 (12Н, м), 2,74 (3H, с), 2,78 (3H, д, J=4,8 Гц), 3,13 (2Н, кв, J=7,0 Гц,), 3,83 (3H, с), 4,24 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,87 (2Н, с), 5,52 (2Н, с), 7,47 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,54 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,99 (1Н, с), 8,53 (1H, кв, J=4,8 Гц), 9,40 (1H, шир.с), 9,92 (1H, шир.с).

MC: m/e (ESI) 496,2 (MH+)

Пример 98

Гидробромид 2-трет-бутил-4-[2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-6-диметиламинофенилметансульфоната

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,29 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,40 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,44 (9Н, с), 2,67 (6Н, с), 3,73 (3H, с), 4,12 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,21 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,80 (2Н, с), 5,51 (2Н, с), 7,34 (1H, с), 7,67 (1Н, с), 7,75 (1H, с).

MC: m/e (ESI) 550,1 (MH+)

Пример 99

Трифторацетат метиламида 6-{2-[3-трет-бутил-5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-метоксифенил]-2-оксоэтил}-3-этокси-7-имино-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-2-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,26-1,50 (12Н, м), 1,50-1,68 (2Н, м), 1,84-2,03 (2Н, м), 2,64-2,86 (5Н, м), 3,12-3,68 (3H, м), 3,94 (3H, с), 4,23 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,87 (2Н, с), 5,52 (2Н, с), 7,44-7,70 (2Н, м), 7,99 (1H, с), 8,41-8,63 (1H, м), 9,37 (1H, шир.с), 9,94 (1H, шир.с).

MC: m/e (ESI) 538,3 (MH+)

Пример 100

Гидробромид 1-[3-трет-бутил-5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-метоксифенил]-2-(7-фтор-1-имино-5,6-диметокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,36 (9H, с), 1,54-1,70 (2H, м), 1,84-2,00 (2H, м), 2,65-2,80 (2H, м), 3,19-3,50 (2H, м), 3,55-3,70 (1H, м), 3,86 (3H, с), 3,93 (3H, с), 3,95 (3H, с), 4,73 (1H, д, J=4,0Гц), 4,80 (2H, с), 5,48 (2H, с), 7,36 (1H, с), 7,51 (1H, с), 7,56 (1H, с), 8,99-9,40 (2H, м).

Пример 101

Гидробромид 1-(3-трет-бутил-5-диметиламино-4-гидроксифенил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,29 (3H, т, J=7,0Гц), 1,38-1,41 (12H, м), 2,61 (6H, с), 4,11 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,21 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,78 (2H, с), 5,44 (2H, с), 7,33 (1H, с), 7,63 (1H, с), 7,68 (1H, с), 9,01 (1H, шир.с), 9,26 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 472,2 (MH+)

Пример 102

Трифторацетат метиламида 6-[2-(3-трет-бутил-5-диметиламино-4-этоксифенил)-2-оксоэтил]-3-этокси-7-имино-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-2-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,34-1,39 (15Н, м), 2,75 (6Н, с), 2,78 (3H, д, J=4,6 Гц), 4,13 (2Н, кв, J=7,0 Гц,), 4,24 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,87 (2Н, с), 5,52 (2Н, с), 7,45 (1Н, с), 7,55 (1Н, с), 7,99 (1Н, с), 8,53 (1Н, кв, J=4,6 Гц), 8,55 (1Н, с), 9,39 (1H, шир.с), 9,92 (1Н, шир.с).

МС: m/e (ESI) 496,2 (МН+)

Пример 103

Гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-5-диметиламино-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-диметиламино-3-имино-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 0,98 (6Н, т, J=7,0 Гц), 1,37 (9Н, с), 2,78 (3H, д, J=4,8 Гц), 2,92 (6Н, с), 3,16 (4Н, кв, J=7,0 Гц), 3,85 (3H, с), 4,74 (2Н, с), 5,44 (2Н, с), 7,15 (1Н, с), 7,49 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,55 (1Н, с), 7,55 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,07 (1H, с), 8,37 (1H, кв, J=4,8 Гц), 8,92 (1H, шир.с), 9,53 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 508,2 (МН+)

Пример 104

Гидробромид 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-метиламинофенил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,29 (3H, т, J=7,0 Гц,), 1,37 (9Н, с), 1,40 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,76 (3H, д, J=5,2 Гц), 3,72 (3H, с), 4,11 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,21 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,79 (2H, с), 5,46 (2Н, с), 5,50 (1H, кв, J=5,2 Гц), 7,04 (1H, с), 7,23 (1H, с), 7,33 (1H, с).

МС: m/e (ESI) 472,1 (МН+)

Пример 105

Гидробромид 1-[3-трет-бутил-5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-метоксифенил]-2-5-этокси-7-фтор-1-имино-6-метокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ила

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,36 (9H, с), 1,40 (3H, т, J=6,8Гц), 1,54-1,68 (2H, м), 1,83-1,96 (2H, м), 2,64-2,78 (2H, м), 3,21-3,48 (2H, м), 3,58-3,69 (1H, м), 3,87 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,22 (2H, кв, J=6,8Гц), 4,73 (1H, д, J=4,0Гц), 4,79 (2H, с), 5,48 (2H, с), 7,34 (1H, с), 7,51 (1H, с), 7,56 (1H, с), 9,00-9,12 (1H, м), 9,20-9,34 (1H, м).

МС: m/e (ESI) 528,2 (MH+)

Пример 106

Трифторацетат 1-[3-трет-бутил-5-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-4-метоксифенил]-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,40 (9H, с), 1,79-1,92 (1H, м), 1,98-2,12 (1H, м), 2,90-2,99 (1H, м), 3,08-3,18 (1H, м), 3,20-3,60 (2Н, м), 3,65 (3H, с), 3,89 (3H, с), 3,97 (3H, с), 4,30-4,43 (1Н, м), 4,81 (2Н, с), 5,50 (2Н, с), 7,34 (1Н, с), 7,39 (1Н, с), 7,43 (1Н, с), 9,08 (1Н, шир.с), 9,31 (1Н, шир.с).

Пример 107

Гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-5-этиламино-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,20 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,37 (9Н, с), 1,41 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,82 (3H, д, J=4,8 Гц), 3,12-3,17 (2Н, м), 3,73 (3H, с), 4,28 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,83 (2Н, с), 5,29 (1Н, т, J=6,0 Гц), 5,46 (2Н, с), 7,11 (1Н, с), 7,23 (1Н, с), 7,53 (1Н, с), 8,21 (1Н, кв, J=4,8 Гц), 8,55 (1H, с), 9,18 (1Н, шир.с), 9,80 (1H, шир.с).

MC: m/e (ESI) 481,3 (MH+)

Пример 108

Гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-5-этиламино-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,20 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,37 (9Н, с), 2,78 (3H, д, J=4,6 Гц), 2,92 (6Н, с), 3,12-3,19 (2Н, м), 3,72 (3H, с), 4,73 (2Н, с), 5,28 (1H, т, J=5,8 Гц), 5,42 (2Н, с), 7,10 (1Н, с), 7,15 (1Н, с), 7,23 (1Н, с), 8,06 (1Н, с), 8,37 (1Н, кв, J=4,6 Гц), 8,92 (1Н, шир.с), 9,52 (1H, шир.с).

MC: m/e (ESI) 480,3 (MH+)

Пример 109

Гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-5-этокси-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,36-1,43 (15Н, м), 2,82 (3H, д, J=4,6 Гц), 4,12 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,28 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,83 (2Н, с), 5,45 (2Н, с), 7,43 (1H, с), 7,51 (1H, с), 7,53 (1H, с), 8,20 (1H, кв, J=4,6 Гц), 8,55 (1H, с).

MC: m/e (ESI) 468,2 (MH+)

Пример 110

Гидробромид 2-трет-бутил-6-этокси-4-[2-(5-этокси-1-имино-6-метилкарбамоил-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]фенилэтилкарбамата

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,09 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,34 (9Н, с), 1,42 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,82 (3H, д, J=4,8 Гц), 3,05-3,11 (2Н, м), 4,07 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,28 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,85 (2Н, с), 5,51 (2Н, с), 7,52 (1H, с), 7,54 (1H, с), 7,57 (1H, с), 7,86 (1H, т, J=6,0 Гц), 8,21 (1H, кв, J=4,8 Гц), 8,55 (1H, с).

MC: m/e (ESI) 539,4 (MH+)

Пример 111

Гидробромид 2-трет-бутил-6-(3-цианопропокси)-4-[2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]фенилметансульфоната

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,29 (3H, т, J=7,0Гц), 1,40 (3H, т, J=7,0Гц), 1,44 (9H, с), 2,10-2,17 (2H, м), 2,69 (2H, т, J=7,2Гц), 3,67 (3H, с), 4,12 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,21 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,82 (2H, с), 5,53 (2H, с), 7,35 (1H, с), 7,63 (1H, с), 7,66 (1H, с), 9,08 (1H, шир.с), 9,32 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 590,2 (MH+)

Пример 112

Дигидрохлорид 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-пиперазин-1-илфенил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,29 (3H, т, J=7,0Гц), 1,37 (9H, с), 1,40 (3H, т, J=7,0Гц), 3,21 (4H, шир.с), 3,32 (4H, шир.с), 3,94 (3H, с), 4,11 (2H, кв, J=7,0 Гц,), 4,21 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,79 (2H, с), 5,55 (2Н, с), 7,34 (1Н, с), 7,50 (1H, с), 7,64 (1Н, с), 9,04-9,16 (3H, м), 9,40 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 527,3 (МН+)

Пример 113

Гидробромид метиламида 2-(2-{3-трет-бутил-4-метокси-5-[(2-метоксиэтил)метиламино]фенил}-2-оксоэтил)-6-диметиламино-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,36 (9Н, с), 2,77 (3H, д, J=4,0 Гц), 2,80 (3H, с), 2,91 (6Н, с), 3,18 (3H, с), 3,20-3,48 (4Н, м), 3,81 (3H, с), 4,73 (2H, с), 5,43 (2H, с), 7,15 (1H, с), 7,50 (1H, с), 7,53 (1H, с), 8,06 (1H, с), 8,36 (1H, кв, J=4,0 Гц).

МС: m/e (ESI) 524,3 (МН+)

Пример 114

Гидрохлорид 1-[3-трет-бутил-5-(2-гидроксиэтиламино)-4-метоксифенил]-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,38 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,45 (9Н, с), 1,50 (3H, т, J=6,8 Гц), 3,44 (2Н, т, J=5,4 Гц), 3,83 (2Н, т, J=5,4 Гц), 3,89 (3H, с), 4,18 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,24 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,91 (2Н, с), 5,49 (2Н, с), 7,21 (1Н, с), 7,55 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,66 (1Н, д, J=2,0 Гц).

МС: m/e (ESI) 502,3 (MH+)

Пример 115

Дигидрохлорид 1-{3-трет-бутил-5-[(2-гидроксиэтил)метиламино]-4-метоксифенил}-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,36 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,44 (9Н, с), 1,49 (3H, т, J=6,8 Гц), 3,04 (3H, шир.с), 3,38-3,75 (4Н, м), 3,95 (3H, с), 5,49 (2Н, с), 7,21 (1Н, с), 7,77-7,95 (2Н, м).

МС: m/e (ESI) 516,4 (MH+)

Пример 116

Трифторацетат метиламида 2-{2-[3-трет-бутил-5-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)-4-метоксифенил]-2-оксоэтил}-6-этокси-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,37 (9Н, с), 1,41 (3H, т, J=6,8 Гц), 2,82 (3H, д, J=4,8 Гц), 2,88-2,95 (2Н, м), 3,50-3,59 (2Н, м), 3,61 (3H, с), 4,02 (2Н, шир.с), 4,28 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,83 (2Н, с), 5,37-5,60 (2Н, м), 7,29 (1Н, с), 7,38 (1Н, с), 7,54 (1Н, с), 8,12-8,28 (1Н, м), 8,55 (1Н, с), 9,14 (1Н, шир.с), 9,82 (1Н, шир.с).

Пример 117

Трифторацетат 1-[3-трет-бутил-5-((3R,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)-4-метоксифенил]-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,29 (3H, т, J=7,2Гц), 1,37 (9H, с), 1,39 (3H, т, J=7,2Гц), 2,91-2,99 (1H, м), 3,03-3,12 (1H, м), 3,30 (3H, с), 3,40-3,58 (2H, м), 3,63 (3H, с), 3,71-3,79 (1H, м), 4,10 (2H, кв, J=7,2Гц), 4,10-4,30 (3H, м), 4,78 (2H, с), 5,38-5,60 (2H, м), 7,30 (1H, с), 7,33 (1H, с), 7,41 (1H, с), 8,99-9,12 (1H, м), 9,20-9,40 (1H, м).

Пример 118

Гидрохлорид 1-[3-трет-бутил-4-гидрокси-5-морфолинофенил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,29 (3H, т, J=7,0Гц), 1,38-1,41 (12H, м), 2,78-2,79 (4H, м), 3,81-3,83 (4H, м), 4,11 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,21 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,79 (2H, с), 5,44 (2H, с), 7,33 (1H, с), 7,67 (1H, с), 7,73 (1H, с), 9,03 (1H, шир.с), 9,20 (1H, шир.с), 9,28 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 514,3 (MH+)

Пример 119

1-{3-трет-Бутил-5-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]-4-метоксифенил}-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетилгидрохлорид

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 0,96 (3H, т, J=6,4Гц), 1,28 (3H, т, J=6,8Гц), 1,37 (9H, с), 1,39 (3H, т, J=6,8Гц), 3,14-3,26 (4H, м), 3,47 (2H, т, J=6,0Гц), 3,84 (3H, с), 4,11 (2H, кв, J=6,8Гц), 4,20 (2H, кв, J=6,8Гц), 4,79 (2H, с), 5,61 (2H, с), 7,33 (1H, с), 7,55 (1H, с), 7,60 (1H, с), 9,10 (1H, шир.с), 9,57 (1H, шир.с).

Пример 120

Дигидрохлорид метиламина 2-(2-{3-трет-бутил-5-[(2-гидроксиэтил)метиламино]-4-метоксифенил}-2-оксоэтил)-6-диметиламино-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,36 (9Н, с), 2,75 (3H, д, J=4,0 Гц), 2,81 (3H, с), 2,91 (6Н, с), 3,17 (2Н, т, J=5, 6Гц), 3,52 (2Н, т, J=5,4 Гц), 4,73 (2Н, с), 5,52 (2Н, с), 7,15 (1Н, с), 7,53 (1Н, с), 8,10 (1Н, с), 8,38 (1Н, кв, J=4,0 Гц), 9,17 (1H, шир.с), 9,65 (1Н, шир.с).

Пример 121

Дигидрохлорид 1-{3-трет-бутил-5-[(3-гидроксипропил)метиламино]-4-метоксифенил}-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,28 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,36 (9Н, с), 1,39 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,61 (2Н, т, J=6,4 Гц), 2,75 (3H, с), 3,14 (2Н, т, J=6,4 Гц), 3,38 (2Н, т, J=6,4 Гц), 3,82 (3H, с), 4,11 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,20 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,79 (2Н, с), 5,55 (2Н, с), 7,33 (1H, с), 7,51 (1H, с), 7,54 (1H, с), 9,08 (1H, шир.с), 9,45 (1H, шир.с).

Пример 122

Дигидрохлорид 1-{3-трет-бутил-5-[(2-гидроксиэтил)-2-метоксиэтил)амино]-2-метоксифенил}-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,29 (3H, т, J=7,2Гц), 1,36 (9H, с), 1,39 (3H, т, J=7,2Гц), 3,15 (3H, с), 3,28 (2H, т, J=6,0Гц), 3,20-3,78 (4H, м), 3,46 (2H, т, J=6,0Гц), 3,82 (3H, с), 4,12 (2H, кв, J=7,2Гц), 4,21 (2H, кв, J=7,2Гц), 4,79 (2H, с), 5,51 (2H, с), 7,33 (1H, с), 7,51 (1H, с), 7,58 (1H, с), 9,06 (1H, шир.с), 9,39 (1H, шир.с).

Пример 123

Гидробромид 1-(амино-5-трет-бутил-4-метоксифенил)-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,38 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,43 (9Н, с), 1,50 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,85 (3H, с), 4,17 (2Н, кв, J=7,2 Гц), 4,24 (2Н, кв, J=7,2 Гц), 4,82 (2Н, с), 5,39 (2Н, с), 7,19 (1Н, с), 7,44 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,48 (1Н, д, J=2,0 Гц).

МС: m/e (ESI) 458,2 (MH+)

Пример 124

Гидробромид метиламида 2-[2-(3-трет-бутил-5-изопропиламино-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-этокси-3-имино-2,З-дигидро-1H-изоиндол-5-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1H-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,19 (6Н, д, J=6,0 Гц), 1,36 (9Н, с), 1,41 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,82 (3H, д, J=4,4 Гц), 3,60-3,78 (1Н, м), 3,71 (3H, с), 4,28 (2Н, кв, J=7,2 Гц), 4,83 (2Н, с), 4,90 (1Н, д, J=6,0 Гц), 5,46 (2Н, с), 7,14 (1Н, с), 7,22 (1Н, с), 7,53 (1Н, с), 8,20 (1Н, д, J=4,4 Гц), 8,55 (1Н, с).

Пример 125

Трифторацетат 1-[3-трет-бутил-5-((3S,4S)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)-4-метоксифенил]-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,29 (3H, т, J=7,2Гц), 1,37 (9H, с), 1,39 (3H, т, J=7,2Гц), 2,91-2,99 (1H, м), 3,03-3,12 (1H, м), 3,30 (3H, с), 3,40-3,58 (2H, м), 3,63 (3H, с), 3,71-3,79 (1H, м), 4,10 (2H, кв, J=7,2Гц), 4,10-4,30 (3H, м), 4,78 (2H, с), 5,38-5,60 (2H, м), 7,30 (1H, с), 7,33 (1H, с), 7,41 (1H, с), 8,99-9,12 (1H, м), 9,20-9,40 (1H, м).

МС: m/e (ESI) 558,3 (MH+)

Пример 126

Гидробромид 1-[3-трет-бутил-5-((3S,4S)-3,4-диметоксипирролидин-1-ил)-4-метоксифенил]-2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,28 (3H, т, J=7,2Гц), 1,37 (9H, с), 1,39 (3H, т, J=7,2Гц), 3,03-3,16 (2H, м), 3,29 (6H, с), 3,36-3,52 (2H, м), 3,64 (3H, с), 3,91 (2H, шир.с), 4,11 (2H, кв, J=7,2Гц), 4,21 (2H, кв, J=7,2Гц), 4,78 (2H, с), 5,36-5,62 (2H, м), 7,33 (2H, с), 7,44 (1H, с), 8,95-9,35 (2H, м).

МС: m/e (ESI) 572,4 (MH+)

Пример 127

Дигидрохлорид (4-{3-трет-бутил-5-[2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2-метоксифенил}пиперазин-1-ил)уксусной кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,29 (3H, т, J=7,0Гц), 1,38 (9H, с), 1,40 (3H, т, J=7,0Гц), 3,10-3,69 (10H, м), 3,93 (3H, с), 4,12 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,21 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,22 (2H, шир.с), 4,80 (2H, с), 5,54 (2H, с), 7,34 (1H, с), 7,49 (1H, с), 7,64 (1H, с), 9,10 (1H, шир.с), 9,40 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 585,3 (MH+)

Пример 128

Гидробромид этиламида 4-{3-трет-бутил-5-[2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2-метоксифенил}пиперазин-1-карбоновой кислоты

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,01 (3H, т, J=7,0Гц), 1,30 (3H, т, J=7,0Гц), 1,37 (9H, с), 1,40 (3H, т, J=7,0Гц), 2,93 (4H, шир.с), 3,02-3,08 (2H, м), 3,49 (4H, шир.с), 3,95 (3H, с), 4,12 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,22 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,79 (2H, с), 5,48 (2H, с), 7,34 (1H, с), 7,50 (1H, с), 7,60 (1H, с).

МС: m/e (ESI) 598,3 (MH+)

Пример 129

Гидробромид 1-(4-{3-трет-бутил-5-[2-(5,6-диэтокси-7-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетил]-2-метоксифенил}пиперазин-1-ил)пропан-1-она

производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,00 (3H, т, J=7,0Гц), 1,29 (3H, т, J=7,0Гц), 1,37 (9H, с), 1,40 (3H, т, J=7,0Гц), 2,36 (2H, кв, J=7,0Гц), 2,94 (2H, шир.с), 2,98 (2H, шир.с), 3,66 (4H, шир.с), 3,96 (3H, с), 4,11 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,21 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,79 (2H, с), 5,47 (2H, с), 7,34 (1H, с), 7,50 (1H, д, J=2,0Гц), 7,61 (1H, д, J=2,0Гц), 9,06 (1H, шир.с), 9,28 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 583,4 (MH+)

Пример 130

Гидробромид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-(1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,60 (18H, с), 4,83 (2H, с), 5,50 (2H, с), 7,62-7,83 (5H, м), 8,05 (1H, с), 8,13-8,22 (1H, м), 9,21 (1H, шир.с), 9,90 (1H, шир.с).

Пример 131

Гидробромид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-(1-имино-5-метокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,41 (18H, с), 3,88 (3H, с), 4,78 (2H, с), 5,46 (2H, с), 7,24 (1H, д, J=8,8Гц), 7,35 (1H, с), 7,77 (2H, с), 8,10 (1H, д, J=8,8Гц), 9,04 (1H, шир.с), 9,71 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 409,1 (MH+)

Пример 132

Гидробромид N-{2-[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}ацетамида

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,41 (18H, с), 2,10 (3H, с), 4,77 (2H, с), 5,49 (2H, с), 7,59-7,71 (2H, м), 7,76 (2H, с), 8,01-8,12 (1H, с), 8,68 (1H, с), 9,19 (1H, шир.с), 9,99 (1H, шир.с), 10,37 (1H, с).

МС: m/e (ESI) 436,1 (MH+)

Пример 133

Гидробромид N-{2-[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-1-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}ацетамида

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,42 (18H, с), 2,12 (3H, с), 4,81 (2H, с), 5,47 (2H, с), 7,69 (1H, д, J=8,4Гц), 7,77 (2H, с), 8,00-8,20 (3H, м), 9,07 (1H, шир.с), 9,76 (1H, шир.с), 10,51 (1H, с).

МС: m/e (ESI) 436,1 (MH+)

Пример 134

Гидробромид N-{2-[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}метансульфонамида

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,42 (18H, с), 3,11 (3H, с), 4,80 (2H, с), 5,50 (2H, с), 7,53 (1H, д, J=8,8Гц), 7,73 (1H, д, J=8,8Гц), 7,75 (2H, с), 8,08 (1H, с), 9,22 (1H, шир.с), 10,02 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 472,1 (MH+)

Пример 135

Гидробромид N-{2-[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-1-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}метансульфонамида

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,40 (18H, с), 3,16 (3H, с), 4,81 (2H, с), 5,46 (2H, с), 7,37 (1H, д, J=8,8Гц), 7,50 (1H, с), 7,76 (2H, с), 8,10 (1H, д, J=8,8Гц), 9,07 (1H, шир.с), 9,97 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 472,1 (MH+)

Пример 136

Гидробромид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-(1-имино-6-изопропокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,32 (6H, д, J=6,0Гц), 1,42 (18H, с), 4,52-4,70 (1H, м), 4,76 (2H, с), 5,49 (2H, с), 7,33 (1H, д, J=8,4Гц), 7,64 (1H, д, J=8,4Гц), 7,77 (2H, с), 7,82 (1H, с,), 9,21 (1H, шир.с), 9,78 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 437,1 (MH+)

Пример 137

Гидробромид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-(1-имино-5-изопропокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,31 (6H, д, J=6,0Гц), 1,42 (18H, с), 4,68-4,81 (1H, м), 4,77 (2H, с), 5,47 (2H, с), 7,19 (1H, д, J=9,6Гц), 7,32 (1H, с), 7,77 (2H, с), 8,02-8,19 (3H, м), 9,03 (1H, шир.с), 9,70 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 437,2 (MH+)

Пример 138

Гидробромид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-[1-имино-6-(2-метоксиэтокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]этанона

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,42 (18H, с), 3,32 (3H, с), 3,71 (2H, т, J=4,4Гц), 4,17 (2H, т, J=4,4Гц), 4,77 (2H, с), 5,51 (2H, с), 7,40 (1H, д, J=8,4Гц), 7,67 (1H, д, J=8,4Гц), 7,78 (2H, с), 7,85 (1H, м), 8,08 (1H, шир.с), 9,24 (1H, шир.с), 9,80 (1H, с).

МС: m/e (ESI) 453,2 (MH+)

Пример 139

Гидробромид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-[1-имино-5-(2-метоксиэтокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]этанона

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,42 (18H, с), 3,30 (3H, с), 3,66-3,75 (2H, м), 4,19-4,31 (2H, м), 4,78 (2H, с), 5,47 (2H, с), 7,24 (1H, д, J=8,8Гц), 7,35 (1H, с), 7,77 (2H, с), 8,07 (1H, шир.с), 8,10 (1H, д, J=8,8Гц), 9,06 (1H, шир.с), 9,74 (1H, с).

МС: m/e (ESI) 453,1 (MH+)

Пример 140

Гидробромид N-{2-[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-1-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-N-метилацетамида

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,40 (18H, с), 2,48 (3H, с), 3,25 (3H, с), 4,85 (2H, с), 5,51 (2H, с), 7,66 (1H, д, J=9,0Гц), 7,76 (3H, с), 8,10 (1H, с), 8,21 (1H, д, J=9,0Гц), 9,26 (1H, с), 9,94 (1H, с).

МС: m/e (ESI) 450,2 (MH+)

Пример 141

Гидробромид N-{2-[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-N-метилацетамида

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,40 (18H, с), 2,48 (3H, с), 3,25 (3H, шир.с), 4,86 (2H, с), 5,53 (2H, с), 7,75-7,83 (2H, м), 8,10 (1H, с), 8,16 (1H, с), 9,29 (1H, с), 9,94 (1H, с).

МС: m/e (ESI) 450,2 (MH+)

Пример 142

Гидробромид {2-[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}мочевины

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,40 (18H, с), 4,74 (2H, с), 5,49 (2H, с), 6,12 (2H, с), 7,54-7,62 (2H, м), 7,77 (2H, с), 8,08 (1H, с), 8,43 (1H, с), 9,07 (1H, с), 9,21 (1H, с), 9,94 (1H, с).

Пример 143

Гидробромид {2-[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-1-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}мочевины

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,41 (18H, с), 4,76 (2H, с), 5,43 (2H, с), 6,19 (2H, с), 7,48 (1H, д, J=7,7Гц), 7,57 (2H, с), 7,97 (1H, с), 8,0 (1H, д, J=7,7Гц), 8,07 (1H, с), 8,98 (1H, с), 9,22 (1H, с), 9,66 (1H, с).

Пример 144

Гидробромид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-(1-имино-7-изопропокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,40 (6H, д, J=7,6Гц), 1,42 (18H, с), 4,78 (2H, с), 4,87-5,02 (1H, м), 5,49 (2H, с), 7,26 (1H, д, J=8,4Гц), 7,30 (1H, д, J=8,4Гц), 7,82 (1H, т, J=8,4Гц), 7,77 (2H, с), 8,04 (1H, шир.с), 8,08 (1H, с), 9,22 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 437,2 (MH+)

Пример 145

Гидробромид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-(1-имино-6-метокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,42 (18H, с), 3,84 (3H, с), 4,77 (2H, с), 5,52 (2H, с), 7,38 (1H, д, J=8,4Гц), 7,67 (1H, д, J=8,4Гц), 7,78 (2H, с), 7,86 (1H, с), 8,08 (1H, шир.с), 9,25 (1H, шир.с), 9,85 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 409,1 (MH+)

Пример 146

Гидробромид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-(6-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,41 (18H, с), 4,85 (2H, с), 5,52 (2H, с), 7,71 (1H, дд, J=8,8 и 8,4Гц), 7,77 (2H, с), 7,80-7,88 (1H, м), 8,06 (1H, д, J=8,8Гц).

МС: m/e (ESI) 397,2 (MH+)

Пример 147

Гидробромид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-(5-фтор-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,41 (18H, с), 4,86 (2H, с), 5,51 (2H, с), 7,52-7,61 (1H, м), 7,69 (1H, д, J=8,4Гц), 7,77 (2H, с), 8,22-8,31 (1H, м), 9,24 (1H, шир.с), 9,92 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 397,1 (MH+)

Пример 148

Дигидробромид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-(5-имино-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)этанона

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,40 (18H, с), 4,91 (2H, с), 5,58 (2H, с), 7,75 (1H, дд, J=7,1, 4,8Гц), 7,78 (2H, с), 8,08 (2H, с), 8,67 (1H, д, J=7,1), 8,94 (1H, д, J=4,8Гц), 9,56 (1H, с), 10,27 (1H, с).

МС: m/e (ESI) 380,1 (MH+)

Пример 149

Гидробромид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-[1-имино-6-(2-метокси-1,1-диметилэтокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]этанона

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,22 (6H, с), 1,41 (18H, с), 3,16 (3H, с), 3,91 (2H, с), 4,77 (2H, с), 5,49 (2H, шир.с), 7,41 (1H, д, J=8,0Гц), 7,67 (1H, д, J=8,0Гц), 7,77 (2H, с), 7,85 (1H, с), 8,09 (1H, шир.с), 9,22 (1H, шир.с), 9,95 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 481,3 (MH+)

Пример 150

Гидробромид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-[6-(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]этанона

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,23 (6H, с), 1,41 (18H, с), 3,79 (2H, с), 4,75 (1H, с), 4,77 (2H, с), 5,49 (2H, с), 7,39 (1H, дд, J=8,4 и 2,4Гц), 7,66 (1H, д, J=8,4Гц), 7,77 (2H, с), 7,83 (1H, шир.с,), 8,08 (1H, шир.с), 9,21 (1H, шир.с), 9,75 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 467,2 (MH+)

Пример 151

Гидробромид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-[1-имино-6-изобутокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,00 (6H, д, J=6,8Гц), 1,41 (18H, с), 2,00-2,13 (1H, м), 3,81 (2H, д, J=6,8Гц), 4,77 (2H, с), 5,50 (2H, с), 7,38 (1H, д, J=8,8Гц), 7,65 (1H, д, J=8,0Гц), 7,77 (2H, с), 7,84 (1H, с), 8,08 (1H, шир.с), 9,22 (1H, шир.с), 9,78 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 451,2 (MH+)

Пример 152

Гидробромид метил 2-[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоксилата

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,41 (18H, с), 3,92 (3H, с), 4,96 (2H, с), 5,53 (2H, с), 7,77 (2H, с), 7,92 (1H, д, 8,0Гц), 8,09 (1H, с), 8,36 (1H, д, 8,0Гц), 8,91 (1H, с), 9,39 (1H, с), 10,09 (1H, с).

МС: m/e (ESI) 437,1 (MH+)

Пример 153

Гидробромид 2-[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоксамида

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,41 (18H, с), 4,92 (2H, с), 5,54 (2H, с), 7,67 (1H, с), 7,78 (2H, с), 7,96 (1H, д, J=8,0Гц), 8,09 (1H, с), 8,20 (1H, с), 8,25 (1H, д, J=8,0Гц), 8,77 (1H, с), 9,34 (1H, с), 10,01 (1H, с).

МС: m/e (ESI) 422,1 (MH+)

Пример 154

Гидробромид 2-[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-1-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоксамида

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,41 (18H, с), 4,92 (2H, с), 5,54 (2H, с), 7,70 (1H, с), 7,78 (2H, с), 8,10 (1H, с), 8,12 (1H, д, 7,8Гц), 8,21 (1H, с), 8,22 (1H, с), 8,27 (1H, д, 7,8Гц), 9,34 (1H, с), 10,01 (1H, с).

МС: m/e (ESI) 422,2 (MH+)

Пример 155

Гидробромид 2-(4- или 5-циано-2-имино-3-пропилпирролидин-1-ил)-1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)этанона

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,40 (18H, с), 4,98 (2H, с), 5,55 (2H, с), 7,78 (2H, с), 8,02 (1H, д, J=8,4Гц), 8,10 (1H, с), 8,28 (1H, д, J=8,4Гц), 8,67 (1H, с), 9,48 (1H, с), 10,06 (1H, с), 1,40 (18H, с), 4,94 (2H, с), 5,55 (2H, с), 7,78 (2H, с), 8,10, (1H, с), 8,18 (1H, д, J=8,4Гц), 8,32 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=8,4Гц), 9,48 (1H, с), 10,17 (1H, с).

МС: m/e (ESI) 404,1 (MH+)

Пример 156

Гидробромид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-(6-гидрокси-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,41 (18H, с), 4,71 (2H, с), 5,48 (2H, с), 7,20 (1H, д, J=8,4Гц), 7,48-7,59 (2H, м), 7,77 (2H, с), 8,05 (1H, шир.с), 9,12 (1H, шир.с), 9,77 (1H, шир.с), 10,22 (1H, с).

МС: m/e (ESI) 395,1 (MH+)

Пример 157

Гидробромид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-(5-гидрокси-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,41 (18H, с), 4,72 (2H, с), 5,42 (2H, с), 7,02 (1H, д, J=8,4Гц), 7,07 (1H, с), 7,76 (2H, с), 8,00 (1H, д, J=8,4Гц), 8,05 (1H, шир.с), 8,93 (1H, шир.с), 9,60 (1H, шир.с), 10,78 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 395,1 (MH+)

Пример 158

Гидробромид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-[1-имино-6-(2-метокси-1-метилэтокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]этанона

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,26 (3H, д, J=6,0Гц), 1,42 (18H, с), 3,29 (3H, с), 3,46-3,57 (2H, м), 4,60-4,68 (1H, м), 4,76 (2H, с), 5,51 (2H, с), 7,37 (1H, дд, J=8,4 и 2,4Гц), 7,65 (1H, д, J=8,4Гц), 7,78 (2H, с), 7,87 (1H, шир.с), 8,05 (1H, шир.с), 9,22 (1H, шир.с), 9,79 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 467,2 (MH+)

Пример 159

Гидробромид диметиламида 2-[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,40 (18H, с), 2,94 (3H, с), 3,03 (3H, с), 4,91 (2H, с), 5,53 (2H, с), 7,77 (2H, с), 7,84 (1H, д, J=7,8Гц), 7,86 (1H, д, J=7,8Гц), 8,10 (1H, с), 8,32 (1H, с), 9,31 (1H, с), 9,93 (1H, с).

МС: m/e (ESI) 450,2 (MH+)

Пример 160

Гидрохлорид 2-[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,40 (18H, с), 4,94 (2H, с), 5,57 (2H, с), 7,77 (2H, с), 7,90 (1H, д, J=7,1Гц), 8,09 (1H, с), 8,33 (1H, д, J=7,1Гц), 8,91 (1H, с), 9,53 (1H, с), 10,13 (1H, с), 13,53 (1H, с).

МС: m/e (ESI) 423,1 (MH+)

Пример 161

Гидробромид 3-{2-[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}-1,1-диметилмочевины

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,40 (18H, с), 2,95 (6H, с), 4,75 (2H, с), 5,49 (1H, с), 7,61 (1H, д, J=7,9Гц), 7,64 (1H, д, J=7,9Гц), 7,77 (2H, с), 8,06 (1H, с), 8,48 (1H, с), 8,72 (1H, с), 9,15 (1H, с), 9,88 (1H, с).

МС: m/e (ESI) 465,2 (MH+)

Пример 162

Гидробромид 2-(6-трет-бутил-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)этанона

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,35 (9H, с), 1,41 (18H, с), 4,80 (2H, с), 5,49 (2H, с), 7,69 (1H, д, J=8,0Гц), 7,76 (2H, с), 7,87 (1H, д, J=8,0Гц), 8,30 (1H, с), 9,19 (1H, шир.с), 9,83 (1H, шир.с).

Пример 163

Гидробромид 2-{2-[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илокси}пропановой кислоты

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,41 (18H, с), 1,55 (3H, д, J=6,8Гц), 4,75 (2H, с), 4,90 (1H, кв, J=6,8Гц), 5,49 (2H, с), 7,34 (1H, дд, J=8,8 и 2,4Гц), 7,65 (1H, д, J=8, 8Гц), 7,73 (1H, шир.с), 7,77 (2H, с), 8,09 (1H, шир.с), 9,22 (1H, шир.с), 9,88 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 467,2 (MH+)

Пример 164

Гидробромид 2-{2-[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-имино-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илокси}метилпропановой кислоты

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,41 (18H, с), 1,59 (6H, с), 4,75 (2H, с), 5,48 (2H, с), 7,27 (1H, дд, J=8,4 и 2,4Гц), 7,65 (1H, д, J=8,4Гц), 7,69 (1H, д, J=2,4Гц), 7,77 (2H, с), 8,08 (1H, шир.с), 9,17 (1H, с), 9,93 (1H, с).

МС: m/e (ESI) 481,2 (MH+)

Пример 165

Гидрохлорид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-(1-имино-6-метил-1,3-дигидропирроло[3,4-с]пиридин-2-ил)этанона

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,41 (18H, с), 2,64 (3H, с), 4,93 (2H, с), 5,58 (2H, с), 7,78 (2H, с), 8,06 (1H, с), 8,09 (1H, с), 8,94 (1H, с), 9,61 (1H, шир.с), 10,27 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 394,2 (MH+)

Пример 166

Гидрохлорид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-(7-имино-2-метил-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)этанона

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,41 (18H, с), 2,67 (3H, с), 4,84 (2H, с), 5,63 (2H, с), 7,70 (1H, д, J=8,0Гц), 7,78 (2H, с), 8,08 (1H, шир.с), 8,16 (1H, д, J=8,0Гц), 9,63 (1H, шир.с), 9,94 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 394,1 (MH+)

Пример 167

Гидробромид 1-(7-трет-бутил-3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-2-(1-имино-6-изопропокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,30-1,37 (21H, м), 4,39 (2H, с), 4,59-4,71 (1H, м), 4,77 (2H, с), 5,48 (2H, с), 7,34 (1H, д, J=8,8Гц), 7,65 (1H, д, J=8,8Гц), 7,72 (1H, с), 7,80 (1H, с), 7,82 (1H, с), 9,25 (1H, шир.с), 9,79 (1H, шир.с).

МС: m/e (ESI) 435,1 (MH+)

Пример 168

Гидробромид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-(6-этокси-1-имино-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этанона

1Н-ЯМР (ДМСО-d6) производные 2-иминопирролидина, патент № 2270192: 1,38 (3H, т, J=6,8