Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

производные аминотиолов

Классы МПК:C07F1/00 Соединения, содержащие элементы I группы периодической системы Менделеева
C07F3/00 Соединения, содержащие элементы II группы периодической системы Менделеева
C07F13/00 Соединения, содержащие элементы VII группы периодической системы Менделеева
C07F15/00 Соединения, содержащие элементы VIII группы периодической системы Менделеева
C07D213/32 атомы серы
C07D213/36 радикалы, замещенные атомами азота, связанными простыми связями
Автор(ы):, , , , , , , , ,
Патентообладатель(и):Пронина Наталья Васильевна (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2004-07-26
публикация патента:

Изобретение относится к средствам регуляции (поддержания или угнетения) физической работоспособности и/или адаптации к различным вариантам гипоксии, представленным сольватированными комплексными соединениями общей формулы I

Katm+[L1 qЭL2]Ann-·p.Solv

где L1 - аминотиолы R1NHCH(R2 )(CH2)1-2SR3

и где R 1 - H, алкил C1-20 или RCO, a R - алкил C 1-19; R2 - H или карбоксил, R3 - H, алкил С1-20, алкенил С2-20 или бензил, a q может принимать значения 1, 2 или 3; L2 - галоген, вода и/или органический лиганд.

Например, бис(N-ацетил-L-цистеинато)аквоцинк(II) дисемигидрат, угнетающий физическую работоспособность, в дозе 50 мг/кг повышает время выживания мышей в 6 раз, а кошек в 2,8 раза в условиях острой гипоксии с гиперкапнией, а в условиях острой гипобарической гипоксии повышает время выживания мышей в 4 раза. В тех же условиях известные антигипоксанты: амтизол, ацизол или мексидол неактивны или значительно уступают указанному соединению по своей активности. Бис (N-ацетил-L-цистеинато) железо(II) пентагидрат активнее, чем известные антигипоксанты защищает экспериментальных животных в 4-х вариантах гипоксии. Близок к перечисленным соединениям по антигипоксантной активности бис(N-ацетил-L-цистеинато)цинк(II) сульфат октагидрат. 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 11 табл. производные аминотиолов, патент № 2265608

Рисунки к патенту РФ 2265608

производные аминотиолов, патент № 2265608

Изобретение относится к новым соединениям из числа комплексных соединений биометаллов, обладающим, в частности, биологической активностью и которые могут найти применение в качестве лекарственных средств.

Хорошо известно, что высокая биологическая активность микроэлементов определяется их биохимической функцией в составе ферментов и ферментных систем в качестве рабочих инструментов последних. Определенный вклад в их биологическую активность вносят также низкомолекулярные метаболиты. Эффективность поступающих извне в животный организм микроэлементов в немалой степени определяется наличием в пищеварительном тракте подходящих лигандов, необходимых для их биологического транспорта. Низкомолекулярные метаболиты микроэлементов, которые с равным правом можно рассматривать и в качестве метаболитов органических лигандов, одновременно могут выполнять функцию защиты организма от воздействия на него разнообразных чужеродных факторов физической, химической или биологической природы. Перечисленные факты в своей совокупности легли в основу научного базиса разработки комплексных соединений биоэлементов многоцелевого назначения [1-3].

Одним из наиболее подходящих лигандов для комплексных соединений биоэлементов медицинского назначения можно считать природные аминотиолы. Эти соединения обнаруживают свойство неплохих хелаторов и играют очень важную роль контроля тиол-дисульфидного равновесия в биологических системах. Поэтому комплексные соединения биоэлементов с аминотиолами можно рассматривать как пролекарства по отношению не только к биоэлементу, но также и лиганду, а наиболее прочные из них и в качестве лекарства самостоятельного назначения. Эта идея пока что не получила выражения в виде систематической экспериментальной проработки, тем не менее можно указать на отдельные разработки этого плана. Так, в патенте [4] описана группа предшественников глутатиона, в том числе и виде комплексных соединений с некоторыми биоэлементами, исходя из представления о важной роли глутатиона в регуляции биохимического тиол-дисульфидного баланса.

Однако цитированная работа не исчерпывает возможных вариантов выбора как лигандов, так и самих биоэлементов и способов их включения в конструкцию комплексного соединения. Кроме того, в этой работе при обсуждении возможной полезной роли соединений аминотиолов перечисляются только некоторые патологические ситуации и ничего не говорится об их полезных проявлениях в экстремальных ситуациях и в условиях нормальной физиологии.

Задача изобретения - новые химические соединения, обладающие, в частности, биологической активностью.

Указанная задача решается производными аминотиолов общей формулы I

Katm+[L1qЭL 2]Ann- .p.Solv,

где L1 - аминотиолы R1NHCH(R 2)(CH2)1-2SR3 и где R1 - водород, алкил C1-20 или группа RCO, а R - алкил C1-19; R2 - водород или карбоксил, R3 -водород, алкил С1-20, алкенил С 2-20 или бензил, a q может принимать значения 1, 2 или 3;

L2 - галоген, вода и/или органический лиганд из числа замещенного одним или двумя алкилами С1-20 , одной или двумя гидрокси- или оксиметильными группами пиридина, гидроксипроизводных кумарина, никотиновой, п-аминобензойной, фенилуксусной или аскорбиновой кислоты или аргинина;,

Э-Cu(I), Са(II), Со (II), Cu (II), Fe(II), Mn(II), Ni (II), Zn(II),

Co (III), Cr (III), Ge(IV), Ti (IV), V(IV);

Kat отсутствует или представлен катионом 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния или неорганическим катионом щелочного или щелочноземельного металла;

An отсутствует или представлен анионом п-толуолсульфокислоты или сульфата;

Solv - вода, а р может принимать значения от 0 до 8,5;

m может принимать значения от 0 (за исключением соединения I, где R1 - СН3СО, R2 - COO, L2 - отсутствует, n - 0, р - 0) до 2;

n - может принимать значения от 0 до 3.

Предпочтительными являются соединения I, где

L1 - N-ацетил-L-цистеин; L2 - вода, Э - Zn(II), q - 2; р - 2,5; m=n=0,

или соединения I, где L1 - N-ацетил-L-цистеин; L 2 отсутствует, Э - Fe(II); q - 2; p - 5; m=n=0,

или соединения I, где L1 - N-ацетил-L-цистеин; L отсутсутствует, Э - Zn (II), q - 2; An - сульфат; р - 8; m - 0; n - 2.

Синтез соединений общей формулы (I) можно провести любым из известных в литературе способов. В данной патентной разработке из них отобраны только такие, которые либо вообще не сопровождаются образованием побочных продуктов, либо чреваты образованием летучих продуктов, которые легко уловить. Общий способ заключается в перемешивании расчетного количества реагентов в воде или в среде водного спирта при температуре 20-80°С до полного завершения реакции. После чего растворители и летучие продукты реакции отгоняют в вакууме и доводят остаток до постоянного веса.

Ниже приведены примеры, иллюстрирующие синтез соединений по изобретению и их биологическую активность.

Пример 1. N-Ацетил-L-цистеинато(акво)цинк (II) дисемигидрат.

Смешивают 3,00 г N-ацетил-L-цистеина и 4,03 г ацетата цинка (II) дигидрата в 15 мл воды при 18-20°С, повышают температуру реакционной среды до 60°С и перемешивают при этой температуре 1,5 часа. Затем отгоняют водную уксусную кислоту в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 5, 27 г. Т.разл. 252°С. Найдено, %: С 20,47; Н 5,09; N 4,62. C5H9NO4SZn. 2,5 H2O. Вычислено, %: С 20,74; Н 4,87; N 4,84.

Пример 2. N-Ацетил-L-цистеинато(акво)кобальт(II)]тетрасемигидрат.

Смешивают 3,00 г N-ацетил-L-цистеина и 4,58 г ацетата кобальта(II) тетрагидрата в 15 мл воды при 18-20°С, повышают температуру реакционной среды до 60°С и перемешивают при этой температуре 1,5 часа. Затем отгоняют водную уксусную кислоту в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 6,52 г. Т. разл. 64-66°С. Найдено, %: С 18,56; Н 5,81; N 4,18. C5H9NO4S2 Co.4,5 H2O. Вычислено, %: С 18,81; Н 5,68; N 4,39.

Пример 3. N-Ацетил-L-цистеинатокобальт(III).

Смешивают 5,00 г N-ацетил-L-цистеина и 8,19 г ко бальт(III)гексамминтрихлорида в 70 мл воды при 60°С и выдерживают 3,5 часа при 18-20°С. Затем отгоняют около 50 мл водного аммиака в вакууме (10-15 торр), отделяют осадок продукта фильтрованием, промывают его 15-20 мл воды и доводят до постоянного веса. Выход 6,71 г. Т. разл. 227°С. Найдено, %: С 27,12; Н 2,79; N 6,52. С5Н6 NO3SCo. Вычислено, %: С 27,41; Н 2,76; N 6,39.

Пример 4. N-Ацетил-L-цистеинато (акво) медь (I) семигидрат.

Смешивают 4,21 г N-ацетил-L-цистеина и 1,84 г оксида меди (I) в 8 мл воды и перемешивают 1,5-2 часа. Затем отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 6,52 г. Т.разл. 136°С. Найдено, %: С 23,47; Н 4,51; N 5,38. C5H10NO4SCu. 0,5H 2O. Вычислено, %: С 23,76; Н 4,66; N 5,05.

Пример 5. Бис(N-ацетил-L-цистеинато)аквоцинк(II) дисемигидрат.

Смешивают 5,00 г N-ацетил-L-цистеина и 3,36 г ацетата цинк(II) дигидрата в 20 мл воды при 18-20°С, повышают температуру реакционной среды до 60°С и перемешивают при этой температуре 0,5 часа. Затем отгоняют водную уксусную кислоту в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 7, 33 г. Т. разл. 112-118°С. Найдено, %: С 26,22; Н 5,44; N 6,37. C 10H16N2O6S2 Zn. 2,5 H2O. Вычислено, %: С 26,53; Н 5,12; N 6,19.

Пример 6. Бис(N-ацетил-L-цистеинато) кобальт (II) трисемигидрат.

Смешивают 5,00 г N-ацетил-L-цистеина и 3,82 г ацетата кобальта (II) тетрагидрата в 20 мл воды при 18-20°С, повышают температуру реакционной среды до 60°С и перемешивают при этой температуре 1,5 часа. Затем отгоняют водную уксусную кислоту в вакууме (10-15 торр). Выход 6,81 г. Т.разл. 56°С. Найдено, %: С 26,42; Н 5,42, N 5,93. С10Н16H 2O6S2Со. 3,5H2O. Вычислено, %: С 26,91; Н 5,19; N 6,28.

Пример 7. Бис (N-ацетил-L-цистеинато) кобальт (III) тригидрат.

Смешивают 6,00 г N-ацетил-L-цистеина и 4,92 г кобальт(III)гексамминтрихлорида в 30 мл воды при 50°С и выдерживают 3,5 часа при 18-20°С. Затем отгоняют водный аммиак в вакууме (10-15 торр), отделяют осадок продукта фильтрованием и промывают его 10-15 мл воды и доводят остаток до постоянного веса. Выход 10,89 г. Т.разл. 111°C. Найдено, %: С 27,22; Н 5,23; N 6,31.C10H15N2O 6S2Co.3 H2O. Вычислено, %: С 27,53; Н 4,85; N 6,42.

Пример 8. Бис(N-ацетил-L-цистеинато)марганец(II) пентагидрат.

Смешивают 5,00 г N-ацетил-L-цистеина и 3,75 г ацетата марганца(II) тетрагидрата в 20 мл воды при 18-20°С, доводят доводят температуру реакционной среды до 60°С и перемешивают при этой температуре 1,5 часа. Затем отгоняют водную уксусную кислоту в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 7,25 г. Т.разл. 76°С. Найдено, %: С 25,42; Н 5,70; N 6,11. C10H16N2 O6S2Mn. 5Н20. Вычислено, %: С 25,59; Н 5,58; N 5,97.

Пример 9. Бис (N-ацетил-L-цистеинато) железо (II) пентагидрат.

Смешивают 5,00 г N-ацетил-L-цистеина и 3,77 г ацетата железа (II) тетрагидрата в 20 мл воды при 18-20°С, повышают температуру реакционной среды до 60°С и перемешивают при этой температуре 1,5 часа. Затем отгоняют водную уксусную кислоту в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 7,16 г. Т. разл. 113°С. Найдено, %: С 25,07; Н 5,42; N 5,61. C10H16N2O 6S2Fe. 5H2O. Вычислено, %: С 25,54; Н 5,69; N 5,96.

Пример 10. Бис (2-метил-5-этил-3-гидроксипиридиний) бис (N-ацетил-L-цистеинато)-эскулетинатотитан (IV) тетрасемигидрат.

Смешивают 5,00 г N-ацетил-L-цистеина, 2,73 г эскулетина и 4,20 г 2-метил-5-этил-3-гидроксипиридина с 15,32 миллимоля гидратированной титановой кислоты в 30 мл воды при 18-20°С, повышают температуру реакционной среды до 60°С и перемешивают при этой температуре 2,5 часа. Затем отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 13,81 г. Т. разл. 124°С. Найдено, %: С 46,25; Н 6,01; N 6,18. C35H42N4O12S 2Ti. 4,5Н2O. Вычислено, %: С 46,51; Н 5,69; N 6,20.

Пример 11. Бис(N-ацетил-L-цистеинато) эскулетинатотитан (IV).

Смешивают 5,0 г N-ацетил-L-цистеина, 2,73 г эскулетина и 15,32 миллимоля гидратированной титановой кислоты в 30 мл воды при 18-20°С, повышают температуру реакционной среды до 60°С и перемешивают при этой температуре 2,5 часа. Затем отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 8,46 г. Т. разл. 112°С. Найдено, %: С 41,32; Н 4,01; N 4,86. C19H20N2O 10S2Ti. Вычислено, %: С 41,61; Н 3,68; N 5,11.

Пример 12. Магний бис(N-ацетил-L-цистеинато) эскулетинатотитан(IV) тригидрат

Смешивают 3,25 г N-ацетил-L-цистеина, 1,77 г эскулетина и 0,40 г оксида магния с 9,46 миллимоля гидратированной титановой кислоты в смеси 15 мл воды и 5 мл спирта при 18-20°С, повышают температуру реакционной среды до 60°С и перемешивают при этой температуре 2 часа. Затем отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 6,21 г. Т. разл. 94°С. Найдено, %: С 36,22; Н 3,25; N 4,62. C19 H18N2O10S2MgTi. 3H2O. Вычислено, %: С 36,53; Н 2,90; N 4,48.

Пример 13. Магний бис (N-ацетил-L-цистеинато)бис (эскулетинато)титан(IV) пентагидрат.

Смешивают 5,00 г N-ацетил-L-цистеина, 5,46 г эскулетина и 0,62 г оксида магния с 15,32 миллимоля гидратированной титановой кислоты в смеси 25 мл воды и 5 мл спирта при 18-20°С, повышают температуру реакционной среды до 60°С и перемешивают при этой температуре 2,5 часа. Затем отгоняют водный спирт в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 12,88 г. Т. разл. 108°С. Найдено, %: С 39,69; Н 3,12; N 3,11. C28H24N2O14 S2MgTi. 5H2O. Вычислено, %: С 40,09; Н 2,88; N 3,34.

Пример 14. Бис(N-ацетил-L-цистеинато)германий(IV) тригидрат.

Смешивают 5,0 г N-ацетил-L-цистеина с 15,32 миллимоля гидратированной германиевой кислоты в 15 мл воды при 18-20°С, повышают температуру реакционной среды до 60°С и перемешивают при этой температуре 2,5 часа. Затем отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 6,87 г. Т.разл. 152°С. Найдено, %: С 26,82; Н 4,62; N 6,02. C10H14N2O 6S2Ge. 3Н2О. Вычислено, %: С 26,75; Н 4,49; N 6,24.

Пример 15. Бис(S-аллил-L-гомоцистеинато)кальций(II) тригидрат.

Смешивают 4,48 г S-аллил-L-гомоцистеина с 0,72 г оксида кальция в 15 мл воды при 18-20°С, повышают температуру реакционной среды до 60°С и перемешивают при этой температуре 1 час. Затем отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 5,68 г. Т. разл. 109-121°С. Найдено, %: С 37,64; Н 7,02; N 5,83. C14N24N 2O4S2Ca. 3Н2О. Вычислено, %: С 37,99; Н 6,83; N 6,33.

Пример 16. Бис(S-бензил-L-гомоцистеинато)марганец(II) тетрагидрат.

Смешивают 4,46 г S-бензил-L-гомоцистеина с 2,43 г ацетата марганца (II) тетрагидрата в 15 мл воды при 18-20°С, доводят температуру реакционной среды до 60°С и перемешивают при этой температуре 2 часа. Затем отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 5,70 г. Т. разл. 96-117°С Найдено, %: С 45,69, Н 6,55; N 4,83. C 22H28N2O4S2 Mn. 4H2O. Вычислено, %: С 45,91; Н 6,30; N 4,87.

Пример 17. Натрий [N-ацетил-L-цистеинато(никотинато)цинк II) сульфат тетрагидрат.

Смешивают 1,73 г N-ацетил-L-цистеина и 1,31 г никотината и 3,06 г сульфата цинка II) гептагидрата в 15 мл воды при 18-20°С, затем постепенно при перемешивании добавляют 0,56 г соды, повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 1,5 часа. Затем отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 6,52 г. Т. разл. 179°С. Найдено, %: С 23,96; Н 4,35; N 4,86. C11H13N2O 9S2NaZn. 4H20. Вычислено, %: С 24,38; Н 3,91; N 5,17.

Пример 18. Бис(L-цистеинато)цинк(II) сульфатбис(тозилат) октасемигидрат.

Смешивают 1,61 г L-цистеина, 2,53 г моногидрата п-толуолсульфокислоты, 1, 46 г дигидрата ацетата цинка(II) и 2,27 мл 24,4% серной кислоты в 15 мл воды при 18-20°С, затем повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 1,5 часа. Отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 6,00 г. Т. разл. 74°С. Найдено, %: С 26,34; Н 5,43, N 6,17. C20 H28N2O14S3Zn.8,5H 2O. Вычислено, %: С 26,71; Н 5,04; N 5,96.

Пример 19. Цистеаминато(пиридоксинато)хлороцинк(II) гексагидрат.

Смешивают 1,20 г цистеамина гидрохлорида, 1,79 г пиридоксина гидрохлорида и 2, 32 г дигидрата ацетата цинка(II) в 15 мл воды при 18-20°С, затем повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 2 часа. Отгоняют воду в смеси с летучими кислотами в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 4,77 г. Т. разл. 166°С. Найдено, %: С 25,98; Н 6,63; N 5,87. C15H27 N5O5S2Ni.7,5H2O. Вычислено, %: С 26,44; Н 6,43; N 6,17.

Пример 20. Натрий D,L-метионато(п-аминобензоато)медь(II) гептагидрат.

Смешивают 1,22 г D,L-метионина, 1,12 г п-аминобензойной кислоты и 2,03 г ацетата меди(II) тетрагидрата в 15 мл воды при 18-20°С, затем постепенно при перемешивании добавляют 0,44 г соды, повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 1,5 часа. Затем отгоняют водную уксусную кислоту в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 6,52 г. Т.разл. выше 210°С. Найдено, %: С 28,72; Н 3,12; N 5,86. C12H16N2O 4SCuNa. 7H2O. Вычислено, %: С 29,00; Н 3,24; N 5,64.

Пример 21. Бис[D,L-метионато(L-цистеинато)хром(III)] трисульфат октагидрат.

Смешивают 1,32 г D,L-метионина, 1,07 г L-цистеина и 3,17 г сульфата хрома(III) октадекагидрата в 15 мл воды при температуре 18-20°С, повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 1 час. Затем отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 4,76 г. Т. разл. 221°С. Найдено, %: С 17,36; Н 3,18; N 5,06. C16H36N 4O20S7Cr2. 8Н2 О. Вычислено, %: С 17,84; Н 3,37; N 5,20.

Пример 22. Цистеаминато(L-аргининато)никель (II) тозилат гептасемигидрат.

Смешивают 1,18 г цистеамина гидрохлорида, 1,80 г L-аргинина, 1,97 г моногидрата п-толуолсульфокислоты и 2,58 г тетраацетата никеля(II) тетрагидрата в 15 мл воды при 18-20°С, затем повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 2 часа. Отгоняют водный хлористый водород в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 6,38 г. Т. разл. 64°С. Найдено, %: С 29,12; Н 6,75; N 11,18. C15H27N 5O5S2Ni. 7,5Н2O. Вычислено, %: С 29,37; Н 6,41; N 11,42.

Пример 23. L-Цистеинато (фенилацетато)ванадил кислый сульфат гексагидрат.

Смешивают 1,44 г L-цистеина, 1,62 г фенилацетата и 2, 58 г тригидрата сульфата ванадила в 15 мл воды при 18-20°С, затем повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 1,5 часа. Отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 6,25 г. Т. разл. 71°С. Найдено, %: С 24,59; Н 5,60; N 2,31. C11H16NO9S 2V.6H2O. Вычислено, %: С 24,96; Н 5,33; N 2,64.

Пример 24. Бис(N-ацетил-L-цистеинато)цинк(II) сульфат октагидрат.

Смешивают 3,35 г N-ацетил-L-цистеина с 2,95 г сульфата цинка(II) гептагидрата в 15 мл воды при 18-20°С, затем повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 2 часа. Отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 6,46 г. Т. разл. 163°С. Найдено, %: С 18,76; Н 3,02; N 4,56. C10 H18N2O10S3Zn.8H 2O. Вычислено, %: С 19,00; Н 2,87; N 4,43.

Пример 25. Динатрий бис(N-ацетил-L-цистеинато)цинк(II) тетрагидрат.

Смешивают 3,73 г N-ацетил-L-цистеина и 2,51 г ацетата цинка(II) дигидрата в 15 мл воды при 18-20°С, затем постепенно при перемешивании добавляют 1,21 г соды, повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 2 часа. Отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 5,79 г. Т. разл. 166°С. Найдено, %: С 23,56; Н 2,57; N 5,31. C10H14N2O 6S2Na2Zn.4Н2O. Вычислено, %: С 23,75; Н 2,79; N 5,54.

Пример 26. Натрий бис(N-ацетил-L-цистеинато)цинк(II) дигидрат.

Смешивают 3,93 г N-ацетил-L-цистеина и 2,64 г ацетата цинка(II) дигидрата в 15 мл воды при 18-20°С, затем постепенно при перемешивании добавляют 0,64 г соды, повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 2 часа. Отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 5,42 г. Т. разл. 163°С. Найдено, %: С 27,12; Н 3,16; N 5,94. C10 H15N2O6S2NaZn.2H 2O. Вычислено, %:С 26,82; Н 3,38; N 6,26.

Пример 27. N-Ацетил-L-цистеинато(никотинато)цинк(II) дисемигидрат.

Смешивают 2,32 г N-ацетил-L-цистеина, 1,75 г никотината и 3,12 г ацетата цинка(II) дигидрата в 25 мл воды и перемешивают при температуре 60°С 1,5-2 часа. Затем отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 5,65 г. Т. разл. 195°С. Найдено, %: С 32,96; Н 3,21; N 7,21. C11H13N2O5S2 Zn.2,5H2O. Вычислено, %: С 33,47; Н 3,06; N 7,10.

Пример 28. Натрий N-Ацетил-L-цистеинато(никотинато)цинк(II) тетрагидрат.

Смешивают 2,17 г N-ацетил-L-цистеина, 1,64 г никотината и 2,92 г ацетата цинка(II) дигидрата в 20 мл воды при 18-20°С, затем постепенно при перемешивании добавляют 0,71 г соды, повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 1,5 часа. Затем отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 5,88 г. Т. разл. 82°С. Найдено, %: С 29,49; Н 2,74; N 6,18. C11H11N2O 5SNaZn.4H2O. Вычислено, %: С 29,78; Н 2,50; N 6,31.

Пример 29. Натрий N-ацетил-L-цистеинато (никотинато)хлоро цинк(II) тетрасемигидрат.

Смешивают 1,88 г N-ацетил-L-цистеина, 1,42 г никотината, 0,68 г хлористого натрия и 2,53 г ацетата цинка(II) дигидрата в 15 мл воды при 18-20°С, затем постепенно при перемешивании добавляют 0,61 г соды, повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 1,5 часа. Затем отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 5,68 г. Т. разл. 163°С. Найдено, %: С 26,87; Н 2,85; Cl 7,16; N 5,47. C11H 12N2O5SNaZn. 4,5H2 O. Вычислено, %: С 27,01; Н 2,47; Cl 7,25; N5,73.

Пример 30. Динатрий никотинато(N-ацетил-L-цистеинато)цинк(II) пентагидрат.

Смешивают 2,05 г N-ацетил-L-цистеина, 1,55 г никотината и 2,76 г ацетата цинка(II) дигидрата в 15 мл воды при 18-20°С, затем постепенно при перемешивании добавляют 1,33 г соды, повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 2 часа. Отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 6,08 г. Т.разл. 230°С. Найдено, %: С 26,95; Н 2,41; N 5,64. C11 H11N2O5SNa2Zn. 5H 2O. Вычислено, %: С 27,26; Н 2,29; N 5,78.

Пример 31. N-Ацетил-L-цистеинато(никотинато)цинк(II) сульфат октагидрат.

Смешивают 1,82 г N-ацетил-L-цистеина, 1,38 г никотината и 3,21 г сульфата цинка(II) гептадрата в 15 мл воды и перемешивают при температуре 60°С 1,5-2 часа. Затем отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 6,57 г. Т. разл. 132°С. Найдено, %: С 22,51; Н 1,96; N 4,52. C11H14N2O9S2 Zn.8H2O. Вычислено, %: С 22,32; Н 2,38; N 4,73.

Пример 32. N-Ацетил-L-цистеинато(никотинато)цинк(II) сульфат тозилат октагидрат.

Смешивают 1,32 г N-ацетил-L-цистеина, 0,99 г никотината, 1,53 г гидрата п-толуолсульфокислоты и 2,31 г сульфата цинка(II) гептадрата в 15 мл воды и перемешивают при температуре 60°С 1,5-2 часа. Затем отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 6,02 г. Т. разл. 179°С. Найдено, %: С 28,64; Н 3,05; N 3,74. C18H22N2O12S 3Zn.7H2O. Вычислено, %: С 28,98; Н 2,97; N 4,75.

Пример 33. N-Ацетил-L-цистеинато(L-аскорбато)ванадий(IV) сесквигидрат.

Смешивают 1,39 г N-ацетил-L-цистеина, 2,02 г L-аскорбата и 0,95 г оксида ванадия(IV) дигидрата в 15 мл воды при 18-20°С, затем повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 1,5 часа. Отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 4,26 г. Т. разл. выше 146°С. Найдено, %: С 29,41; Н 3,12; N 3,94. C9H11NO8SV.1,5H 2O. Вычислено, %: С 29,12; Н 2,99; N 3,77.

Пример 34. N-Ацетил-L-цистеинато(L-аскорбато)хром(III) тетрасемигидрат.

Смешивают 1,39 г N-ацетил-L-цистеина, 2,02 г L-аскорбата и 1,65 г ацетата хрома(III) (содержание хрома 36,15%) в 15 мл воды при 18-20°С, затем повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 1,5 часа. Отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 4,88 г. Т.разл. выше 142°С. Найдено, %: С 24,99; Н 2,83; N 3,11. C9H12NO8SCr.4,5H 2O. Вычислено, %: С 25,30; Н 2,83; N 3,28.

Перечисленные соединения были подвергнуты биологическим испытаниям на экспериментальной модели стресс-реакции, возникающей в экстремальных ситуациях. В качестве таковых были выбраны повышенные физические нагрузки, которые приходится преодолевать человеку либо при интенсивных занятиях спортом, либо в аварийных или иных опасных ситуациях. Этот вариант стресс-реакции был имитирован на модели бега животных (мыши) по бесконечной дорожке (третбан) или модели плавания в бассейне. Второй вариант стресс-реакции - экстремальная ситуация, вызванная недостатком молекулярного кислорода при отправлении животным организмом жизненных функций. Часто в силу различных причин (период реабилитации после тяжелого заболевания, специфика выполнения профессиональных обязанностей и т.п.) человеку приходится функционировать в условиях гиподинамии. Этот тип стресс-реакции тоже был симитирован на животной модели. Кроме того, некоторые соединения были испытаны на модели стресс-реакции, осложненной дополнительными факторами (вибрация, гиперкапния и т.п.). Результаты проведенных испытаний просуммированы в таблицах №№1-11 и одном чертеже. Как видно из таблиц, испытанные соединения обладают характерным для физиологически совместимых соединений модулирующим (с переменой знака эффекта) характером проявления биологической активности, зависимым как от структуры соединения, так и дозы.

Источники информации

1. E.A.Parfenov, G.E.Zaikov. Biometals and Ligands for Anticancer Drug Design: Molecular Mechanisms of Superoxide Dismutase Models Antitumor Effects // Nova Science Publishers. - New York. - 1998. - P.380.

2. E.A.Parfenov, G.E.Zaikov. Biometals and Ligands for Anticancer Drug Design: Superoxide Dismutase Models for Combined Tumor Therapy // Nova Science Publishers. - New York. - 2001. - P.278.

3. E.A.Parfenov, G.E.Zaikov. Biotic Type Antioxidants: The Perspective Search Area of Novel Chemical Drugs // VSP. - Utrecht-Boston-Tokyo. - 2000. - P. 559.

4. Патент USA №13947, кл. А 61 К 31/198, 2003.

производные аминотиолов, патент № 2265608 производные аминотиолов, патент № 2265608 производные аминотиолов, патент № 2265608

Таблица 2

Влияние испытанных соединений на продолжительность плавания мышей в стандартных условиях
Пример Название соединенияДоза, мг/кг Продолжительность плавания в процентах к контролю
   0,5115±4
  1 120±4
1 Бис(N-ацетил-L-цистеинато)кобальт(III)тригидрат 5164±4
  10 154±4
   25 117±б
   0,5125±3
   1149±4
   5155±2
2Бис(N-ацетил-L-цистеинато)железо(II)пентагидрат) 10175±3
   25163±3
   50142±5
  100 122±6
Препараты сравненияБемитил 50124±2
100134±3
Бромантан 50128±3
100118±2

производные аминотиолов, патент № 2265608 производные аминотиолов, патент № 2265608 производные аминотиолов, патент № 2265608

Таблица 4

Сравнительное воздействие бис(N-ацетил-L-цистеинато)аквоцинк(II) дисемигидрата на выживание разных видов животных в условиях острой гипоксии с гиперкапнией при внутрибрюшинном введении дозы 50 мг/кг
ПримерВид животных Время выживания в эксперименте, мин. Время выживания контрольной группы, мин. Повышение время выживания
1 Мыши210 35×6
2Кошки 27598 ×2,8
Таблица 5

Влияние испытанных соединений на ректальную температуру у мышей
Пример Название соединения Ректальная температура (°С)
1Бис(N-ацетил-L-цистеинато)аквоцинк(II) дисеми-гидрат31,02+0,66
Контроль 37,06+0,11

производные аминотиолов, патент № 2265608

Таблица 7.

Сравнительное воздействие бис(N-ацетил-L-цистеинато)аквоцинк(II) дисемигидрата в сравнении с известными антигипоксантами на выживание мышей в условиях острой гипобарической гипоксии
Вещество Доза, мг/кгПродолжительность жизни мышей (мин); n=8Р (по сравнению с контролем)
Амтизол 257,1+0,9р<0,025
Ацизол10 9,7+1,6р<0,025
Мексидол100 4,6+0,05р>0,05
Бис(N-ацетил-L-цистеинато)аквоцинк(II) дисемигидрат5017,9+3,1 р<0,005
Контроль-4,4+0,02 -

производные аминотиолов, патент № 2265608 производные аминотиолов, патент № 2265608

производные аминотиолов, патент № 2265608 производные аминотиолов, патент № 2265608

Таблица 10

Противовоспалительная активность соединений аминотиолов
Соединение аминотиолаКаррагениновый отек лапы крысы (торможение, %)
Бис(N-ацетил-L-цистеинато)аквоцинк(II)дисемигидрат 15,90
Бис(2-метил-5-этил-3-гидроксипиридиний) бис(N-ацетил-L-цистеинато)-эскулетинатотитан(IV)тетрасемигидрат 28,40
Бис(N-ацетил-L-цистеинато)эскулетинатотитан(IV) -56,10

производные аминотиолов, патент № 2265608 производные аминотиолов, патент № 2265608

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Производные аминотиолов общей формулы I

Katm+ [L1 qЭL2]Ann- ·p.Solv,

где L1 - аминотиолы R1 NHCH(R2)(CH2)1-2SR3 , где R1 - водород, алкил С1-20 или группа RCO, а R - алкил C1-19; R2 - водород или карбоксил, R3 - водород, алкил С1-20, алкенил С2-20 или бензил, a q может принимать значения 1, 2 или 3;

L2 - галоген, вода и/или органический лиганд из числа замещенного одним или двумя алкилами С1-20 ; одной или двумя гидрокси- или оксиметильными группами пиридина, гидроксипроизводных кумарина, никотиновой, п-аминобензойной, фенилуксусной или аскорбиновой кислоты, или аргинина, или отсутствует;

Э - Cu (I), Са (II), Со (II), Cu (II), Fe (II), Mn (II), Ni (II), Zn (II), Со (III), Cr (III), Ge (IV), Ti (IV), V (IV);

Kat - отсутствует или представлен катионом 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния или неорганическим катионом щелочного или щелочноземельного металла;

An - отсутствует или представлен анионом п-толуолсульфокислоты или сульфата;

Solv - вода;

р может принимать значения от 0 до 8,5;

m может принимать значения от 0 (за исключением соединения I, где R1 - СН3CO, R2 - COO, L2 - отсутствует, n=0, p=0) до 2;

n может принимать значения от 0 до 3.

2. Производное аминотиола общей формулы I по п.1, где L1 - N-ацетил-L-цистеин; L2 -вода, Э-Zn (II), q=2; p=2,5; m=n=0.

3. Производное аминотиола общей формулы I по п.1, где L1 - N-ацетил-L-цистеин; L2 - отсутствует, Э - Fe (II); q=2; р=5; m=n=0.

4. Производное аминотиола общей формулы I по п.1, где L 1 - N-ацетил-L-цистеин; L2 - отсутствует, Э - Zn (II), q=2; An - сульфат; р=8; m=0; n=2.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2265608

patent-2265608.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07F1/00 Соединения, содержащие элементы I группы периодической системы Менделеева

Патенты РФ в классе C07F1/00:
способ получения комплекса натрия 4,6-динитро-5,7-диамино-бензофуроксана -  патент 2529486 (27.09.2014)
водорастворимый реагент для органического синтеза и способ его получения -  патент 2524316 (27.07.2014)
фармацевтические комбинации антагониста рецептора ангиотензина и ингибитора nep -  патент 2503668 (10.01.2014)
способ получения координационных соединений меди (ii) с 5,5-диметил-1,3-циклогександионом -  патент 2493161 (20.09.2013)
блочные координационные сополимеры -  патент 2490282 (20.08.2013)
карборанилпорферины и их применение -  патент 2477161 (10.03.2013)
ингибиторы теломеразы и способ их получения -  патент 2468030 (27.11.2012)
металлокомплексы тетра-4-[(4'-карбокси)фениламино]фталоцианина -  патент 2463324 (10.10.2012)
конъюгаты rgd-пептидов и фотосенсибилизаторов порфирина или (бактерио)хлорофилла и их применение -  патент 2450018 (10.05.2012)
способы получения органического соединения щелочного металла и органического соединения переходного металла -  патент 2445316 (20.03.2012)

Класс C07F3/00 Соединения, содержащие элементы II группы периодической системы Менделеева

Патенты РФ в классе C07F3/00:
кремнийцинкосодержащий глицерогидрогель, обладающий ранозаживляющей, регенерирующий и антибактериальной активностью -  патент 2520969 (27.06.2014)
бис[2-(n-тозиламино)бензилиден-4'-диметиламинофенилиминато]цинка(ii) и электролюминесцентное устройство на его основе -  патент 2518893 (10.06.2014)
цинковые димерные комплексы краунсодержащих стирилфенантролинов в качестве оптических сенсоров на катионы щелочноземельных и тяжелых металлов и способ их получения -  патент 2516656 (20.05.2014)
цинковый комплекс ассиметричной этилендиамин-n, n-дипропионовой кислоты дихлорид и способ его получения -  патент 2511271 (10.04.2014)
антитела и содержащие их фармацевтические композиции, подходящие для ингибирования активности металлопротеинов -  патент 2503682 (10.01.2014)
способ получения третичных циклических спиртов ряда 2,2'-битиофена -  патент 2495018 (10.10.2013)
блочные координационные сополимеры -  патент 2490282 (20.08.2013)
молекулярные комплексы бис(1-фенил-3-метил-4-формил-5-пиразолоната)цинка и кадмия с аминопроизводными азотистых гетероциклов, обладающие люминесцентной активностью -  патент 2485128 (20.06.2013)
способ получения двойного изопропилата магния-алюминия -  патент 2471763 (10.01.2013)
бис{3-метил-1-фенил-4-[(хинолин-3-имино)-метил]1-н-пиразол-5-онато}цинка(ii) и электролюминесцентное устройство на его основе -  патент 2470025 (20.12.2012)

Класс C07F13/00 Соединения, содержащие элементы VII группы периодической системы Менделеева

Патенты РФ в классе C07F13/00:
способ получения биядерных 3,4,5-триарил-1,2-дифосфациклопентадиенидных комплексов марганца -  патент 2515559 (10.05.2014)
композиции, содержащие определенные металлоцены, и их применение -  патент 2512517 (10.04.2014)
комплексное соединение самонамагничивающегося металла с саленом -  патент 2495045 (10.10.2013)
конъюгаты rgd-пептидов и фотосенсибилизаторов порфирина или (бактерио)хлорофилла и их применение -  патент 2450018 (10.05.2012)
способ получения бис-семихинолятов кобальта (ii), марганца (ii) и никеля (ii) -  патент 2433988 (20.11.2011)
биядерные координационные соединения биологически активных d-элементов с алифатическими тиолами как средства повышения эффективности лекарственных препаратов -  патент 2417999 (10.05.2011)
радиофармацевтическое средство для диагностики и лечения (терапии) костных поражений скелета и способ его получения -  патент 2407746 (27.12.2010)
способ получения трехкомпонентных комплексов о-крезоксиуксусной и п-хлор-о-крезоксиуксусной кислот с триэтаноламином и биогенными металлами -  патент 2394018 (10.07.2010)
способ получения алкоголятов марганца -  патент 2377245 (27.12.2009)
стереоселективный синтез аминокислот для получения изображения опухоли -  патент 2376282 (20.12.2009)

Класс C07F15/00 Соединения, содержащие элементы VIII группы периодической системы Менделеева

Патенты РФ в классе C07F15/00:
способ получения тонкодисперсной жидкой формы фталоцианинового катализатора демеркаптанизации нефти и газоконденсата -  патент 2529492 (27.09.2014)
способ получения трифторацетата палладия -  патент 2529036 (27.09.2014)
способ получения гетероаннулярных 1,1'-бис-(диметилалкоксисилил)ферроценов -  патент 2524692 (10.08.2014)
способ получения бета-дикетоната или бета-кетоимината палладия (ii) -  патент 2513021 (20.04.2014)
способ получения (ацетилацетонато)(циклооктадиен)палладия тетрафторбората -  патент 2508293 (27.02.2014)
способ получения бета-кетоиминатов палладия -  патент 2506268 (10.02.2014)
способ получения ацетилацетонатов металлов платиновой группы -  патент 2495880 (20.10.2013)
комплексное соединение самонамагничивающегося металла с саленом -  патент 2495045 (10.10.2013)
моноядерные динитрозильные комплексы железа, способ получения моноядерных динитрозильных комплексов железа, донор монооксида азота, применение моноядерного динитрозильного комплекса железа в качестве противоопухолевого лекарственного средства -  патент 2494104 (27.09.2013)
краситель, содержащий закрепляющую группу в молекулярной структуре -  патент 2490746 (20.08.2013)

Класс C07D213/32 атомы серы

Класс C07D213/36 радикалы, замещенные атомами азота, связанными простыми связями

Патенты РФ в классе C07D213/36:
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
мостиковые шестичленные циклические соединения -  патент 2503663 (10.01.2014)
сульфонамидные соединения и их применение -  патент 2502730 (27.12.2013)
гетероциклические соединения в качестве положительных модуляторов метаботропного глутаматного рецептора 2 (рецептора mglu2) -  патент 2479577 (20.04.2013)
замещенные метил-амины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы получения и применения -  патент 2443697 (27.02.2012)
гетероарилзамещенные амиды, содержащие насыщенную связывающую группу, и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2412181 (20.02.2011)
n-замещенные производные тиогидразидов оксаминовых кислот, способ их получения и их использование -  патент 2400471 (27.09.2010)
способ мечения фосфорилированных пептидов, способ селективной адсорбции фосфорилированных пептидов, комплексные соединения, используемые в таких способах, способ получения комплексных соединений и исходные соединения для получения комплексных соединений -  патент 2315771 (27.01.2008)
замещенные производные 2-пиридинциклогексан-1, 4-диамина, способ их получения и лекарственное средство на их основе -  патент 2287523 (20.11.2006)
замещенные в ортоположении амиды антраниловой кислоты и их применение в качестве лекарственных средств -  патент 2264399 (20.11.2005)

Наверх