Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

способ получения перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, обладающего туберкулостатической активностью

Классы МПК:C07D213/24 с замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомами углерода кольца
C07D213/53 атомы азота
C07C337/06 соединения, содержащие любую из групп: , или , например тиосемикарбазиды
Автор(ы):, , , , , ,
Патентообладатель(и):Открытое акционерное общество "Фармасинтез" (RU),
Научно-исследовательское учреждение Иркутский институт химии им. А.Е. Фаровского Сибирского отделения Российской академии наук (ИрИХ СО РАН) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2004-05-13
публикация патента:

Перхлорат 4-тиоуреидоиминометил-пиридиния получают из 4-пиридинальдегида и тиосемикарбазида в присутствии 48-55% хлорной кислоты в одну стадию. Исходные реагенты - 4-пиридинальдегид: тиосемикарбазид берут в весовом соотношении 1,3:1,0. Время реакции составляет 3-4 часа. Температура реакции поддерживается в интервале 80-85°С. Технический результат - увеличение выхода и чистоты целевого продукта, а также упрощение технологии и снижение себестоимости его получения. 6 з.п. ф-лы.

Способ получения перхлората 4-тиоуреидоиминометил-пиридиния, обладающего туберкулостатической активностью

Изобретение относится к усовершенствованию способа получения перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, обладающего высокой туберкулостатической активностью.

Ранее авторами предлагаемой заявки на изобретение был запатентован вышеобозначенный препарат и приведен один из способов его получения (Патент РФ №1621449) по реакции тиосемикарбазона-4-пиридинальдегида с хлорной кислотой. Но сам тиосемикарбазон-4-пиридинальдегида (3) изначально получался реакцией 4-пиридинальдегида (1) с тиосемикарбазидом (2) в водно-этанольном растворе при 60-65°С. Выход соединения (3) составлял 74%.

способ получения перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, обладающего   туберкулостатической активностью, патент № 2265014

Синтез же целевого продукта перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния (4) был осуществлен из полученного, как указано выше, тиосемикарбазона-4-пиридинальдегида (3) и 58%-ной HClO4 при нагревании (80-90°С) с выходом 96% (в расчете на тиосемикарбазон (3)).

способ получения перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, обладающего   туберкулостатической активностью, патент № 2265014

Таким образом, если считать выход целевого продукта (4) на исходный тиосемикарбазид (2), то он сравнительно невысок и составляет 72%. Кроме того, согласно предложенному ранее способу, возникла необходимость выделения и очистки промежуточного тиосемикарбазона-4-пиридинальдегида (3), что усложняло и, следовательно, делало технологию процесса дороже.

Целью настоящего изобретения является разработка нового простого, одностадийного и более эффективного способа получения перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния (4) из более доступного 4-пиридинальдегида (1), добиваясь тем самым удешевления и упрощения технологии процесса, увеличения выхода и чистоты целевого продукта.

Поставленная цель достигается синтезом целевого продукта (4) из 4-пиридинальдегида (1), который берут в избытке, тиосемикарбазида (2) и 48-55%-ной хлорной кислоты в одну стадию, без предварительного выделения промежуточного тиосемикарбазона-4-пиридинальдегида (3), в водно-этанольном растворе при 80-85°С. Выход целевого продукта при этом достигает 96% в расчете на исходный тиосемикарбазид (2).

Сущность изобретения заключается в том, что образование целевого продукта (4) осуществляется в одну стадию в кислых условиях. Хлорная кислота, в данном случае, является не только поставщиком протонов и анионов ClO4 -, но и является катализатором дегидратации интермедиата (А) при образовании промежуточного тиосемикарбазона 4-пиридинальдегида (3).

способ получения перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, обладающего   туберкулостатической активностью, патент № 2265014

Стадия дегидратации интермедиата (А) катализируется хлорной кислотой и при низких значениях рН становится настолько быстрой, что лимитирующим фактором реакции становится нуклеофильная атака амина, в данном случае тиосемикарбазида, на карбонильную группу альдегида, благодаря чему достигается высокий выход соединения (3), а следовательно, и целевого продукта (4) [1].

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Перхлорат 4-тиоуреидоиминометилпиридия (4).

К 1500 мл дистиллированной воды добавляют 91 г (1 моль) тиосемикарбазида (2), нагревают до 70°С и интенсивно перемешивают при этой температуре в течение 50 минут до полного растворения тиосемикарбазида (2). К полученному раствору при 70°С медленно прибавляют раствор 200 мл 48-55%-ной хлорной кислоты в 200 мл дистиллированной воды и затем раствор 117,7 (1,1 моля) (104,2 мл) свежеперегнанного 4-пиридинальдегида (1) в 200 мл этилового спирта и 1300 мл дистиллированной воды. При добавлении 1/3 объема раствора 4-пиридинальдегида (1) при перемешивании наблюдается выпадение желтого кристаллического осадка. Реакционную смесь нагревают до 80-85°С, добавляют оставшуюся часть раствора 4-пиридинальдегида, перемешивают при этой температуре 3 часа, охлаждают до комнатной температуры и оставляют стоять 1 час. Реакционную смесь охлаждают до плюс 3-5°С, выпавший осадок целевого продукта (4) отфильтровывают на фильтре Шотта, промывают 10 л воды со льдом, затем 200 мл холодного этилового спирта и сушат в вакуум-эксикаторе до постоянного веса в течение 40 минут. Получено 268,5 г соединения (4), 96% в расчете на тиосемикарбазид. Светло-желтые кристаллы с т.пл. 231-234°С

ИК спектр, способ получения перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, обладающего   туберкулостатической активностью, патент № 2265014, см-1: 3440 (NH2), 3320 (NH), 3150 (N+H), 1640 (C=N), 1380 (C=S), 1275 (C-N), 1120 (ClO4 -). ЯМР 1Н, ДМСО-d6, способ получения перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, обладающего   туберкулостатической активностью, патент № 2265014, м.д.: 8.14 с (1Н, СН=N); 8.50-8.85 м (6Н, С5Н 4N, NH2); 11.41 с.ш. (1Н, N+H в цикле); 12.15 с (1Н, NH).ЯМР 13С, ДМСО-d6, способ получения перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, обладающего   туберкулостатической активностью, патент № 2265014 м.д.: 179.2(C=S); 150.5 (CH); 142.3 (С-2,6 цикла); 136.3 (С-4 цикла); 123.7 (С-3,5 цикла). В УФ спектре соединения (4) в этиловом спирте наблюдается одна полоса поглощения при 326 нм.

Найдено, %: С 30.22; Н 3.30; Cl 12.60; N 20.15; S 11.48. С7 Н9ClNO4S.

Вычислено, %: С 29.95; Н 3.23; Cl 12.63; N 19.96; S 11.42.

Пример 2. Влияние соотношения реагентов.

В реакцию берут 91 г (1 моль) тиосемикарбазида (2), 107 г (1 моль) 4-пиридинальдегида (1) и 200 мл 48-55%-ной HClO4 (эквимольные количества). Проводят реакцию и обрабатывают целевой продукт (4), как в примере 1. Выход соединения (4) 209,8 г (75%). Т.пл. 231-233°С.

Пример 3. Влияние температуры реакции.

В реакцию берут 91 г (1 моль) тиосемикарбазида (2), 117.7 г (1.1 моля) 4-пиридинальдегида, 200 мл 48-55%-ной HClO4, проводят реакцию при 50-55°С и обрабатывают целевой продукт (4), как в примере 1. Выход соединения (4) 134,1 г (48%). Т.пл. 230-233°С.

Пример 4. Влияние температуры реакции.

В реакцию берут 91 г (1 моль) тиосемикарбазида (2), 117.7 г (1.1 моля) 4-пиридинальдегида (1), 200 мл 48-55%-ной HClO4, проводят реакцию при 65-70°С и обрабатывают продукт реакции, как в примере 1. Выход соединения (4) 201,4 г (72%). Т.пл. 231-233°С.

Пример 5. Влияние температуры реакции.

В реакцию берут 91 г (1 моль) тиосемикарбазида (2), 117.7 г (1.1 моля) 4-пиридинальдегида (1), 200 мл 48-55%-ной HClO4, проводят реакцию при 95-110°С и обрабатывают продукт реакции, как в примере 1. При этой высокой температуре наблюдается значительное осмоление реакционной смеси и выход целевого продукта (4) составляет 134,3 г (48%). Т.пл. 231-234°С.

Пример 6. Влияние порядка прибавления реагентов.

В реакционную колбу помещают 1500 мл дистиллированной воды, 200 мл этилового спирта и одновременно прибавляют 91 г (1 моль) тиосемикарбазида (2), 200 мл 48-55%-ной HClO4 и 117.7 г (1.1 моля) 4-пиридинальдегида (1). Проводят реакцию и обрабатывают продукт реакции, как в примере 1. Выход соединения (4) 162.2 г (58%, в расчете на тиосемикарбазид). Т.пл. 231-234°С.

Пример 7. Влияние продолжительности реакции.

Реакцию проводят с теми же количествами реагентов, как в примере 1, но сокращают общее время реакции с 5 часов 30 минут до 3-х часов. Проводят реакцию и обрабатывают продукт реакции (4), как в примере 1. Выход 89.4 г (32%). Т.пл. 231-234°С.

Пример 8. Влияние избытка хлорной кислоты.

В реакцию берут 91 г (1 моль) тиосемикарбазида (2), 117.7 г (1.1 моля) 4-пиридинальдегида (1) и избыток (350 мл) 48-55%-ной HClO4. Проводят реакцию и обрабатывают целевой продукт реакции, как в примере 1. Целевой продукт (4) отмывают на фильтре Шотта от хлорной кислоты 16 л дистиллированной водой. Выход соединения (4) 218.2 г (78%). Т.пл. 229-232°С.

Источники информации

1. Общая органическая химия. - М.: Изд-во «Химия», 1982. - Том 2. - С.723.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния формулы

способ получения перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, обладающего   туберкулостатической активностью, патент № 2265014

обладающего туберкулостатической активностью, отличающийся тем, что целевой продукт получают из 4-пиридинальдегида и тиосемикарбазида в присутствии 48-55%-ной хлорной кислоты в одну стадию.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что исходные реагенты -4-пиридинальдегид: тиосемикарбазид берут в весовом соотношении 1,3:1,0.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что последовательность введения реагентов в реакцию выполняется в порядке: к водному раствору тиосемикарбазида добавляют водный раствор хлорной кислоты и затем водно-этанольный раствор 4-пиридинальдегида.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что время реакции составляет 3-4 ч.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что объемное соотношение вода: этиловый спирт составляет 15:1.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что температура реакции поддерживается в интервале 80-85°С.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что для реакции берут хлорную кислоту по отношению к 4-пиридинальдегиду в объемном соотношении 1,9:1,0.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2265014

patent-2265014.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D213/24 с замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомами углерода кольца

Патенты РФ в классе C07D213/24:
способ получения фармакопейного перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, обладающего высокой туберкулостатической активностью -  патент 2476426 (27.02.2013)
ингибиторы сфингозинкиназы -  патент 2447060 (10.04.2012)
производные индена в качестве фармацевтических средств -  патент 2381209 (10.02.2010)
замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью в отношении рецепторов crth2 -  патент 2372330 (10.11.2009)
производные 1-пиперазин- и 1-гомопиперазинкарбоксилатов, их получение и их применение в терапии -  патент 2356890 (27.05.2009)
соединение, обладающее действием против hcv, и способ его получения -  патент 2346933 (20.02.2009)
ингибиторы катепсин-цистеинпротеазы -  патент 2312861 (20.12.2007)
способ получения фенилзамещенных производных пиридина, меченных тритием -  патент 2296752 (10.04.2007)
2'-замещенные 1,1'-бифенил-2-карбонамиды, способы их получения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие их фармацевтические композиции -  патент 2252214 (20.05.2005)
арилциклоалкильные производные, фармацевтические композиции на их основе -  патент 2125553 (27.01.1999)

Класс C07D213/53 атомы азота

Патенты РФ в классе C07D213/53:
способ получения фармакопейного перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, обладающего высокой туберкулостатической активностью -  патент 2476426 (27.02.2013)
способ получения асимметричных бис(имино)соединений -  патент 2434854 (27.11.2011)
способы получения ингибиторов триптазы -  патент 2378271 (10.01.2010)
производные дикетогидразина, фармацевтическая композиция, содержащая такие производные в качестве активного ингредиента, и их применение -  патент 2368600 (27.09.2009)
новые эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение -  патент 2357952 (10.06.2009)
способ получения пиридинзамещенных производных аминокеталя -  патент 2336271 (20.10.2008)
производное бензилсульфида, способ его получения и пестицид -  патент 2170728 (20.07.2001)
производные -изонитрозоацетоуксусной кислоты -  патент 2147021 (27.03.2000)
производные акриловой кислоты, способы их получения (варианты), фунгицидная композиция, способ борьбы с грибами -  патент 2119483 (27.09.1998)
ароматические основания шиффа в качестве регулятора роста растений -  патент 2101277 (10.01.1998)

Класс C07C337/06 соединения, содержащие любую из групп: , или , например тиосемикарбазиды


Наверх