лекарственное средство, обладающее адаптогенной активностью

Формула изобретения

Лекарственное средство, обладающее адаптогенной активностью, представляющее собой 40%-ый спиртовой экстракт растительного сырья, отличающееся тем, что растительное сырье для экстракции содержит бадан толстолистный (корневища и корни), аир болотный (корневища), родиолу розовую (корневища с корнями), левзею сафлоровидную (корневища с корнями), пятилистник кустарниковый (побеги), девясил высокий (корневища и корни), крапиву двудомную (листья), календулу лекарственную (цветки), солодку уральскую (корни), облепиху крушиновидную (плоды), шиповник (плоды), кардамон (плоды), перец черный (плоды), боярышник кровавокрасный (плоды), мускатный орех (плоды), петрушку (корни), имбирь (корни) со степенью измельчения листьев и побегов 1-3 мм, плодов 0,5-1 мм, корней и корневищ 1-3 мм при следующем соотношении компонентов, мас.ч:

Бадан толстолистный (корневища и корни)	4,0
Аир болотный (корневища)	10,0
Родиола розовая (корневища с корнями)	10,0
Левзея сафлоровидная (корневища с корнями)	10,0
Пятилистник кустарниковый (побеги)	4,0
Девясил высокий (корневища и корни)	10,0
Крапива двудомная (листья)	10,0
Календула лекарственная (цветки)	8,0
Солодка уральская (корни)	8,0
Облепиха крушиновидная (плоды)	4,0
Шиповник (плоды)	10,0
Кардамон (плоды)	2,0
Перец черный (плоды)	1,0
Боярышник кровавокрасный (плоды)	3,0
Мускатный орех (плоды)	2,0
Петрушка (корни)	2,0
Имбирь (корни)	2,0

при этом экстракт получен при соотношении сырья и экстрагента 1:15 и температуре 18-20°С.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области фармации и касается получения лекарственного средства, обладающего адаптогенной активностью.

В практике народной медицины с большим успехом применяются многокомпонентные лекарственные препараты, включающие в среднем от 3 до 5 ингредиентов. Считается, что их высокая фармакотерапевтическая эффективность обусловлена гармоничным сочетанием содержащихся биологически активных веществ в исходных видах растительного сырья.

В настоящее время существуют различные подходы к составлению сложных комплексных лекарственных препаратов. Первый из них предполагает достижение суммирования или же взаимного усиления позитивных свойств используемых сочетаний; другой подход направлен на ослабление отрицательного действия или же ослабление побочного свойства одного из компонентов, а третий подход преимущественно базируется на эмпирическом методе или же теоретически предполагается о вероятном повышении лечебно-профилактической эффективности от применяемых сочетаний ингредиентов. Наибольшее признание и подтверждение в клинической практике получила теория составления комбинированных препаратов, предложенная профессором Куприным А.Н. (1956) (Кудрин А.Н. О рациональном составлении лекарственных композиций //Материалы 17-й научной конференции. Рязанский медицинский институт им. И.П.Павлова. - Рязань, 1956. - С.24-29). Суть ее заключается в одновременном применении препаратов из трех основных групп, направленных на устранение (ослабление) причины заболевания, уменьшение патогенетических изменений и усиление (мобилизацию) защитных, компенсаторно-приспособительных механизмов организма. В соответствии с этим необходимо "применение различных веществ, действующих избирательно на главные звенья патогенетического процесса в пределах соответствующих физиологических и биохимических систем". По этому принципу разработаны и широко используются в клинической практике ряд комплексных препаратов (аналептическая смесь и др.).

Известен способ получения средства, обладающего адаптогенной активностью, включающей экстракцию корней элеутероккока раствором этанола (Брехман И.И. Корень элеутерококка - новое стимулирующее и тонизирующее средство. - Л., - 1960, - 182 с.). Недостатком указанного способа является низкий выход экстрактивных веществ, а также недостаточная фармакологическая активность. Выход экстрактивных веществ составляет 6%.

Основываясь на данные литературы по изучению химического состава, фармакологического действия лекарственных растений, а также на опыт составления лекарственных прописей в тибетской медицине, нами разработано комплексное фитосредство, состоящее из 17 лекарственных растений, наряду с известными тонизирующими растениями в состав сбора входят растения, содержащие большое количество витаминов, и растения, обладающие широким спектром фармакологических свойств. По данным литературы о химическом составе используемых растений известно, что в предложенном составе растительного сырья содержатся эфирные масла, углеводы, витамины, каротин, органические кислоты, тритерпеноиды, кумарины, флавоноиды, а также другие ценные биологически активные вещества.

Технический результат изобретения - расширение ассортимента лекарственных средств, обладающих адаптогенной активностью, за счет использования широко распространенного растительного сырья, имеющего надежную и обеспеченную сырьевую базу, повышение выхода экстрактивных веществ и повышение фармакологической активности за счет многокомпонентности лекарственного средства.

Технический результат достигается тем, что заявляемое лекарственное средство представляет собой 40%-ный спиртовый экстракт измельченной растительной смеси следующего состава (мас. части):

Бадан толстолистный (корневища и корни)	4,0
Аир болотный (корневище)	10,0
Родиола розовая (корневища и корни)	10,0
Левзея сафроловидная (корневища с корнями)	10,0
Пятилистник кустарниковый (побеги)	4,0
Девясил высокий (корневища и корни)	10,0
Крапива двудомная (лист)	10,0
Календула лекарственная (цветки)	8,0
Солодка уральская (корни)	8,0
Облепиха крушиновая (отжатые плоды, сухие)	4,0
Шиповник (плоды)	10,0
Кардамон (плоды)	2,0
Перец черный (плоды)	1,0
Боярышник кроваво-красный (плоды)	3,0
Мускатный орех (плоды)	2,0
Петрушка (корни)	2,0
Имбирь (корни)	2,0

и характеризуется как средство, обладающее выраженной адаптогенной активностью.

Для каждого вида сырья в зависимости от анатомических особенностей и степени измельчения растительного материла изучена динамика извлечения флавоноидов и экстрактивных веществ. Сбор разделен на 3 фракции: 1 - листья, 2 - корни и корневища, 3 - плоды. Сырье измельчали до следующих размеров частиц: 0,5-1 мм, 2-3 мм, 5-7 мм, 7-10 мм. Измельчение сырья, входящего в данный состав, проводили согласно требованиям ГФХI, т.1,стр.266 (Государственная фармакопея СССР: Вып.1. Общие методы анализа. 11-е изд., доп. - Москва, 1987, - 336 с.). Установлена оптимальная степень измельчения для листьев и побегов 1-3 мм, плодов 0,5-1 мм и для корней и корневищ 1-3 мм (таблица 1) (Биологически активные добавки в профилактической и клинической медицине: Материалы научно-практической конференции (18-19 сентября 2003 г.). - Улан-Удэ: Изд-во БНЦ СО РАН, 2003. - C.100-101).

Таблица 1 Влияние степени измельчения компонентов лекарственного средства на выход суммы флавоноидов и экстрактивных веществ
Степень измельчения фракций сбора	Сумма флавоноидов в пересчете на рутин, %	Экстрактивные вещества, %
Листья, цветки
0,5-1 мм	1,020	37,06
2-3 мм	1,025	37,03
5-7 мм	0,599	35,45
7-10 мм	0,468	35,09
Плоды
0,5-1 мм	0,614	38,15
2-3 мм	0,344	34,61
5-7 мм	0,238	28,11
7-10 мм	0,193	24,31
Корни и корневища 0,5-1 мм	0,332	36,09
2-3 мм	0,322	37,92
5-7 мм	0,230	37,49
7-10 мм	0,187	35,23

Для получения фитосредства была выбрана лекарственная форма - жидкий экстракт (эликсир).

Коэффициент водопоглощения полученной смеси лекарственных растений составляет 1,2.

Определение выхода экстрактивных веществ во всех указанных экспериментах проводили по однотипной методике, приведенной в ГФ XI (1987 г.).

Измельченное воздушно-сухое сырье (точная навеска) заливали раствором этанола с водой (в различных концентрациях), закрывали пробкой и настаивали в течение определенного времени при периодическом перемешивании. Извлечение отфильтровывали через сухой бумажный фильтр в сухую колбу. 25 мл Фильтрата переносили в предварительно высушенную при температуре 100-105°С до постоянной массы и точно отвешенную фарфоровую чашку и выпаривали на водяной бане досуха. Чашку с остатком сушили при температуре 100-105°С до постоянной массы и взвешивали. Содержание экстрактивных веществ в процентах на абсолютно сухое сырье вычисляли по формуле

, где

m - масса сухого остатка, в г

m - масса сырья, в г

в - потеря в массе при высушивании сырья, в %.

Для подбора концентрации экстрагента изучены процессы экстрагирования суммарного сбора. Нами изучены выход суммы экстрактивных веществ при использовании 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 и 96% этилового спирта. Установлено, что максимальный выход экстрактивных веществ получен при экстракции сырья 20-50% раствором этанола (оптимальная 40%). Результаты исследований приведены в таблице 2.

Таблица 2 Зависимость выхода суммы экстрактивных веществ от концентрации экстрагента
№	Концентрация экстрагента, %	Выход суммы экстрактивных веществ по предлаг. заявке, %	Выход суммы экстрактивных веществ по прототипу, %
1	10	14,72	-
2	20	15,63
3	30	19,10	4,90
4	40	22,55	6,00
5	50	22,56	6,15
6	60	22,15	6,10
7	70	21,00
8	96	17,82

Подобрано оптимальное соотношение сырья и экстрагента, которое соответствует 1:15. Дальнейшее увеличение соотношения нецелесообразно ввиду незначительного повышения выхода действующих веществ, а также в связи с увеличением расхода экстрагента. Результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3 Выход суммы флавоноидов и экстрактивных веществ в зависимости от соотношения сырье:экстрагент
Соотношение Сырье:экстрагент	Выход суммы флавоноидов в пересчете на рутин-стандарт, %	Выход суммы экстрактивных веществ, %
1:10	0,98	19,67
1:12	1,31	20,11
1:15	1,58	22,55
1:18	1,57	22,58
1:20	1,57	22,60

Исследовано влияние способа экстрагирования на выход суммы флавоноидов и экстрактивных веществ, изучена возможность получения эликсира (жидкого экстракта) методами мацерации, дробной мацерации и перколяции. Результаты исследований представлены в таблице 4.

Таблица 4 Влияние способа получения эликсира на выход суммы флавоноидов и экстрактивных веществ
Показатель	Способ экстрагирования
	Мацерация	Ремацерация (дробная мацерация)	Перколяция
Выход суммы флавоноидов, %	0,98	1,27	1,58
Выход экстрактивных веществ, %	20,31	20,89	22,55

Пример конкретного выполнения

Измельченные и просеянные корневища аира болотного - 10,0; корневища и корни девясила высокого - 10,0; корневища и корни родиолы розовой - 10,0; корневища с корнями левзеи сафроловидной - 10,0; корни имбиря - 2,0; корни петрушки - 2,0; корни солодки уральской - 8,0; корневища с корнями бадана толстоплодного - 4,0; семена кардамона - 2,0; плоды перца черного - 1,0; плоды мускатного ореха - 2,0; плоды облепихи - 4,0 и плоды шиповника - 10,0; побеги пятилистника кустарникового - 4,0; плоды боярышника кроваво-красного - 3.0; травы крапивы двудомной - 10,0; цветки календулы лекарственной - 8,0 смешивают, просеивают, экстракцию проводят при комнатной температуре. Соотношение сырья и экстрагента составляет 1:15 с учетом коэффициента водопоглощения (k=1,2).

Вначале сырье загружают в перколятор и смачивают, заливая экстрагентом (40%-ный спирт) до «зеркала», оставляют на 24 часа. По истечении суток получают первый слив готового продукта.

Перколирование проводят со скоростью 1/48-1/24 используемого объема перколятора за 1 час. При этом скорость подаваемого из мерника экстрагента должна быть равна скорости удаляемой вытяжки. У перколятора закрывают кран и на сырье непрерывно с заданной скоростью подают экстрагент. Процесс ведут до получения вытяжки необходимого объема, после чего заменяют приемник, и перколируют до истощения сырья. Полученную вторичную вытяжку используют для получения новой партии продукта.

Извлечение, полученное после экстракции, очищают отстаиванием на холоде при температуре не выше 10°С в течение 2 суток. Отстоявшуюся жидкость сливают сверху или при помощи центробежного насоса. После отстаивания жидкий экстракт пропускают через фильтровальный аппарат или тройной слой марли с ватой, натянутый на воронку, в сборник. После фильтрации и анализа готовый продукт подают на расфасовку. Выход экстрактивных веществ составляет 20%.

Определение острой токсичности адаптогенного средства

Эксперименты проведены на мышах линии СВА обоего пола массой 18-20 г. Острую токсичность адаптогенного средства определяли по методу Кербера (Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., - 1963, - 148 с.) при его однократном внутрижелудочном и внутрибрюшинном введении в виде деалкоголизированного* водного раствора в объемах от 1,0 до 395,0 мл/кг массы животного. (*Примечание: перед экспериментами с целью исключения влияния этанола адаптогенное средство деалкоголизировали на роторном испарителе при 37°С до 1/10 от исходного объема и полученный объем доводили дистиллированной водой до первоначального объема. Полученный водно-спиртовый раствор повторно упаривали на роторном испарителе, а остаток доводили дистиллированной водой до заданного объема).

Животные контрольных групп получали эквиобъемное количество дистиллированной воды. В качестве прототипа использовали экстракт жидкий элеутерококка. Наблюдение за животными осуществляли в течение 14 дней с момента введения испытуемого средства. В течение всего периода эксперимента наблюдали за общим состоянием и поведением животных, регистрировали видимые признаки интоксикации и количество погибших животных с осмотром внутренних органов и гистологическим исследованием жизненно важных органов при гибели животных.

Установлено, что внутрижелудочное и внутрибрюшинное введение адаптогенного средства в объемах 1,0-395 мл/кг не вызывало гибели животных в течение всего периода наблюдения. Кроме этого, у мышей, получавших испытуемое средство, не отмечалось видимых признаков интоксикации; поведенческие реакции и общее состояние не отличалось от такового у животных контрольной группы; животные опытных групп оставались активными, хорошо принимали корм, стул у них был нормальным в течение всего периода наблюдения.

Полученные данные позволяют отнести адаптогенное средство к группе практически нетоксичных веществ по классификации Сидорова К.К. (1973) (Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения. - В кн.: Токсикология новых промышленных химических веществ. - М., - 1973, - с.47-51).

Острая токсичность экстракта элеутерококка жидкого (DL₅₀) при внутрибрюшинном введении составляет 10-30 г/кг (Брехман И.И. Корень элеутерококка - новое стимулирующее и тонизирующее средство. -Л., 1960, - 182 с.).

Влияние адаптогенного средства на общую физическую выносливость мышей

Эксперименты проведены на мышах линии СВА обоего пола массой 18 - 20 г. Общую физическую выносливость определяли общепринятым методом по длительности плавания животных в бассейне до полного утомления. Животным опытной группы внутрижелудочно вводили деалкоголизированный водный раствор адаптогенного средства однократно в объеме 1,0 мл/100 г, соответствующем 2,5; 5,0; 10,0 мл/кг настойки, за 1 час до тестирования; а также многократно - в аналогичном объеме водного раствора, соответствующем 5,0 мл/кг настойки, в течение 7 дней до тестирования (1 раз в сутки за 30 минут до кормления). Животные контрольной группы получали эквиобъемное количество дистиллированной воды. Экстракт элеутерококка использовали в виде деалкоголизированного водного раствора в объеме 5 мл/кг. Через 1 час после введения испытуемого средства определяли общую физическую выносливость путем плавания животных с 7% грузом до полного утомления, критерием которого служило 10-секундное погружение животного под воду.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли общепринятым методом с использованием U-критерия Уилкоксона-Манна-Уитни (Сергиенко, Бондарева, 2000). Различия считали достоверными при вероятности 95% (Р<0,05). Полученные данные приведены в таблицах 5-6.

Таблица 5 Влияние лекарственного средства на общую физическую выносливость при однократном введении
№№ пп	Группы животных	Объем средства, мл/кг	n	Продолжительность плавания, мин
1	Контрольная	-	10	4,6±0,42
2	Адаптогенное средство	2,5	8	5,2±0,30
3	ч,	5,0	8	6,4±0,40*
4	ч,	10,0	8	6,7±0,35*
5	Элеутерококк	5,0	8	6,5±0,52*
Примечание: * - здесь и далее означает достоверность различий по сравнению с данными животных контрольной группы при Р<0,05; n-количество животных в группе.

Как следует из данных, приведенных в табл. 5, однократное введение адаптогенного средства в объеме 2,5 мл/кг не оказывает статистически значимого влияния на продолжительность плавания мышей, тогда как введение его в объеме 5,0 мл/кг сопровождалось повышением общей физической выносливости животных в среднем на 40% по сравнению с данными мышей контрольной группы. Увеличение объема испытуемого средства до 10,0 мл/кг оказывало аналогичное актопротекторное действие: продолжительность плавания повышалась на 46% по сравнению с контролем. При этом эффективность адаптогенного средства в объемах 5,0 и 10,0 мл/кг была близкой таковой у экстракта элеутерококка.

Таблица 6 Влияние лекарственного средства на общую физическую выносливость при многократном введении
№№ пп	Группы животных	Объем спиртовой настойки, мл/кг	n	Продолжительность плавания, мин
1	Контрольная	-	8	5,5±0,45
2	Адаптогенное средство	5,0	8	10,7±0,35*
3	Элеутерококк	5,0	8	8,5±0,28*

Как следует из данных, приведенных в таблице 6, актопротекторная активность адаптогенного средства повышается при его многократном введении, о чем свидетельствует увеличение продолжительности плавания мышей опытной группы на 95% по сравнению с данными животных контрольной группы. При этом эффективность адаптогенного средства превосходила таковую у экстракта элеутерокка.

Влияние адаптогенного средства на скоростную выносливость мышей

Эксперименты проведены на мышах линии СВА обоего пола массой 18-20 г. Скоростную выносливость определяли общепринятым методом принудительного бега животных в 10-дорожечном третбане, снабженном электростимулятором (70 В) (Савичев Г.Д. Усовершенствованный третбан для крыс //Биологически активные вещества флоры и фауны Дальнего Востока и Тихого океана. - Владивосток, - 1971, - с.67-69). Животным опытной группы внутрижелудочно вводили деалкоголизированный водный раствор адаптогенного средства однократно в объеме 1,0 мл/100 г, соответствующий 2,5; 5,0; 10,0 мл/кг настойки, за 1 час до тестирования; а также многократно - в аналогичном объеме водного раствора, соответствующей 5,0 мл/кг настойки, в течение 7 дней до тестирования (1 раз в сутки за 30 минут до кормления). Животные контрольной группы получали эквиобъемное количество дистиллированной воды. Экстракт элеутерококка использовали в виде деалкоголизированного водного раствора в объеме 5 мл/кг. Скоростную физическую выносливость определяли через 1 час после введения испытуемого средства по длительности бега животных до полного утомления при скорости движения полотна третбана 40 м/мин. Критерием полного утомления считали пребывание животного на электрической сетке третбана в течение 10 секунд. Полученные данные приведены в таблице 7.

Таблица 7 Влияние лекарственного средства на скоростную выносливость мышей
№№ пп	Группы животных	n	Продолжительность бега, мин
			Однократное введение	Многократное введение
1	Контрольная	12	6,0±0,8	5,8±0,5
2	Адаптогенное Средство	10	10,2±1,1*	13,7±0,8*
3	Элеутерококк	10	8,9±0,9	10,5±0,6

Как следует из приведенной таблицы, однократное введение адаптогенного средства животным опытной группы сопровождается увеличением продолжительности бега животных в среднем на 70% по сравнению с данными мышей контрольной группы. Многократное введение испытуемого средства оказывало более выраженное актопротекторное действие, о чем свидетельствует повышение скоростной физической выносливости мышей опытной группы более чем в два раза по сравнению с данными животных контрольной группы. При этом актопротекторная активность адаптогенного средства превосходила таковую у экстракта элеутерококка.

Влияние адаптогенного средства на устойчивость к гипобарической гипоксии

Эксперименты проведены на мышах линии СВА обоего пола массой 18-20 г. Острую гипобарическую гипоксию воспроизводили по общепринятой методике в барокамере при атмосферном давлении 198,8 мм рт.ст., парциальном давлении кислорода 50 мм рт.ст., что соответствует "подъему" животных на высоту 10000 м над уровнем моря. "Подъем" животных осуществляли со скоростью 20 м/мин до высоты 6000 м, на данной высоте с целью адаптации животных "подъем" прекращали на 2 мин, затем с той же скоростью "подъем" продолжали до высоты 10000 м. Устойчивость животных к гипобарической гипоксии оценивали по продолжительности жизни на высоте 10000 м.

Животным опытной группы внутрижелудочно вводили деалкоголизированный водный раствор адаптогенного средства в объеме 1 мл/100 г, соответствующей 5,0 мл настойки, однократно за 1 час до тестирования, а также многократно в аналогичном объеме предварительно в течение 7 дней (1 раз в сутки за 30 минут до кормления). Животные контрольной группы получали эквиобъемное количество дистиллированной воды. В качестве прототипа использовали деалкоголизированный раствор элеутерококка в аналогичном объеме водного раствора, соответствующем 5,0 мл экстракта. Полученные данные приведены в таблице 8.

Таблица 8 Влияние лекарственного средства на продолжительность жизни мышей при острой гипобарической гипоксии
№№ пп	Группы животных	n	Продолжительность жизни, мин
			Однократное введение	Многократное введение
1	Контрольная	8	240,5±20,0	226,5±23,8
2	Адаптогенное средство	8	286,6±18,3*	410,5±38,5*
3	Элеутерококк	8	245,2±20,7	320,5±15,4*

Как следует из данных, приведенных в таблице 8, однократное введение адаптогенного средства в указанном объеме сопровождается увеличением продолжительности жизни мышей в условиях гипобарической гипоксии в среднем на 20% по сравнению с данными животных контрольной группы. При многократном введении испытуемого средства отмечалось более выраженное антигипоксическое действие, о чем свидетельствует почти двукратное увеличение продолжительности жизни мышей опытной группы по сравнению с данными животных контрольной группы. При этом антигипоксическая активность адаптогенного средства превосходила таковую у экстракта элеутерококка.

Источники информации

1. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., 1963, - 148 с.

2. Биологически активные добавки в профилактической и клинической медицине: Материалы научно-практической конференции (18-19 сентября 2003 г.). - Улан-Удэ: Изд-во БНЦ СО РАН, 2003, - с.100-101.

3. Брехман И.И. Корень элеутерококка - новое стимулирующее и тонизирующее средство. - Л., 1960, - 182 с.

4. Государственная фармакопея СССР: вып.1. Общие методы анализа. 11-е изд., доп. - Москва, 1987, - 336 с.

5. Кудрин А.Н. О рациональном составлении лекарственных композиций// Материалы 17-й научной конференции. Рязанский медицинский институт им. Павлова. - Рязань, 1956, с.24-29.

6. Макаров В.Г. К механизму действия природных адаптогенов/ В.Г.Макаров, В.Е.Рыженков //Фармация в XXI веке: инновации и традиции: Матер. междунар. конф. - С-Пб, 1999, с.176-177.

7. Максютина Н.П. и др. Поиск противовоспалительных средств и иммуномодуляторов среди растительных полифенолов, терпеноидов и полисахаридов /Тез. докл. 4 Всесоюзн. съезда фармацевтов, 18-20 нояб., 1986, Казань, с.428-429.

8. Николаев С.М., Дашиев Д.Б., Баторова С.М. Общие принципы составления многокомпонентных лекарственных препаратов в тибетской медицине /С.М. Николаев // Фармация. - 1988. - №2. - С.51-54.

9. Растения для нас. Справочное издание/К.Ф.Блинова, В.В.Вандышев, М.Н.Комарова и др.; Под ред. Г.П.Яковлева и К.Ф.Блиновой. - СПб: Учебная книга, 1996, - 654 с.

10. Растительные лекарственные средства /Под ред. Н.П.Максютиной и др. - Киев: Здоровье, 1985, - 200 с.

11. Савичев Г.Д. Усовершенствованный третбан для крыс //Биологически активные вещества флоры и фауны Дальнего Востока и Тихого океана. - Владивосток, - 1971, - с.67-69.

12. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. М., - 2000, - 236 с.

13. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения. - В кн.: Токсикология новых промышленных химических веществ. - М., - 1973, - с.47-51.

14. Шантанова Л.Н., Иванова И.К. Влияние растительного комплексного средства «Тантон» на физическую работоспособность //Тез. докл. 8 Российск. нац. конгресса «Человек и лекарство», 8-12 апр. 2002 г. - М., 2002, - с.619-62.