бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств

Классы МПК:C07C311/46 Y - водород или атом углерода
C07C311/37 с атомом серы по меньшей мере одной из сульфамидных групп, связанным с атомом углерода шестичленного ароматического кольца
Автор(ы):, , , , , ,
Патентообладатель(и):АВЕНТИС ФАРМА ДОЙЧЛАНД ГМБХ (DE)
Приоритеты:
подача заявки:
1999-02-04
публикация патента:

Изобретение относится к новым бифенилсульфонилцианамидам формулы (I),

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

где:

R(1) означает

1) С1 8алкил,

4) -CnH2n-nn-Y,

nn=0 или 2 и

n=0-4; примем n не равно 0 или 1, если nn равно 2;

5) CnH2n-nn-Y,

nn=0 или 2 и

n=1-4; причем n не равно 1, если nn равно 2;

причем 1 атом водорода в двухвалентном остатке C nH2n-nn замещен аминогруппой или NR(22)R(23),

R(2)

2) С18алкил,

4) С212алкенил,

5) С28алкинил,

6) -CnH2n-nn -Z,

nn=0 или 2 и

n=0-4; причем n не равно нулю

или 1, если nn равно 2;

7) -CnH2n-nn -Z,

nn=0 или 2 и

n=1-4; причем n не равно 1, если nn

равно 2;

причем 1 атом водорода в двухвалентном остатке CnH2n-nn замещен остатком из ряда

1) фенил,

3) NR(22)R(23),

5) COOR(16);

R(3) и R(4) водород;

R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга означают H, C1-C8алкил; SO 2-C1-C4алкил, F, Cl, Br, J, OR(10),

где R(10) означает H, C1-C4 алкил при необходимости замещенный метокси или этоксигруппой;

R(9) - означает OR(13),

R(13) означает H, С18,

Х означает карбонил, -CO-СО- или сульфонил;

Y и Z независимо друг от друга означают

1) фенил, 1-нафтил, 2-нафтил,

2) один из остатков, определенных в п.1, замещенный 1-5, одинаковыми или различными остатками из ряда фенила,

F, Cl, Br, J, CF3, SOq R(18), OR(16), NR(19)R(20), -CN, NO2, COR(9); или два остатка образуют метилендиоксигруппу,

3) фурил, тиенил, пиридил, бензимидазолил, индолил, бензотиофенил, дигидрохиназолинил,

5) С310циклоалкил предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил, инданил,

6) один из остатков, определенных в п.5, замещенный фенилом;

R(16) означает 1, водород,

2) С14алкил,

3) С14алкил, замещенный С 14алкокси;

R(19) и R(20) независимо означают

Н, С14алкил;

R(22) и R(23) означают независимо друг от друга

Н или CO-OR(24);

R(24) означает –CnH2n-фенил с n=1-4;

q означает 2,

а также их физиологически приемлемые соли.

Соединения 1 ингибируют натрий- зависимый хлорид/бикарбонатный обмен бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111NCBEбифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111. 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

Формула изобретения

1. Бифенилсульфонилцианамиды формулы I

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

где заместители имеют следующие значения:

R(1)

1. алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

4. -C nH2n-nn-Y,

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3, или 4; причем n не равно нулю

или 1, если nn равно 2;

5. CnH2n-nn-Y,

nn - нуль или 2 и

n - 1, 2, 3, или 4; причем n не равно 1, если nn

равно 2;

причем 1 атом водорода в двухвалентном остатке CnH2n-nn замещен аминогруппой или NR(22)R(23),

R(2)

2. алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

4. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12

С-атомами;

5. алкинил с 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

6. -CnH2n-nn-Z,

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3, или 4; причем n не равно нулю

или 1, если nn равно 2;

7. -C nH2n-nn-Z,

nn - нуль или 2 и

n - 1, 2, 3, или 4; причем n не равно 1, если nn

равно 2;

причем 1 атом водорода в двухвалентном остатке Cn H2n-nn замещен остатком из ряда

1. фенил,

3. NR(22)R(23),

5. COOR(16);

R(3) и R(4) водород,

R(5) означает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, SO2-алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, J, OR(10),

R(6) и R(7) независимо друг от друга означают водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами; F, Cl, Br, J, OR(10), где

R(10) водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами,

при необходимости замещенный метокси или этоксигруппой,

R(9) означает OR(13),

R(13) водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

Х карбонил, -CО-СО- или сульфонил,

Y и Z независимо друг от друга означает

1. фенил, 1-нафтил, 2-нафтил,

2. один из остатков, определенных в п.1, замещенный 1, 2, 3, 4, 5 одинаковыми или различными остатками из ряда фенила, F, Cl, Br, J, СF3 , SOqR(18), OR(16), NR(19)R(20), -CN, NO2 , COR(9); или два остатка образуют метилендиоксигруппу,

3. фурил, тиенил, пиридил, бензимидазолил, индолил, бензотиофенил, дигидрохиназолинил,

5. циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами, предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил, инданил,

6. один из остатков, определенных в п.5, замещенный фенилом;

R(16) означает 1. водород,

2. алкил с 1, 2, 3, 4, С-атомами;

3. алкил с 1, 2, 3, 4, С-атомами, замещенный (С14)-алкоксигруппой,

R(19) и R(20) независимо означают

водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(22) и R(23) означают независимо друг от друга

водород или CO-OR(24);

R(24) означает -CnH 2n-фенил с n, равным 1, 2, 3, 4,

q означает 2,

а также их физиологически приемлемые соли.

2. Соединения формулы I по п.1, представляющие собой соединения формулы Ia

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

где остатки Х и R(1) по R(7) имеют указанные в п.1 значения, а также их физиологически приемлемые соли.

3. Соединения формулы I по п.1 или 2, где заместители означают

R(1)

CH3-CH2-CH2-, циклогексил-CH 2-CH2-, циклогексил-, 3-метокси-фенил-CH 2-, 2-метилфенил-CH2-, 2-метилфенил, 2-тиенил-CH 2-, 4-трет.бутил-фенил, 2-фтор-фенил, 3,4,5-триметоксифенил-, 2-хлор-фенил, фенил, CH3-, CH3-(CH 2)3-, фенил-CH2-CH2-, 4-метил-фенил-, бензо-[b]тиофен-2-ил, тиен-2-ил-, (фенил)-CH 2-, (4-хлорфенил)-CH2-, (CH3) 3C-CH2-, (4-метокси-фенил)-CH2-, 2-тиенил-CH2-CH2-CH2-, (2-тиенил)-, (индол-3-ил)-CH2-, (3-тиенил)-CH2-, фенил-CH(NH 2)-, (2-нитрофенил)-CH2-, фенил-(CH 2)4-, (2-фурил)-, циклогексил-CH2 -CH2-, (2-бромфенил)-CH2-, (4-гидроксифенил)-CH 2-, 2-метокси-фенил-, циклогексил-СН2-, 4-фторфенил-, фенил-CH2-, циклопентил-CH2 -, 4-метилфенил-, 3,4-диметоксифенил-, 2,5-диметокси-фенил-, 2,3,4,5,6-пентаметилфенил-, 3-фтор-2,4-диметил-фенил-, 4-фтор-3,5-диметилфенил-, 2,4,5-трихлорфенил-, 4-трет.бутилфенил-, 2,3-дихлорфенил-, (3-тиенил)-CH-(CH 3)-, (2-тиенил)-CH-(CH3)-, 4-хлорфенил-, 4-трифторметил-фенил-, 4-метоксифенил, 2-хлорфенил-, 2-фторфенил-, (2-тиенил)-(CH2)4-, фенил-(CH2 )4-, (2-тиенил)-CH2-CH2-, (2-хлорфенил)-CH 2-, 3,4-дихлорфенил-, 2,4-дихлорфенил-, 2,5-дихлорфенил-, 2,4-дифторфенил-, (2-фторфенил)-CH2-, (2-фурил)-CH 2-, 2-хлорфенил-, 2-хлор-6-метилфенил-, (2-тиенил)-CH 2-, (3-тиенил)-CH2-, 3-трифторметилфенил-, 2-трифторметилфенил-, 5-метил-2-тиенил-, 2-трифторметилфенил-CH 2, 2-нафтил-, 4-фтор-3,5-диметилфенил-, (5-метил-2-тиенил)-СН-(CH 3)-;

R(2)

бензил, 4-метокси-бензил, 4-хлор-бензил, фенил, циклогексил, 2-метокси-бензил, 2-хлор-бензил, изобутил, 1(S)-фенилэтил, 4-метил-бензил, 3-метокси-бензил, 3,4-метилeндиoкси-бензил, 1(R)-фенил-этил, 4-трифторметил-бензил, 2-(4-метокси-фенил)-этил, 1(S)-(4-метилфенил)-этил, 2-фурилметил, 1(R)-(4-метилфенил)-этил, 4-(диметиламино)-бензил, 2-(2-тиенил)-этил, 2,3-дихлорбензил, циклопропилметил, 3,4,5-триметокси-бензил, (4-пиридил)-метил, 4-фтор-бензил, 2,4-диметокси-бензил, 3-фенил-пропил, 2-метокси-этил, метил, этил, (2-пиридил)-метил, циклопропил, (2-бензимидазолил)-метил, 1-метокси-карбонил-2-фенил-этил, пропаргил, (2-тиенил)-метил, циклогексил-метил, 3, 4-дихлор-бензил, фенил-CH(COO-CH3 ), 2,4-дихлор-бензил, (1-нафтил)-метил, 3-хлорбензил, 2,3-дихлорбензил, 3-метилбензил, 2-метилбензил, (CH3)2С=CH-CH 2-CH2-C(CH3)=CH-CH2 , 1-инданил, 2-фтор-бензил, 3-фторбензил, 2,4-дифторфенил, 4-трет.бутилфенил, 2,6-дихлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 4-хлор-2,5-диметоксифенил, 2-циано-фенил, 2-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 4-фторфенил, 2,3-дихлорфенил, 3-трифторметилфенил, 2-хлор-4-циано-фенил, (1-фенил-циклопентил)-метил, 4-хлорфенил, 4-трифторметилфенил, 2,5-дифторфенил, 4-изопропилфенил, 4-метоксифенил, 4-этоксифенил, 5-хлор-2-метокси-фенил, 2-фторфенил, 1-нафтил, 2-трифторметилфенил, 2-этилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,4,5-триметилфенил, 2,5-диметилфенил, 3-хлор-2-метилфенил, 4-хлор-2-метилфенил, 3-трифторметилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,3-диметилфенил, 4-этоксифенил, 3,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,4-диметокси-фенил, 4-бромфенил, 2-хлорфенил, 2-метилфенил, 2-метоксифенил, 2,6-диэтилфенил, 2,6-диизопропил-фенил, 2-бифенилил, 2-нафтил, 4-метилфенил, 2,4-диметокси-фенил, 2,5-диметилфенил, 2-хлор-4-метокси-фенил, 2-метокси-5-метилфенил, 3-метокси-4-метилфенил, 2-метокси-фенил, 3-гидроксифенил, 2-хлор-5-трифторметил-фенил, 4-этилфенил, 2,5-дихлорфенил, 2-хлорфенил, 2-метил-1-нафтил-, изопропил, 3-нитробензил, 2-этокси-бензил, 2,2,2-трифторэтил, 2-(3-трифторметилфенил )этил, 1-инданил, 2-фенил-этил, (2-нафтил)-метил, 2-фенилэтил, фенил-CH(COOH)-, 3-фенил-бензил-, 5-хлор-2-метилфенил-, 2-фторфенил, 1-нафтил,

R(3) водород,

R(4) водород,

R(5) водород, хлор, -SO2CH3, (2-метокси)этокси-;

R(6) водород,

R(7) водород, метил, хлор;

X -CO-, -CO-CO-, -SO2-;

а также их физиологически приемлемые соли.

4. Соединения по любому из пп.1-3, ингибирующие натрий-зависимый хлорид/бикарбонатный обмен бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111NCBEбифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к соединениям формулы

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

где заместители имеют следующие значения:

R(1) 1. алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

2. алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором;

3. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 С-атомами или

4. -Cn H2n-nn-Y,

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3 или 4; причем n не равно нулю или 1, если nn равно 2;

5. -CnH2n-nn-Y,

nn - нуль или 2 и

n - 1, 2, 3 или 4; причем n не равно 1, если nn

равно 2;

причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном остатке -CnH2n-nn- независимо друг от друга заменены остатком из ряда

1. арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;

2. аминогруппа;

3. NR(22)R(23);

4. алкоксикарбонил;

5. COOR(16);

6. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

7. (C6-C14)-арил -(C1-C4)-алкил-карбонил, предпочтительно фенилацетил;

R(2)

1. водород;

2. алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

3. алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором;

4. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 С-атомами;

5. алкинил с 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

6. -CnH2n-nn-Z

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3 или 4; причем n не равно нулю или 1, если nn равно 2;

7. -CnH 2n-nn-Z

nn - нуль или 2 и

n - 1, 2, 3 или 4; причем n не равно 1, если nn

равно 2;

причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном остатке -CnH 2n-nn- независимо друг от друга заменены остатком из ряда

1. арил с 6, 1, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;

2. аминогруппа;

3. NR(22)R(23);

4. (C1-C4)-алкоксикарбонил;

5. COOR(16);

6. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(3) и R(4) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2 , SOq-R(8), CO-R(21) или O-R(10);

R(8) алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, NR(11)R(12) или фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF3, метил, метокси-, гидроксигруппы или NR(11)R(12);

R(9) и R(21) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или OR(13);

R(10) водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, в случае необходимости замещенный (C1-C4)-алкоксигруппой; или фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF3, метил, метокси-, гидроксигруппы или NR(11)R(12);

R(11), R(12), R(19) и R(20) независимо друг от друга

водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или (C1-C4)-алканоил, предпочтительно ацетил;

R(13) водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

X карбонил, -CO-NH-, -СО-СО- или сульфонил;

Y и Z независимо друг от друга

1. арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;

2. один из остатков, определенных в п.1, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенила, 1-нафтил или 2-нафтил, F, Сl, Вr, I, СF3, SOqR(18), OR(16), NR(19)R(20), -CN, NO2 или СО-R(9); или два остатка вместе образуют один конденсированный гетероциклический остаток, предпочтительно метилендиоксигруппу.

3. гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами;

4. один из остатков, определенных в п.3, замещенный 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF3, СН3 , метокси-, гидроксигруппы или NR(11)R(12);

5. циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами, предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил или инданил;

6. один из остатков, определенных в п.5, замещенный арилом с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенилом, 1-нафтилом или 2-нафтилом;

7. O-R(14);

8. O-R(17);

9. -SO2-R(14);

10. арилалкилкарбонил, предпочтительно фенил-СН2-СО-;

или

11. гетероциклил;

R(14) и R(17) независимо друг от друга

1. водород;

2. алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

3. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 С-атомами;

4. -СnН2n-nn-фенил,

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3, или 4; причем n не равно нулю или 1, если nn равно 2;

5. один из остатков, определенных в п.4, причем фенильная часть замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, F, Cl, Br, I, СF3, SOq R(15), OR (16), NR(11)R(12), -CN, -NO2 или CO-R(9) или R(15) и R(18) независимо друг от друга алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором, предпочтительно СF 3, или NR(11)R(12);

R(16) 1. водород,

2. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами,

3. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, замещенный (C1-C4)-алкоксигруппой,

4. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором, предпочтительно СF3 ;

5. арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;

6. один из остатков, определенных в п.5, который замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Br, I, CF3 , NR(19)R(20), -CN, NO2;

R(22) и R(23) независимо друг от друга водород или CO-OR(24);

R(24) водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или -СnН 2n-фенил с n, равным 1, 2, 3 или 4;

q независимо друг от друга нуль, 1 или 2;

а также их физиологически приемлемые соли.

Предпочтительными являются соединения формулы (I) с R(1)

1. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

2. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором;

3. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12

С-атомами или

4. -CnH2n-nn-Y,

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3 или 4; причем n не равно нулю

или 1, если nn равно 2;

5. -CnH2n-nn -Y,

nn - нуль или 2 и

n - 1, 2, 3 или 4; причем n не равно 1, если nn равно 2;

причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном остатке -CnH2n-nn- независимо друг от друга заменены на остаток из ряда

1. арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;

2. аминогруппа;

3. NR(22)R(23);

4. алкоксикарбонил;

5. COOR(16);

6. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

7. (C6-C14 )-арил -(C1-C4)-алкил-карбонил, предпочтительно фенилацетил;

R(2) 1. водород;

2. алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами;

3. алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором;

4. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 С-атомами;

5. алкинил с 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

6. -C nH2n-nn-Z,

nn - нуль или 2 и n - нуль, 1, 2, 3, или 4; причем n не равно нулю

или 1, если nn равно 2;

7. -CnH2n-nn-Z,

nn - нуль или 2 и

n - 1, 2, 3 или 4; причем n не равно 1, если nn

равно 2;

причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном остатке -CnH2n-nn- независимо друг от друга заменены на остаток из ряда

1. арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;

2. аминогруппа;

3. NR(22)R(23);

4. (C1-C4)-алкоксикарбонил;

5. COOR(16);

6. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(3) и R(4) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, СF3, -CN, SO q-R(8), CO-R(21) или O-R(10);

R(8) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, NR(11)R(12) или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Br, СF3, метил, метокси-, гидроксигруппы или NR(11)R(12);

R(9) и R(21) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или OR(13);

R(10) водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в случае небходимости замещенный (C1-C4)-алкоксигруппой; или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF3, метил, метокси-, гидроксигруппы или NR(11)R(12);

R(11), R(12), R(19) и R(20) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или (C 1-C4)-алканоил, предпочтительно ацетил;

R(13) водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

X карбонил, -CO-NH-, -СО-СО- или сульфонил;

Y и Z независимо друг от друга

1. фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;

2. один из остатков, определенных в п.1, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, фенил, 1-нафтил или 2-нафтил, F, Cl, Вr, СF 3, SOqR(18), OR(16), NR(19)R(20), -CN или CO-R(9);

или два остатка вместе образуют один конденсированный гетероциклический остаток, предпочтительно метилендиоксигруппу;

3. гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами;

4. один из остатков, определенных в п.3, замещенный 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, CF3, СН3, метокси-, гидроксигруппы или NR(11)R(12);

5. циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами, предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил или инданил;

6. один из остатков, определенных в п.5, замещенный фенилом, 1-нафтилом или 2-нафтилом;

7. O-R(14);

8. O-R(17);

9. -SO2 -R(14);

10. арилалкилкарбонил, предпочтительно фенил-СН 2-СО- или

11. гетероциклил;

R(14) и R(17) независимо друг от друга

1. водород;

2. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

3. алкенил с 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами;

4. -CnH2n-nn-фенил,

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3 или 4; причем n не равно нулю

или 1, если nn равно 2;

5. один из остатков, определенных в п.4, причем фенильная часть замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или различными радикалами из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, CF3, SOqR(15), OR(16), NR(11)R(12), -CN или CO-R(9) или R(15) и R(18) независимо друг от друга

алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором, предпочтительно CF3, или NR(11)R(12);

R(16) 1. водород;

2. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

3. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, замещенный (C1-C 4)-алкоксигруппой,

4. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором, предпочтительно CF3;

5. фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;

6. один из остатков, определенных в п.5, который замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Br, CF3, NR(19)R(20), -CN;

R(22) и R(23) независимо друг от друга водород или CO-OR(24);

R(24) водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или -CnH2n-nn -фенил с n, равным 1, 2 или 3;

q независимо друг от друга нуль, 1 или 2;

а также их физиологически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I) с

R(1) 1. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

2. алкенил с 2, 3 или 4 С-атомами;

3. -CnH 2n-nn-Y,

Y 1. фенил;

2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, цианогруппа, CF3, гидроксигруппа, NO2, SO2R(18), OR(16), SCF3, NR(19)R(20), CO-R(9);

3. OR(14) или

4. SO2-R(14);

5. 1-нафтил или 2-нафтил;

6. один из остатков, определенных в п.5, который замещен остатком из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF3, SO2R(18), OR(16), NR(19)R(20) или CO-R(9);

7. гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, предпочтительно тиенил, бензотиофенил, индолил или фурил;

8. один из определенных в п.3 остатков, который замещен остатком из ряда F, Cl, CF3, СН 3, метоксигруппа или N(СН3)2;

9. циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3 или 4; причем n не равно нулю или 1, если nn равно 2;

4. -CnH2n-nn -Y,

Y 1. фенил;

2. OR(14) или

3. гетероарил, предпочтительно тиенил;

nn - нуль или 2 и

n - 1, 2 или 3, причем n не равно 1, если nn равно 2;

причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном остатке -Cn H2n-nn- независимо друг от друга заменены на остаток из ряда

1. арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил или фенилацетил;

2. аминогруппа;

3. NR(22)R(23) или

4. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(2)

1. водород;

2. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

3. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором;

4. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;

5. алкинил с 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

6. -CnH2n-nn-Z,

Z 1. фенил;

2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, фенил, F, Сl, Вr, CF3, SO 2R(18), OR(16), нитро-, цианогруппа, NR(19)R(20), CO-R(9) или при этом два остатка вместе образуют метилендиоксигруппу;

3. 1-нафтил или 2-нафтил;

4. один из остатков, определенных в п.3, который замещен остатком из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF3, SO2R(18), OR(16), нитро-, цианогруппы, NR(19)R(20) или CO-R(9);

5. гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, предпочтительно бензимидазолил, пиридил, тиенил, фурил, тетрагидрофурил, пирролидинил, пирролидин-1-карбонил-4,5-дигидроизоксазолил, бензофуранил, например, 1,3-дигидро-1-оксо-бензо[с]фуранил, хиназолинил; например 3,4-дигидрохиназолинил;

6. один из определенных в п.5 остатков, который замещен остатком из ряда F, Cl, CF 3, СН3, метокси-, гидроксигруппы или N(СН 3)2;

7. циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9- или 10 С-атомами, предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил или инданил;

8. один из определенных в п.7 остатков, который замещен фенилом; предпочтительно фенилциклопентил;

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2 или 3; причем n не равно нулю или

1, если nn равно 2;

7. -CnH2n-nn-Z,

Z 1. фенил;

2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, фенил, F, Cl, CF3, SO 2R(18), -OR(16), нитро-, цианогруппы, NR(19)R(20) или CO-R(9);

nn - нуль или 2 и

n - 1, 2 или 3; причем n не равно 1, если nn равно 2;

причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном

остатке -CnH2n-nn- независимо друг от друга заменены

на остаток из ряда

1. (C1-C4)-алкоксикарбонил;

2. COOR(16) или

3. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

8. -CnH2n-OR(17);

n - нуль, 1, 2 или 3;

R(3) и R(4)

водород или метил;

R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга

водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF3,

CN, SO 2-R(18), CO-R(21) или О-R(10);

R(8) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, N(СН3)2 или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF3, метил, метокси-, гидроксигруппы или N(СН3)2 ;

R(9) и R(21) независимо друг от друга водород, метил или OR(13);

R(10) водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в случае необходимости замещенный (C1-C4 )-алкоксигруппой; или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, CF3, метил, метоксигруппа или N(СН 3)2;

R(11) и R(12) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или (C1 -C4)-алканоил, предпочтительно ацетил;

R(13) водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

X карбонил, -СО-СО- -NH-CO- или сульфонил;

R(14) 1. водород;

2. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

3. алкенил с 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами;

4. -CnH2n-nn -фенил,

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3, или 4; причем n не равно нулю

или 1, если nn равно 2;

5. один из остатков, определенных в п.4, причем фенильная часть замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, CF3, SO qR(15), OR(16), NR(11)R(12), -CN или CO-R(9);

R(15) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или N(CH3) 2;

R(16) 1. водород,

2. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами,

3. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, замещенный (C1-C4)-алкоксигруппой,

4. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором, предпочтительно CF3;

5. фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;

6. один из остатков, определенных в п.5, который замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Br, CF3, NR(19)R(20), -CN;

R(17) 1. водород;

2. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

3. алкенил с 2, 3 или 4 С-атомами;

4. -Cn H2n-nn-фенил,

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3, или 4; причем n не равно нулю или 1, если nn равно 2;

5. один из остатков, определенных в п.4, причем фенильная часть замещена остатком из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, CF3, SOqR(15), OR(16), NR(11)R(12), -CN или CO-R(9) или

R(18) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором, предпочтительно CF3 , или NR(11)R(12);

R(19) и R(20) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или (C1-C 4)-алканоил, предпочтительно ацетил;

R(22) и R(23) независимо друг от друга водород или CO-OR(24);

R(24) водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или -CnH 2nn-фенил с n, равным 1 или 2;

q независимо друг от друга нуль, 1 или 2;

а также их физиологически приемлемые соли.

Наиболее особенно предпочтительны соединения формулы (I) с

R(1) 1. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

2. алкенил с 2, 3 или 4 С-атомами;

3. -CnH 2n-nn-Y,

Y 1. фенил;

2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, цианогруппа, CF3, гидроксигруппа, NO2, SO2R(18), ОСН3, OCF3, SCF 3, N(CH3)2, NH-CO-СН3, CO-R(9), феноксигруппа или феноксигруппа, однократно или многократно замещенная галогеном, предпочтительно Cl или F:

3. OR(14) или

4. SO2-R(14);

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3 или 4; причем n не равно нулю

или 1, если nn равно 2;

4. -CnH2n-nn-Y,

Y 1. фенил;

2. OR(14) или

3. гетероарил, предпочтительно тиенил;

nn - нуль или 2 и

n - 1, 2 или 3, причем n не равно 1, если nn равно 2;

причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном остатке -CnH2n-nn - независимо друг от друга заменены на остаток из ряда

1. арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14

С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил или фенилацетил;

2. аминогруппа;

3. NR(22)R(23) или

4. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

5. -CnH2n -Y,

Y 1. 1-нафтил или 2-нафтил;

2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен остатком из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF3, SO2 R(18), ОСН3, N(CH3)2 или CO-R(9);

3. гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, предпочтительно тиенил, бензотиофенил, индолил или фурил;

4. один из остатков, определенных в п.3, который замещен остатком из группы F, Cl, CF3, СН3, метоксигруппа или N(СН3)2;

5. циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;

n - нуль, 1, 2, 3 или 4;

6. -CnH2n-OR(14);

n - нуль, 1 или 2;

R(2) 1. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

2. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором;

3. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;

4. алкинил с 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

5. -CnH2n-nn-Z

Z 1. фенил;

2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, фенил, F, Сl, Вr, CF3, SO2R(18), -ОСН3, -О(С2H 4)ОСН3, этокси-, гидрокси-, нитро-, цианогруппа, N(СН3)2, -NH-CO-СН3, CO-R(9), феноксигруппа или феноксигруппа, однократно или многократно замещенная галогенами, предпочтительно Сl или F, или где два остатка вместе образуют метилендиоксигруппу;

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2 или 3; причем n не равно нулю или 1, если nn равно 2;

6. -CnH2n-nn-Z,

Z 1. фенил;

2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, фенил, F, Сl, CF3, SO 2R(18), -ОСН3, -О(С2Н4 )ОСН3, этокси-, гидрокси-, нитро-, цианогруппы, N(СН 3)2 или CO-R(9);

nn - нуль или 2 и

n - 1, 2 или 3; причем n не равно 1, если nn равно 2;

причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном остатке -CnH2n-nn- независимо друг от друга заменены на остаток из ряда

1. (C1-C4) -алкоксикарбонил;

2. COOR(16) или

3. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

7. -CnH2n-Z;

Z 1. 1-нафтил или 2-нафтил;

2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен остатком из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF3, SO2R(18), ОСН3, -O(С2Н4)ОСН3, этокси-, гидрокси-, нитро-, цианогруппы, N(СН3)2, -NНСОСН 3 или CO-R(9);

3. гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, предпочтительно бензимидазолил, пиридил, тиенил, фурил, тетрагидрофурил, пирролидинил, пирролидин-1-карбонил-4,5-дигидроизоксазолил, бензофуранил, например, 1,3-дигидро-1-оксо-бензо[с]фуранил, хиназолинил; например, 3,4-дигидрохиназолинил;

4. один из остатков, определенных в п.3, который замещен остатком из ряда F, Cl,

CF3, СН3, метокси-, гидроксигруппы или N(СН3)2;

5. циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами; предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил или инданил;

6. один из остатков, определенных в п.5, который замещен фенилом; предпочтительно фенилциклопентил;

n - нуль, 1, 2 или 3;

8. -C nH2n-OR(17);

n - 2 или 3;

R(3) и R(4)

водород;

R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга

водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF3, SO2-R(8), CO-R(21) или O-R(10);

R(8) метил или N(СН3)2;

R(9) и R(21) независимо друг от друга водород, метил или OR(13);

R(10) водород, метил или этил, в случае необходимости замещенный метоксигруппой; или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, CF3, метил, метоксигруппа или N(СН 3)2;

R(13) водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

X - карбонил, -СО-СО-, -NH-CO- или сульфонил;

R(14) 1. водород;

2. метил или этил;

3. алкенил с 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, предпочтительно аллил;

4. -CnH2n-фенил с n, равным нулю или 1;

5. один из остатков, определенных в п.4, причем фенильная часть замещена остатком из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF3, SO2R(15), ОСН3, N(СН3)2 или CO-R(9) или

6. алкенил с 2, 3, или 4 С-атомами;

R(15) метил или N(СН3 )2;

R(16) водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, предпочтительно метил или трет-бутил;

R(17) 1. водород;

2. метил;

3. -CnH2n -фенил с n, равным нулю или 1;

4. один из остатков, определенных в п.3, причем фенильная часть замещена остатком из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF3, SO2 R(15), ОСН3, N(СН3)2 или CO-R(9) или

5. алкенил с 2, 3 или 4 С-атомами;

R(18) метил, CF3, аминогруппа или N(CH3)2 ;

R(22) и R(23) независимо друг от друга водород или CO-OR(24);

R(24) водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или -C nH2n- фенил с n, равным 1 или 2;

а также их физиологически приемлемые соли.

Предпочтительными также являются соединения формулы Ia,

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

где остатки Х и с R(1) no R(7) имеют указанные выше значения, а также их физиологически приемлемые соли.

Далее предпочтительными являются соединения формулы I и/или Iа, где остатки X, R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6) и R(7) имеют значения, указанные в Примерах 1-568.

Если группы или заместители могут встречаться в соединениях формулы I многократно, то все они могут принимать независимые друг от друга значения и могут быть одинаковыми или различными.

Как алкил, алкенил, так и алкинил могут независимо друг от друга быть линейными или разветвленными. Это относится также к тем случаям, когда они содержатся в других группах, например, в алкоксигруппах, алкоксикарбонильных группах или в аминогруппах, или когда они замещены.

Примерами алкильных остатков с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами являются: метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, изопропил, изобутил, изопентил, неопентил, изогексил, 3-метилпентил, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил.

Примерами алкенильных остатков являются винил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), бутенил, 3-метил-2-бутенил, 2-бутенил, 2-метил-2-пропенил. Алкенильные остатки могут также содержать две или более двойных связей, как например, бутадиенил или (СН 3)2С=СН-СН2-СН2-С(СН 3)=СН-СН2-.

Примерами алкинильных остатков являются этинил, 2-пропинил (пропаргил) или 3-бутинил. Алкинильные остатки могут также содержать две или более тройных связей.

Циклоалкил охватывает насыщенные и частично ненасыщенные циклоалкильные остатки, которые могут быть моно-, би- или также трициклическими. Примерами таких циклоалкильных остатков являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин и инданил, которые могут быть также замещены, например, одним или более одинаковыми или различными (C1-C4)-алкильными остатками, в частности, метилом. Примерами таких замещенных циклоалкильных остатков являются 4-метилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил или 2,3-диметилциклопентил.

Арильными группами с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами являются, например, фенил, нафтил, бифенил, антрил или флуоренил, причем 1-нафтил, 2-нафтил и особенно фенил являются предпочтительными.

Гетероарильные остатки и гетероциклические остатки предпочтительно являются производными гетероциклов, которые содержат один, два, три или четыре одинаковых или различных гетероатомов в цикле; особенно предпочтительно гетероциклы, которые содержат один или два или три, в частности, один или два одинаковых или различных гетероатома. Если не указано иначе, гетероциклы могут быть моноциклическими или полициклическими, например, моноциклическими, бициклическими или трициклическими. Предпочтительно они являются моноциклическими или бициклическими. Циклы предпочтительно являются 5-членными, 6-членными или 7-членными. Примерами моноциклических и бициклических гетероциклических систем, остатки которых могут быть пригодными для соединений формулы I, являются пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,3-диоксол, 1,3-оксазол, 1,2-оксазол, 1,3-тиазол, 1,2-тиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиран, тиопиран, 1,4-диоксин, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, 1,2-тиазин, 1,3-тиазин, 1,4-тиазин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1, 2,4,5-тетразин, азепин, 1,2-диазепин, 1,3-диазепин, 1,4-диазепин, 1,3-оксазепин, 1,3-тиазепин, индол, бензотиофен, бензофуран, бензотиазол, бензимидазол, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, тиенотиофен, 1,8-нафтиридин и другие нафтиридины, птеридин, или фенотиазин, все в насыщенной форме (пергидро-форме) или в частично ненасыщенной форме (например, дигидро-форме или тетрагидро-форме) или в максимально ненасыщенной форме, если соответствующая форма является известной и стабильной. К подходящим гетероциклам относятся также, например, насыщенные гетероциклы пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин и тиоморфолин. Ненасыщенные гетероциклы могут, например, содержать одну, две или три двойные связи в цикле. 5-Членные и 6-членные циклы в моноциклических и полициклических гетероциклах могут, в частности, быть также ароматическими.

Остатки этих гетероциклов могут быть всякий раз связаны через каждый пригодный атом углерода. Азотистые гетероциклы, которые содержат у циклического атома азота атом водорода или заместитель, например, пиррол, имидазол, пирролидин, морфолин, пиперазин и т.д., могут также быть связаны через кольцевой атом азота, в особенности, если соответствующий азот в гетероцикле связан с атомом углерода. Примерами могут быть тиенил в виде 2-тиенильного остатка или 3-тиенильного остатка, остаток фурана в виде 2-фурильного остатка или 3-фурильного остатка, остаток пиридил в виде 2-пиридила, 3-пиридила или 4-пиридила, остаток пиперидина в виде 1-пиперидильного остатка, 2-пиперидильного остатка, 3-пиперидильного остатка или 4-пиперидильного остатка, тиоморфолиновый остаток в виде 2-тиоморфолинильного остатка, 3-тиоморфолинильного остатка или 4-тиоморфолинильного остатка (= тиоформолиновому остатку). Связанный через атом углерода остаток 1,3-тиазола или имидазола может быть связан во 2-положении, 4-положении или 5-положении.

Если не указано иное, гетероциклические группы могут быть незамещены или содержать один или более, например, один, два, три или четыре одинаковых или различных заместителей. Заместители в гетероциклах могут находиться в любых положениях, например, в 2-тиенильном остатке или 2-фурильном остатке в 3-положении и/или в 4-положении и/или в 5-положении, в 3-тиенильном остатке или 3-фурильном остатке во 2-положении и/или в 4-положении и/или в 5-положении, в 2-пиридильном остатке в 3-положении и/или в 4-положении и/или в 5-положении и/или в 6-положении, в 3-пиридильном остатке во 2-положении и/или в 4-положении и/или в 5-положении и/или в 6-положении, в 4-пиридильном остатке во 2-положении и/или в 3-положении и/или в 5-положении и/или в 6-положении. Если не указано иное, в качестве заместителей могут быть, например, заместители, указанные при определении арильной группы, в случае насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклов в качестве дополнительных заместителей также оксогруппы и тиоксогруппы. Заместители гетероциклов, так же как и заместители карбоциклов, могут также образовывать кольцо, могут также быть сконденсированы в циклическую систему дополнительного цикла, так что, например, могут образоваться циклопента-конденсированные, циклогекса-конденсированные или бензоконденсированные циклы. В качестве заместителей у способного замещаться атома азота в гетероцикле речь идет, например, о незамещенных (C1-C5)-алкильных остатках и арилзамещенных алкильных остатках, арильных остатках, ацильных остатках, как СО-(C1-C5)-алкил или сульфонильных остатках, как SO2-(C1-C5)-алкил. Подходящие азот-содержащие гетероциклы могут также быть представлены в виде N-оксидов или четвертичных солей с анионом одной из физиологически приемлемых кислот, в качестве противоиона. Пиридильный остаток может быть, например, представлен в виде пиридин-N-оксида.

В качестве гетероарила пригодны, в частности, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил.

Гетероарильные остатки могут также быть полностью или частично гидрированными. Например, следует назвать пирролидин-1-карбонил-4,5-дигидроизоксазолил, 1,3-дигидро-1-оксо-бензо[с]фуранил или 3,4-дигидрохиназолинил.

Фенильные, нафтильные и гетероциклические остатки, например, гетероарильные остатки, могут, если не указано иное, быть незамещенными или содержать один или более, например, один, два, три или четыре одинаковых или различных заместителей, которые могут находиться в любом положении. Если не указано иное, в этих остатках в качестве заместителей могут выступать, например, заместители, указанные при определении арильной группы. Например, в арильных, как например фенильных и/или в гетероциклических остатках, в качестве заместителей могут выступать фенильные остатки, феноксигруппы, бензильные остатки или бензилоксигруппы, причем бензольные кольца в них также могут быть незамещенными или могут быть замещены одним или более, например, двумя, тремя или четырьмя одинаковыми или различными остатками из ряда (C1-C4)-алкил, галоген, гидрокси-, (C1-C4)-алкокси-группы, трифторметил, циан, гидроксикарбонил, ((C1-C4 )-алкокси)карбонил, аминокарбонил, нитро-, амино-, (C 1-C4)-алкиламино-, ди-((C1-C 4)алкил) амино- и ((C1-C4)-алкил) карбонил аминогруппы.

В монозамещенных фенильных остатках заместители могут находиться во 2-положении, 3-положении или 4-положении, в дизамещенных фенильных остатках заместители могут находиться в 2,3-положениях, 2,4-положениях, 2,5-положениях, 2,6-положениях, 3,4-положениях или 3,5-положениях. В тризамещенных фенильных остатках заместители могут находиться в 2,3,4-положениях, 2,3,5-положениях, 2,3,6-положениях, 2,4,5-положениях, 2,4,6-положениях или 3,4,5-положениях. Толил (= метилфенил) является 2-толилом, 3-толилом или 4-толилом. Нафтил может быть 1-нафтилом или 2-нафтилом. В монозамещенных 1-нафтильных остатках заместители могут находиться во 2-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении, в монозамещенных 2-нафтильных остатках в 1-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении.

Галоген означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор.

Данное изобретение охватывает все стереоизомерные формы соединений формулы I. Содержащиеся в соединениях формулы I асимметричные центры независимо друг от друга могут иметь S-конфигурацию или R-конфигурацию. К изобретению относятся все возможные энантиомеры и диастереомеры, а также смеси двух или более стереоизомерных форм, например, смеси энантиомеров и/или диастереомеров, во всех соотношениях. Энантиомеры в энантиомерно чистых формах, как в форме левовращающих, так и правовращающих антиподах, в форме рацематов и в форме смесей обоих энантиомеров во всех соотношениях также являются предметом изобретения. При наличии цис/трансизомерии предметом изобретения являются как цис-форма, так и транс-форма и смеси этих форм во всех соотношениях. Получение отдельных стереоизомеров может, в случае необходимости, производиться путем разделения смеси обычными способами, например, путем хроматографии или кристаллизации, путем использования стереохимически однородных исходных веществ при синтезе или путем стереоселективного синтеза. В случае необходимости перед разделением стереоизомеров может производиться образование производных. Разделение смеси стереоизомеров может производиться на стадии соединений формулы I или на стадии промежуточного продукта при проведении синтеза. При наличии подвижных атомов водорода данное изобретение охватывает также все таутомерные формы соединений формулы I.

Если соединения формулы I содержат одну или более кислотных или основных групп, то предметом изобретения являются также соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли, в частности, фармацевтически применимые соли. Так соединения формулы I, которые содержат кислотные группы, могут быть представлены и, в случае необходимости, использованы в виде солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов или солей аммония. Примерами таких солей являются соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния или соли с аммиаком или органическими аминами, как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения формулы I, которые содержат одну или более основных, так называемых протонируемых групп, могут быть представлены и, в случае необходимости, использованы в виде их аддитивных солей с физиологически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, например, в виде солей с хлористым водородом, бромистым водородом, фосфорной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, метансульфокислотой, пара-толуолсульфокислотой, нафталиндисульфокислотами, щавелевой кислотой, уксусной кислотой, винной кислотой, молочной кислотой, салициловой кислотой, бензойной кислотой, муравьиной кислотой, пропионовой кислотой, пивалиновой кислотой, диэтилуксусной кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, пимелиновой кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, яблочной кислотой, сульфаминовой кислотой, фенилпропионовой кислотой, глюконовой кислотой, аскорбиновой кислотой, изоникотиновой кислотой, лимонной кислотой, адипиновой кислотой и т.д. Если соединения формулы I содержат в молекуле одновременно кислотные и основные группы, то к изобретению наряду с описанными солевыми формами относятся также внутренние соли или бетаины (цвиттерионы). Соли могут быть получены из соединений формулы I обычными известными специалистам способами, например, путем соединения с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергаторе, или путем анионообмена или катионообмена из других солей. Данное изобретение охватывает все соли соединений формулы I, которые благодаря их незначительной физиологической переносимости не применимы непосредственно для использования в лекарственных препаратах, но применимы, например, в качестве промежуточных продуктов для химических реакций или для получения физиологически приемлемых солей. Под физиологически приемлемыми солями соединений формулы (I) понимают, например, их органические, а также неорганические соли, как описано в Remington's Pharmaceutical Sciences (17. издание, стр.1418 (1985)). Благодаря физической и химической стабильности и растворимости кислотных групп предпочтительны среди прочих соли натрия, калия, кальция и аммония; для основных групп предпочтительны среди прочих соли соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или карбоновых кислот или сульфокислот, как например, уксусной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты и пара-толуолсульфокислоты.

Данное изобретение дополнительно охватывает все сольваты соединений формулы I, например, гидраты или аддукты со спиртами, а также производные соединений формулы I, как, например, сложные эфиры, и пролекарственные формы и активные метаболиты.

Изобретение относится также к получению новых соединений формулы (I), а также их физиологически приемлемых солей.

Так соединения формулы I могут быть получены, например, путем твердофазного синтеза.

Синтез осуществляют путем подходящего связывания бензолсульфонильной структуры общей формулы (II) через химически связывающее звено (линкер) с полимерной матрицей по известному специалистам способу синтеза сульфонамида из хлорангидрида сульфокислоты и амина. В качестве полимерной матрицы применимы, например, полистирол, политетрафторэтилен, полиакриламид и т.д., которые, в случае необходимости, для улучшения набухаемости могут быть удлинены полиоксиэтиленовой цепью (спейсер). В качестве линкерного структурного звена пригодны структуры, которые высвобождают синтезированное соединение под действием кислоты, основания, восстановителя, окислителя, света или ионов фтора; причем линкерное структурное звено остается на полимерной матрице (обзор линкерных групп и полимеров в твердофазном синтезе смотри бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111 G. Jung, Angew. Chemie Int. Ed. 1996, 35, 17-42).

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

Полученное таким образом основное соединение общей формулы (III), связанное с полимером через сульфонамидную группу, можно подвергать взаимодействию с производным арилборной кислоты общей формулы (IV) до получения бифенилового производного формулы (V). Для этого использовались известные из литературы условия реакции, катализируемой палладием, как описано, например, в Organometallics 1984, 3, 1261 или в Synth. Commun. 11 (7), 513 (1981).

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

Синтез бензолборной кислоты общей формулы (IV) проводят, например, аналогично синтезу 4-формил-бензолборной кислоты, как описано в Liebigs Ann. 1995, 1253.

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

Восстановительное аминирование с помощью NaBH3 CN (обзор о NaBH3CN в Synthesis 1975, 135) дает структурный элемент (VI), который под действием хлорангидрида кислоты R 1-X-Cl может быть превращен в структурный элемент общей формулы (VII). Синтез в твердой фазе имеет при этом преимущество, заключающееся в том, что реактивы и реагенты могут применяться в большом избытке, растворители могут широко варьироваться, и очистка осуществляется путем простого промывания твердых частиц.

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

В случае, когда остатки R(3), R(4) не являются атомами водорода, необходимо вводить соответствующие остатки. Это происходит либо в результате синтеза имина общей формулы (X) путем восстановительного аминирования в отсутствие восстановителя из альдегида (V) и соответствующего амина и взаимодействия с металлоорганическим соединением, содержащим остаток R(3) или R(4), например, с реактивом Гриньяра или с алкиллитиевым соединением известным специалисту способом. Или альдегидную функцию соединения общей формулы (V) окисляют до нитрила общей формулы (XI), как, например, описано в Synthesis 1982, 190, и затем последовательно один за другим вводят остатки R(3) и R(4) с помощью литий- или магнийорганических соединений известным специалисту способом. В последнем случае кроме того необходимо провести еще известным специалисту способом аминоарилирование или аминоалкилирование остатка R(2).

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

После последовательного проведения стадий синтеза проводят отщепление вновь синтезированных соединений с помощью специальных реагентов, соответствующих выбору линкера (для описания твердофазного синтеза смотри: бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111 G. Jung, Angew. Chemie Int. Ed. 1996, 35, 17-42). Отщепление от смолы проводят в соответствии с использованным линкером известным специалисту способом. В качестве предпочтительного полимера пригоден, например, аминометилполистирол фирмы Fluka (1,1 ммоля амина/г смолы; 2% сшитого дивинилбензолом (DVB)). В качестве предпочтительного линкера пригодно, например, известное из литературы соединение (VIII)

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

(G. Breipohl, J. Knolle, W. Stьber, Int. J. Peptide Protein Res. 34, 1989, 262f). В этом случае отщепление от смолы проводят в кислых условиях. Соединения общей формулы (VII) для этого обрабатывают в инертном растворителе, предпочтительно CH2Cl 2, кислотой с рКа<5, предпочтительно кислотой с рКа<2, особенно предпочтительно трифторуксусной кислотой и получают сульфонамид общей формулы (IX). Обычно время реакции составляет от 5 минут до 10 часов при температуре между -30°С и точкой кипения растворителя, предпочтительно время реакции составляет от 20 минут до одного часа при комнатной температуре.

Последняя стадия синтеза отличается тем, что соединения формулы (IX),

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

где остатки имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с бромцианом с образованием целевых соединений общей формулы (I). Реакцию ведут в диполярном апротонном растворителе, устойчивом по отношению к бромциану, например, ацетонитриле, диметилацетамиде, N,N,N’,N’-тетраметилмочевине или N-метилпирролидоне с сильным вспомогательным основанием, которое является слабо нуклеофильным, как, например, К2СО3 или Сs2СО3. В качестве температуры реакции пригодна температура между 0°С и точкой кипения используемого растворителя, предпочтительно речь идет о температуре между 40°С и 100°С.

Соединения формулы I могут также быть синтезированы классическим синтезом, то есть в растворе, по известным специалисту способам.

Предложенные соединения формулы I пригодны в качестве ингибиторов натрийзависимого бикарбонат/хлоридного обмена (NCBE) или натрий/бикарбонатных симпортеров.

В заявке ЕР-А 855392 описаны производные имидазола с бифенилсульфонилцианамидной боковой цепью в качестве ингибиторов NCBE.

В европейской патентной заявке 98117529.2 в качестве NCBE-ингибиторов предложены бифенилсульфонилцианамиды, которые отличаются от соединений формулы I заместителями в бифенильной циклической системе.

Дополнительно изобретение касается соединений формулы I, пригодных для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, вызываемых ишемическим состоянием;

так же как соединений формулы I, используемых для получения лекарственного средства для лечения или профилактики инфаркта миокарда;

так же как соединений формулы I, используемых для получения лекарственного средства для лечения или профилактики стенокардии;

так же как соединений формулы I, используемых для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний сердца;

так же как соединений формулы I, пригодных для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферической и центральной нервной системы и острых приступов;

так же как соединений формулы I, пригодных для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферических органов и конечностей;

так же как соединений формулы I, пригодных для получения лекарственного средства для лечения или профилактики шоковых состояний;

так же как соединений формулы I, пригодных для получения лекарственного средства для введения при хирургических операциях и трансплантациях органов;

так же как соединений формулы I, применяемых для получения лекарственного средства для консервации и хранения трансплантатов для хирургических мероприятий;

так же как соединений формулы I, применяемых для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых первичной или вторичной причиной является разрастание клеток; и таким образом для получения антиатеросклеротического средства, средства против диабетических поздних осложнений, раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гиперплазии простаты;

так же как соединений формулы I, применяемых для получения лекарственного средства для лечения затрудненного дыхания;

так же как и лекарственного средства, отличающегося эффективным содержанием соединения формулы I.

Предложенные соединения формулы I проявляют очень хорошие антиаритмические свойства, что, например, важно для лечения заболеваний, вызываемых кислородной недостаточностью.

Соединения формулы I благодаря их фармакологическим свойствам в качестве антиаритмических лекарственных средств широко применимы с кардиозащитными компонентами для профилактики инфаркта и лечения инфаркта, так же как и для лечения стенокардии, причем они также превентивно ингибируют или сильно замедляют патофизиологические процессы при возникновении ишемически индуцируемых нарушений, в частности, при проявлении индуцируемой ишемией сердечной аритмии.

Благодаря их защитному действию против патологических гипоксических и ишемических состояний предложенные соединения формулы I вследствие ингибирования клеточного Nа+-зависимого механизма Сl-/НСО-3-обмена или натрий/бикарбонатных симпортеров могут применяться в качестве лекарственного средства для лечения всех острых или хронических, вызванных ишемией нарушений или индуцируемых ими первичных или вторичных заболеваний. Они защищают органы, страдающие от острой или хронической кислородной недостаточности, путем уменьшения или затруднения ишемически индуцированных нарушений и, таким образом, применимы в качестве лекарственного средства, например, при тромбозах, сосудистых спазмах, атеросклерозе или при оперативных вмешательствах (например, при трансплантации органов почек или печени, причем соединения применимы как для защиты органа у донора перед или во время взятия, для защиты отделенного органа, например, при обработке или хранении в физиологическом растворе, так и при перенесении в организм реципиента) или хронической или острой почечной недостаточности.

Соединения формулы I равным образом являются ценными протективно активными лекарственными средствами при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например, на сердце, так же как и на периферических сосудах. В соответствии с их протективной активностью по отношению к ишемически индуцированным нарушениям эти соединения применимы также в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, в частности, центральной нервной системы, причем они применимы, например, для лечения острых приступов или отеков головного мозга. Благодаря этому предложенные соединения формулы I равным образом применимы для лечения различных форм шоков, как, например, аллергические, кардиогенные, гиповолемические и бактериальные шоки.

Сверх того предложенные соединения формулы I проявляют сильную ингибирующую активность в отношении разрастания клеток, например, разрастание клеток фибробласта и разрастание клеток гладких мышц. Поэтому речь идет о соединениях формулы I как ценных терапевтических средствах при заболеваниях, в которых разрастание клеток является первичной или вторичной причиной, и поэтому они могут применяться в качестве антиатеросклеротических средств, средств против диабетических поздних осложнений, раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гипертрофии и гиперплазии органов, в частности, при гиперплазии простаты или гипертрофии простаты.

Обнаружено, что ингибиторы Na +-зависимого Сl-/НСО-3 -обмена или натрий/бикарбонатных симпортеров могут стимулировать дыхание путем повышения чувствительности к химическим веществам дыхательных хеморецепторов. Эти хеморецепторы отвечают в значительной степени за поддерживание упорядоченной дыхательной деятельности. Они активируются гипоксией, снижением рН и возрастанием СO 2 (гиперкапнией) и приводят к адаптации минутного объема дыхания. Во сне дыхание особенно уязвимо и в большой степени зависит от активности хеморецепторов.

Улучшение дыхательных импульсов путем стимуляции хеморецепторов веществами, которые замедляют Na+-зависимый Сl-/НСО- 3-обмен, приводит к улучшению дыхания при следующих клинических состояниях и заболеваниях: затрудненный центральный дыхательный импульс (например, центральная временная остановка дыхания во сне, внезапная смерть плода, постоперационная гипоксия), мышечно-обусловленные нарушения дыхания, нарушения дыхания после длительной искусственной вентиляции легких, нарушения дыхания при адаптации в высоких горах, обструктивные и смешанные формы временной остановки дыхания во сне, острые и хронические заболевания легких с гипоксией и гиперкапнией.

Предложенные соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли могут быть использованы для животных, предпочтительно для млекопитающих и, в частности, для людей в качестве лекарственных препаратов, индивидуально, в виде смесей друг с другом или в виде фармацевтических готовых препаративных форм. Предметом данного изобретения являются также соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли для применения в качестве лекарственных средств, их применение в терапии и профилактике названных заболеваний и приготовление из них лекарственных препаратов. Дополнительно предметом данного изобретения являются фармацевтические готовые препаративные формы, которые в качестве активной составной части содержат активную дозу по меньшей мере одного соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли наряду с обычными фармацевтическими, не встречающими возражений, носителями и вспомогательными веществами. Фармацевтические композиции содержат обычно от 0,1 до 99 весовых процентов, предпочтительно от 0,5 до 95 весовых процентов соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей. Приготовление фармацевтических композиций может осуществляться известным образом. Для этого соединения формулы I и/или их физиологически приемлемые соли с одним или более твердыми или жидкими галеновыми носителями и/или вспомогательными веществами и, при желании, в комбинации с другими активными лекарственными веществами, доводят до пригодной готовой формы или дозированной формы, которые затем могут быть использованы в качестве лекарственных средств в медицине или ветеринарии.

Лекарственные средства, которые содержат соединение формулы (I) и/или его физиологически приемлемую соль, могут при этом вводиться перорально, парентерально, внутривенно, ректально или путем ингаляции, причем предпочтительное введение зависит от каждого проявления заболевания. Соединения формулы I при этом могут применяться индивидуально или вместе с галеновыми вспомогательными веществами, как в ветеринарии, так и в медицине.

Какие вспомогательные вещества применимы для желательной формы лекарственного средства, известно специалисту на основе его специальных знаний. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами суппозиториев, вспомогательными веществами для таблеток и другими носителями активных веществ могут быть использованы, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, вспениватели, корректоры вкуса, консерванты, солюбилизаторы или красители.

Для пероральной формы применения активные соединения смешивают с подходящими для этого добавками, такими как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными способами переводят в пригодные формы применения, такие как таблетки, драже, капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей могут применяться, например, гуммиарабик, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкоза или крахмал, в частности, кукурузный крахмал. Причем готовые препаративные формы могут изготавливаться как в виде сухих, так и в виде влажных гранул. В качестве масляного носителя или в качестве растворителя пригодны, например, растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного или внутривенного применения активные соединения переводят в раствор, суспензию или эмульсию, при желании с обычными для этого веществами, такими как сорастворители, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества. В качестве растворителя речь идет, например, о воде, физиологическом растворе поваренной соли или спирте, например, этаноле, пропаноле, глицерине, а также растворах сахаров, таких как растворы глюкозы или маннита, или о смесях различных перечисленных растворителей.

В качестве фармацевтических готовых препаративных форм для использования в форме аэрозолей или спреев пригодны, например, растворы, суспензии или эмульсии активных веществ формулы I в фармацевтически приемлемом растворителе, в особенности, этанол или вода, или в смеси таких растворителей.

Готовая прапаративная форма по мере надобности может содержать еще другие фармацевтические вспомогательные вещества, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, так же как и рабочий газ. Такой состав содержит активное вещество обычно в концентрации примерно от 0,1 до 10, в частности примерно от 0,3 до 3 вес.%.

Дозировка применяемых активных веществ формулы I и частота введения зависят от активности и длительности действия применяемых соединений; кроме того также от вида и степени заболевания, так же как и от пола, возраста, веса и индивидуальных потребностей подвергающегося лечению млекопитающего.

В среднем ежедневные дозы соединения формулы I для пациента весом примерно 75 кг составляют по меньшей мере 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,01 мг/кг до самое большее 10 мг/кг, предпочтительно 1 мг/кг веса тела. При острых случаях заболевания, возможно непосредственно после развития инфаркта миокарда, могут быть необходимы также еще более высокие и прежде всего более частые дозировки, например, до 4 отдельных доз в день. В особенности, при внутривенном введении, для пациентов с инфарктом в отделении интенсивной терапии, может быть необходимо до 200 мг в день.

Соединения формулы I могут использоваться как индивидуальные активные вещества или в сочетании с другими фармакологически активными соединениями.

Соединения формулы I и/или их физиологически приемлемые соли для достижения полезного терапевтического эффекта могут также вводиться вместе с другими фармакологически активными соединениями для лечения или профилактики названных выше заболеваний, в частности, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Предпочтительной является комбинация с ингибиторами натрий/водородного обмена (NHE) и/или с другими классами веществ, активных в отношении сердечно-сосудистой системы.

Изобретение относится далее к комбинациям a) NCBE-ингибиторов формулы I и/или их физиологически приемлемых солей с NHE-ингибиторами и/или их физиологически приемлемыми солями; б) NCBE-ингибиторов формулы I и/или их физиологически приемлемых солей с другими классами активных в отношении сердечно-сосудистой системы веществ и/или их физиологически приемлемыми солями, так же как и в NCBE-ингибиторов формулы I и/или их физиологически приемлемых солей NHE-ингибиторами и/или их физиологически приемлемыми солями и с активными веществами из других классов активных в отношении сердечно-сосудистой системы веществ и/или их физиологически приемлемыми солями.

Среди известных и идентифицированных NHE-ингибиторов речь идет о производных гуанидина, предпочтительно об ацил-гуанидинах, среди других, как описано Edward J. Cragoe, Jr., "DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine", J. WILEY & Sons (1983), 303-341 или о приведенных в заявке ЕР98115754.8 NHE-ингибиторах.

Пригодными NHE-ингибиторами являются, например, также бензоилгуанидины, как они описаны в патентах и заявках US 5292755, US 5373024, US 5364868, US 5591754, US 5516805, US 5559153, US 5571842, US 5641792, US 5631293, ЕР-А 577024, ЕР-А 602522, ЕР-А 602523, ЕР-А 603650, ЕР-А 604852, ЕР-А 612723, ЕР-А 627413, ЕР-А 628543, ЕР-А 640593, ЕР-А 640588, ЕР-А 702001, ЕР-А 713864, ЕР-А 723956, ЕР-А 754680, ЕР-А 765868, ЕР-А 774459, ЕР-А 794171, ЕР-А 814077, ЕР-А 869116; орто-замещенные бензоилгуанидины, как они описаны в заявках ЕР-А 556673, ЕР-А 791577, ЕР-А 794172; орто-аминозамещенные бензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 690048; изохинолины, как они описаны в заявке ЕР-А 590455; бензоконденсированные 5-членные гетероциклы, как они описаны в заявке ЕР-А 639573; диацилзамещенные гуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 640587; ацилгуанидины, как они описаны в патенте US 5547953; гуанидиновые производные содержащих перфторалкильные группы фенилзамещенных алкил- или алкенилкарбоновых кислот, как они описаны в патенте US 5567734 и заявке ЕР-А 688766; гетероароилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 676395; бициклические гетероароилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 682017; инденоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 738712; бензоилоксикарбонилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 748795; гуанидиновые производные содержащих фторфенильные группы фенилзамещенных алкенилкарбоновых кислот, как они описаны в заявке ЕР-А 744397; гуанидиновые производные замещенных коричных кислот, как они описаны в заявке ЕР-А 755919; сульфонимидамиды, как они описаны в заявке ЕР-А 771788; дигуанидиновые производные бензолдикарбоновых кислот, как они описаны в заявках ЕР-А 774458, ЕР-А 774457; дигуанидиновые производные диарилкарбоновых кислот, как они описаны в заявке ЕР-А 787717; гуанидиновые производные замещенных тиофенил-алкенилкарбоновых кислот, как они описаны в заявке ЕР-А 790245; бис-орто-замещенные бензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 810207; замещенные 1- или 2-нафтилгуанидины, как они описаны в заявках ЕР-А 810205 и ЕР-А 810206; инданилидинацетилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 837055; гуанидиновые производные фенилзамещенных алкенилкарбоновых кислот, как они описаны в заявке ЕР-А 825178; аминопиперидил-бензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 667341; гетероциклилокси-бензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 694537; орто-замещенные бензоилгуанидины, как они описаны в патенте ЕР704431; орто-замещенные алкил-бензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 699660; орто-замещенные гетероциклил-бензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 699666; орто-замещенные 5-метилсульфонил-бензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 708088; орто-замещенные 5-алкилсульфонил-бензоилгуанидины с 4-амино-заместителями, как они описаны в заявке ЕР-А 723963; орто-замещенные 5-алкилсульфонил-бензоилгуанидины с 4-меркапто-заместителями, как они описаны в заявке ЕР-А 743301; 4-сульфонил- или 4-сульфинил-бензилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 758644; алкенилбензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 760365; бензоилгуанидины с конденсированными циклическими сульфонами, как они описаны в патенте DE 19548708; бензоил-, полициклические ароил- и гетероарилгуанидины, как они описаны в заявке WO 9426709; 3-арил-гетероароил-бензоилгуанидины, как они описаны в заявке WO 9604241; 3-фенил-бензоилгуанидины с основной амидогруппой в 5-положении, как они описаны в заявке WO 9725310; 3-дигалогентиенил- или 3-дигалогенфенил-бензоилгуанидины с основным заместителем в 5-положении, как они описаны в заявке WO 9727183; 3-метилсульфонилбензоилгуанидины с определенными аминозаместителями в 4-положении, как они описаны в заявке WO 9512584; производные амилорида, как они описаны в заявке WO 9512592; 3-метилсульфонил-бензоилгуанидины с определенными аминозаместителями в 4-положении, как они описаны в заявке WO 9726253; индолилгуанидины, как они описаны в заявках ЕР-А 622356 и ЕР-А 708091; индолилгуанидины с дополнительной конденсированной циклической системой, как они описаны в патенте ЕР 787728; производные метилгуанидина, как они описаны в WO 9504052; 1,4-бензоксазиноилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 719766; 5-бром-2-нафтоил-гуанидины, как они описаны в патенте JP 8225513; хинолин-4-карбонилгуанидины с фенильным остатком во 2-положении, как они описаны в заявке ЕР-А 726254; циннамоилгуанидины, как они описаны в патенте JP 09059245; пропеноилгуанидины с нафталиновым заместителем, как они описаны в патенте JP 9067332; пропеноилгуанидины с индольными заместителями, как они описаны в патенте JP 9067340; или гетероароилзамещенные акрилоилгуанидины, как они описаны в заявке WO 9711055, так же как и их физиологически приемлемые соли.

Пригодными NHE-ингибиторами являются соединения, отмеченные в названных публикациях в качестве предпочтительных.

Особенно предпочтительными являются соединения карипорид (НОЕ642), НОЕ 694, EMD 96785, FR 168888, FR 183998, SM-20550, KBR-9032, так же как и их физиологически приемлемые соли. Наиболее предпочтительным является карипорид или другая физиологически приемлемая соль N-(4-изопропил-3-метансульфонил-бензоил)-гуанидина.

Примерами классов активных в отношении сердечно-сосудистой системы веществ, которые терапевтически целесообразно комбинировать с NCBE-ингибиторами или дополнительно с комбинациями NCBE-ингибиторов и NHE-ингибиторов, являются блокаторы бета-рецепторов, кальциевые антагонисты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина, канальцевые диуретики, тиазиддиуретики, калийсберегающие диуретики, антагонисты альдостерона, которые, например, вводят для снижения кровяного давления, а также сердечные гликозиды или другие увеличивающие силу сокращения средства при лечении сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности, так же как и антиаритмические средства классов I-IV, нитраты, КATP-открыватели, КАТР-блокаторы, ингибиторы вератридинактивируемых натриевых каналов и т. д. Примерами являются: бета-блокаторы пропанолол, атенолол, метопролол; кальциевые антагонисты дилтиазем-гидрохлорид, верапамил-гидрохлорид, нифедипин; АСЕ-ингибиторы каптоприл, еналаприл, рамиприл; трандолаприл, квинаприл, спираприл, предпочтительно рамиприл или трандолаприл; антагонисты рецептора-II ангиотензина лосартан, вальсартан, тельмисартан, эпросартан, тазосартан, кандесартан, ирбесартан; канальцевые диуретики фуросемид, пиретанид, торасемид; тиазидные диуретики гидрохлортиазид, метолазон, индапамид; калийсберегающие диуретики амилорид, триамтерен, спиронолактон; сердечные гликозиды дигоксин, дигитоксин, строфантин; антиаритмические вещества амиодарон, соталол, бретилий, флекаинид; нитрат глицеронитрат; K+(АТР)-открыватели кромакалим, лемакалим, нокорандил, пинацидил, миноксидил; ингибиторы вератридинактивируемых Na +-кaнaлoв.

Примером такого особенно предпочтительного сочетающегося с NCBE-ингибиторами формулы I вещества является блокатор неинактивированных натриевых каналов (вератридинактивируемых натриевых каналов). Комбинация NCBE-ингибитора с блокатором неинактивированного натриевого канала (вератридинактивируемого натриевого канала) применима для профилактики инфаркта и рецидивирующего инфаркта и для лечения инфаркта, так же как и для лечения стенокардии и ингибирования индуцированных ишемией сердечных аритмий, тахикардии и возникновения и продолжения мерцания желудочков; причем комбинации NCBE-ингибитора с блокатором неинактивированного натриевого канала также превентивно ингибируют или сильно уменьшают патофизиологические предвестники при возникновении ишемически индуцируемых нарушений. Благодаря усиленному защитному действию в отношении патологических гипоксических и ишемических ситуаций предложенные комбинации ингибитора NCBE-ингибитора формулы I с блокатором неинактивированного натриевого канала вследствие усиленного ингибирования входного потока Nа+ в клетку могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения всех острых или хронических вызываемых ишемией нарушений или первично или вторично индуцируемых ими заболеваний. Это относится к их применению в качестве лекарственных средств при оперативных вмешательствах, например, при трансплантации органов; причем комбинации NCBE-ингибитора формулы I с блокатором неинактивированных натриевых каналов могут применяться как для защиты органа у донора перед или в процессе отделения, для защиты отделенного органа, например, при его хранении в физиологической жидкости, так и при внесении в организм реципиента. Комбинации NCBE-ингибитора формулы I с блокатором неинактивированных натриевых каналов равным образом являются ценными протективно действующими лекарственными средствами при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например, на сердце, также и на периферических сосудах. В соответствии с их протективным действием в отношении индуцируемых ишемией нарушений комбинации NCBE-ингибитора формулы I с блокатором неинактивированных натриевых каналов пригодны также в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, в частности, центральной нервной системы, причем они применимы для лечения острых приступов и отеков головного мозга. К тому же предложенные комбинации NCBE-ингибитора формулы I с блокатором неинактивированных натриевых каналов применимы для лечения различных форм шоков, как, например, аллергический, кардиогенный, гиповолемический и бактериальный шоки.

Наряду с применением в качестве фиксированных комбинаций изобретение относится также к одновременному, раздельному или постадийному применению NCBE-ингибиторов формулы I с ингибиторами натрий-водородного обмена и/или дополнительным активным веществом из другого класса активных в отношении сердечно-сосудистой системы веществ для лечения названных выше заболеваний.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей а) NCBE-ингибитор формулы I и ингибитор натрий-водородного обмена и/или его физиологически приемлемую соль;

или б) NCBE-ингибитор формулы I и дополнительно активное вещество из другого класса активных в отношении сердечно-сосудистой системы веществ и/или их физиологически приемлемых солей; или в) NCBE-ингибитор формулы I', ингибитор натрий-водородного обмена и дополнительно активное вещество из другого класса активных в отношении сердечно-сосудистой системы веществ и/или их физиологически приемлемых солей.

Путем комбинированного применения эффект одного сочетающегося компонента может усиливаться другим соответствующим компонентом, то есть действие и/или продолжительность действия предложенной комбинации или композиции сильнее или продолжительнее, чем активность и/или продолжительность каждого отдельно взятого компонента (синергический эффект). Это приводит при комбинированном применении к уменьшению дозы каждого компонента комбинации по сравнению с раздельным применением. Предложенные комбинации и готовые препаративные формы обладают тем преимуществом, что используемое количество активных веществ значительно уменьшается, и нежелательные побочные действия могут быть устранены или сильно уменьшены.

Далее изобретение относится к упаковке для продажи, содержащей в качестве фармацевтически активного вещества

а) NCBE-ингибитор формулы I и ингибитор натрий-водородного обмена и/или их физиологически приемлемые соли; или

б) NCBE-ингибитор формулы I и дополнительно активное вещество из другого класса активных в отношении сердечно-сосудистой системы веществ и/или их физиологически приемлемые соли; или в) NCBE-ингибитор формулы I, ингибитор Na+/H+ -обмена и дополнительно активное вещество из другого класса активных в отношении сердечно-сосудистой системы веществ и/или их физиологически приемлемые соли вместе с инструкциями по применению этих активных веществ в комбинации для одновременного, раздельного или постадийного применения при лечении или профилактике названных выше заболеваний, в частности, при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармацевтические композиции согласно изобретению могут, например, быть получены либо путем интенсивного перемешивания отдельных компонент в виде порошков, либо путем растворения отдельных компонент в пригодном растворителе, как, например, низший спирт, и последующего удаления растворителя.

Весовое соотношение NCBE-ингибитора к ингибитору Nа+/H+-обмена или активному в отношении сердечно-сосудистой системы веществу в комбинациях согласно изобретению и композициях составляет целесообразно от 1:0,01 до 1:100, предпочтительно от 1:0,1 до 1:10.

Предлагаемые комбинации и композиции содержат в общем предпочтительно 0,5-99,5 вес.%, особенно предпочтительно 4-99 вес.% таких активных веществ.

При применении согласно изобретению для млекопитающих, предпочтительно для человека, дозы различных компонент активных веществ колеблются, например, в интервале от 0,001 до 100 мг/кг в день.

Список сокращений:
БКЭКФЦ2’,7’-бис(2-карбоксиэтил)-5,6-карбоксифлуоресцеин
Бнбензил
СН2Сl 2дихлорметан
ДХИдесорбционно-химическая ионизация
ДИПпростой диизопропиловый эфир
ДМАдиметилацетамид
ДМЭ диметоксиэтан
ДМФАN,N-диметилформамид
ЭАэтилацетат (EtOAc)
ЭУ электронный удар
экв.эквивалент

ЭРэлектрораспылительная ионизация
ЭРотрэлектрораспылительная отрицательная ионизация
Etэтил
EtOHэтанол
ББАбомбардирование быстрыми атомами
Fmoc9-флуоренилметоксикарбонил
ГП гептан
HOAcуксусная кислота
HOOBt3-гидрокси-1,2,3-бензотриазин-4(3Н)-он
KOtBuтрет-бутилат калия
Meметил
MeOHметанол
т.пл.точка плавления
МТБпростой метил-трет-бутиловый эфир
NCBEзависимый от натрия хлорид/бикарбонатный обмен
NHEнатрий/водородный обмен (Nа ++-обмен)
NМПN-метилпирролидон
ПСполистирол
ТГФтетрагидрофуран
ТММN,N,N’,N’-тетраметилмочевина
Tolтолуол
цнсцентральная нервная система

Примеры:

Общая методика твердофазного синтеза:

Синтезы соединений формулы I в твердой фазе предусматривают подходящее присоединение сульфонамидных структур через химически связывающее звено (линкер) к полимерной матрице известными специалисту способами. Присоединенное через сульфонамидную группу к полимеру основное вещество далее подвергают обычным в органической химии органическим реакциям.

В частности были проведены следующие стадии (например, описанные для соединения формулы Iа,

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

где R(1) обозначает 2-хлорфенил, R(2) бензил, Х карбонил и R(3) до R(7) обозначают водород.

А. Синтез структурного звена линкер/полимер

В качестве имеющегося в продаже полимера был использован аминометилполистирол фирмы Fluca (1,1 ммоль амина/г смолы; 2% сшитого дивинилбензолом). В качестве линкера использовано известное из литературы соединение 1 (G, Breipohl, J. Knolle, бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111 Int. J. Peptide Protein Res. 43, 1989, 262f).

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

Для связывания полимера и линкера смешивали 14,4 г аминометилполистирола 2, 28,2 г 1, 3,2 г HOOBt, 11,5 г диизопропилкарбодиимида в 105 мл ДМФА и 45 мл метиленхлорида и встряхивали 48 ч. Затем подкисляли и тщательно промывали ДМФА и МТБ.

Б. Синтез связанного со смолой сульфонамида

5 г 3 обрабатывали смесью пиперидин/ДМФА (1:3) при комнатной температуре, раствор подкисляли и тщательно промывали ДМФА. К увлажненной ДМФА смоле прибавляли 3,1 г известного из литературы соединения 4 (Gilman, Marker, JACS 74, 1952, 5317) в 20 мл ДМФА. После прибавления 0,7 мл пиридина оставляли реагировать 18 ч при комнатной температуре. Подкисляли и промывали ДМФА и МТБ.

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

В. Синтез связанного со смолой биарилсульфонамида 7

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

Проводили набухание 1 г 5 в 15 мл ДМФА и прибавляли 1,5 г борной кислоты 6,50 мг Рd(РРh3)4 и 3,5 мл 2 М раствора Nа2СО3. Оставляли реагировать 24 ч при 100°С в атмосфере аргона. Подкисляли и тщательно промывали водой, ДМФА и МТБ.

Г. Восстановительное аминирование в твердой фазе, например, бензиламине

200 мг связанного со смолой основного вещества 7 обрабатывали 1 ммолем амина, растворенного в 1 мл смеси диметоксиэтан/метанол (3:1) и прибавляли 0,2 мл 1 М раствора уксусной кислоты в диметоксиэтане, а также 0,5 мл 1 М раствора NaBH3CN в диметоксиэтане. Оставляли реагировать 4 ч при комнатной температуре. Подкисляли и тщательно промывали ДМФА и МТБ.

После отщепления пробы (10 мг) от смолы путем обработки 1 мл смеси метиленхлорид/трифторуксусная кислота (3:1) свободный амин 8 был охарактеризован высокоэффективной жидкостной хроматографией и масс-спектрометрией.

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111 Д. N-Ацилирование в твердой фазе, например, 2-Сl-бензоилхлорид

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

К 190 мг 8 прибавляли 2 мл 1 М раствора N-этилморфолина в метиленхлориде. Охлаждали до 0°С и добавляли при перемешивании 0,5 ммоля хлорангидрида кислоты, растворенного в 0,5 мл метиленхлорида. Оставляли реагировать 1 ч при 0°С. Подкисляли и промывали ДМФА и МТБ. Ход реакции контролировали путем отбора пробы 9 (смотри Г) методами высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии.

Е. Отщепление от смолы

180 мг 9 обрабатывали 30 мин при комнатной температуре 3 мл раствора метиленхлорида/трифторуксусной кислоты (3:1).

После отделения раствора от полимера обрабатывали в роторном испарителе в вакууме. В качестве остатка получили 30 мг свободного амида 10, который непосредственно направляли на стадию цианилирования (Ж).

Ж. Синтез сульфонилцианамидов

30 мг 10 растворяли в 3 мл ацетонитрила и прибавляли 0,3 ммоля триэтиламина, а также 0,12 ммоля BrCN, растворенного в ацетонитриле. Оставляли реагировать 18 ч при комнатной температуре, прибавляли затем 3 мл МТБ и 2 мл водного буферного раствора (рН6). После хорошего перемешивания отделяли верхнюю фазу и наносили на силикагель. Сначала промывали 5 мл МТБ, а затем вымывали продукт 5 мл смеси ЭА/НОАс (5:1). После упаривания раствора в вакууме получили 12 мг сульфонилцианамида 60-90%-ной степени чистоты (например, 11, 90%). Полученный таким образом продукт может быть подвергнут дальнейшей очистке путем препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенными фазами. Продукт охарактеризован путем высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии, а также выборочно путем ЯМР-спектроскопии.

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

Аналогично были получены следующие соединения формулы Ia (R(3) до R(7) обозначают водород), см. таблицу 1.

Таблица 1
R(2)R(1)-X Масс-спектр (ЭР-):M-1)-Остаточная активность, % NCBE при 10 мкМ
1-бенэил СН3-СН2-СН2-СО- 446
2-СН2-СН2 -ОНСН3-СН2-СН2-СО- 40078,1
34-метоксибензил- СН3-СН2-СН2-СО- 47680,9
44-хлорбензил- СН3-СН2-СН2-СО-480
5-фенилСН3-СН 2-СН2-СО-43189,5
6-циклогексилСН3-СН2-СН 2-СО-43884,5
7 -бензилциклогексил-СН2-СН2-СО- 51433,0
8-CH2 -CH2-OHциклогексил-СН2-СН 2-СО-46886,7
94-метоксибензил- циклогексил-СН2-СН2-СО- 54486,6
104-хлорбензил- циклогексил-СН2-СН2-СО-548 84,9
11-фенилциклогексил-СН 2-СН2-СО-49968,1
12-циклогексилциклогексил-СН2 -СН2-СО-50692,9
13 -бензилциклогексил-СО-48674,7
14-СН2-СН2-ОН циклогексил-СО-44088,7
15 4-метоксибензил-циклогексил-СО-516 67,6
164-хлорбензил-циклогексил-СО- 52056,4
17-фенил циклогексил-СО-471
18 -циклогексилциклогексил-СО-478
19-бензил3-метоксифенил-СН2 -СО-52425,9
20-СН 2-СН2-ОН3-метоксифенил-СН2 -СО-47837,1
214-метоксибензил- 3-метоксифенил-СН2-СО-554 52,3
224-хлорбензил-3-метоксифенил-СН 2-СО-558
23 -фенил3-метоксифенил-СН2-СО-509 25,9
24-циклогексил3-метоксифенил-СН 2-СО-51692,1
25 -бензил2-тиенил-СН2-СО-500 16,6
26-СН2-СН2 -ОН2-тиенил-СН2-СО-45447,6
274-метоксибензил-2-тиенил-СН 2-СО-53035,5
284-хлорбензил- 2-тиенил-СН2-СО-53495,2
29-фенил2-тиенил-СН2 -СО-48555,7
30-циклогексил 2-тиенил-СН2-СО-49295,2
31-бензил4-трет-бутилфенил-СО- 53652,2
32-СН2 -СН2-ОН4-трет-бутилфенил-СО-490 68,0
334-метоксибензил-4-трет-бутилфенил-СО- 56667,2
344-хлорбензил- 4-трет-бутилфенил-СО-570
35-фенил4-трет-бутилфенил-СО-521 53,4
36-циклогексил4-трет-бутилфенил-СО- 528
37-бензил 2-фторфенил-СО-49852,0
38 -СН2-СН2-ОН2-фторфенил-СО- 45266,7
394-метоксибензил- 2-фторфенил-СО-52851,3
40 4-хлорбензил-2-фторфенил-СО-532
41-фенил2-фторфенил-СО- 48394,9
42-циклогексил 2-фторфенил-СО-490
43 -бензилаллил-O-СО-46041,6
44-СН2-СН2-ОНаллил-O-СО- 41482,6
454-метоксибензил- аллил-O-СО-49080,1
46 4-хлорбензил-аллил-O-СО-49452,2
47-фенилаллил-O-СО-445 88,1
48-циклогексилаллил-O-СО- 452
49-бензил 3,4,5-триметоксифенил-57075,8
СО-
50 -СН2-СН2-ОН3,4,5-триметоксифенил- 524
СО-
514-метоксибензил- 3,4,5-триметоксифенил-600
СО-
52 4-хлорбензил-3,4,5-триметоксифенил-604 59,9
СО-
53-фенил3,4,5-триметоксифенил- 555
СО-
54-циклогексил3,4,5-триметоксифенил- 562
СО-
55-бензил2-хлорфенил-СО- 51429,3
56-СН2 -СН2-ОН2-хлорфенил-СО-468 69,0
574-метоксибензил-2-хлорфенил-СО- 54482,1
584-хлорбензил- 2-хлорфенил-СО-54859,4
59-фенил2-хлорфенил-СО-499
60-циклогексил2-хлорфенил-СО- 506
R(2)R(1)-X Масс-спектр (ЭР-):(М-1)-Остаточная активность % NCBE при 10 мкМ
61бензил- фенил-СО48056,6
62 4-хлорбензил-СН3-СО-452 94,5
63фенил-СН3-СО- 404
644-метоксибензил- Е-СН3-СН=СН-СО-47488,0
654-хлорбензил-СН3-(СН 2)3-СО-49480,0
664-хлорбензил-фенил-СН2-СН 2-СО-54283,1
674-хлорбензил- Е-СН3-СН=СН-СО-478
682-гидроксиэтил-4-метилфенил-СО- 44894,4
694-метоксибензил- СН3-СО-44895,4
70 4-метоксибензил-4-метилфенил-СО-524 94,7
712-хлорбензил-бензо[b]тиофен-2-ил-СО- 57035,2
72изобутил- бензо[b]тиофен-2-ил-СО-50286,3
731(S)-фенилэтил-бензо[b]тиофен-2-ил-СО- 55061,0
742-метоксибензил- бензо[b]тиофен-2-ил-СО-56654,7
754-метилбензил-бензо[b]тиофен-2-ил-СО- 55080,3
763-метоксибензил- бензо[b]тиофен-2-ил-СО-56687,3
773,4-метилендиоксибензил-бензо[b]тиофен-2-ил-СО- 58081,8
781(R)-фенилэтил- бензо[b]тиофен-2-ил-СО-55088,5
794-трифторметилбензил-бензо[b]тиофен-2-ил-СО- 60461,7
802-(4-метоксифенил)-этил- бензо[b]тиофен-2-ил-СО-58066,7
812-хлорбензил-тиенил-2-ил-СО- 52036,0
82изобутил- тиенил-2-ил-СО-45299,8
83 1(S)-фенилэтил-тиенил-2-ил-СО-50097,5
842-метоксибензил-тиенил-2-ил-СО- 51654,7
854-метилбензил- тиенил-2-ил-СО-50051,1
863-метоксибензил-тиенил-2-ил-СО-516 57,0
873,4-метилендиокси-бензил- тиенил-2-ил-СО-53054,8
881(R)-фенилэтил-тиенил-2-ил-СО-500
894-трифторметилбензил- тиенил-2-ил-СО-55467,6
90 2-(4-метоксифенил)-этил-тиенил-2-ил-СО-530 84,2
912-хлорбензил-2-фторфенил-СО- 53262,7
92изобутил- 2-фторфенил-СО-464
93 1(S)-фенилэтил2-фторфенил-СО-512 92,9
942-метоксибензил-2-фторфенил-СО- 52887,7
954-метилбензил- 2-фторфенил-СО-51274,7
963-метоксибензил-2-фторфенил-СО-528
973,4-метилендиокси-бензил- 2-фторфенил-СО-542
98 1(R)-фенилэтил-2-фторфенил-СО-512 98,0
994-трифторметилбензил-2-фторфенил-СО- 56689,6
1002-(4-метоксифенил)-этил- 2-фторфенил-СО-54294,1
1012-хлорбензил-2-хлорфенил-СО-548 62,6
102изобутил-2-хлорфенил-СО- 480
1031(S)-фенилэтил- 2-хлорфенил-СО-528
104 2-метоксибензил-2-хлорфенил-СО-544
1054-метилбензил-2-хлорфенил-СО- 528
1063-метоксибензил- 2-хлорфенил-СО-54498,9
1073,4-метилендиокси-бензил-2-хлорфенил-СО- 55896,4
1081(R)-фенилэтил- 2-хлорфенил-СО-52887,7
1094-трифторметилбензил-2-хлорфенил-СО- 58275,4
1102-(4-метоксифенил)-этил- 2-хлорфенил-СО-558
111 2-хлорбензил-(фенил)2СН-СО- 60480,5
112изобутил- (фенил)2СН-СО-53690,4
1131(S)-фенилэтил-(фенил)2СН-СО- 58494,6
1142-метоксибензил- (фенил)2СН-СО-60081,7
1154-метилбензил-(фенил)2 СН-СО-58484,0
1163-метоксибензил- (фенил)2СН-СО-600
1173,4-метилендиокси-бензил-(фенил) 2СН-СО-614
118 1(R)-фенилэтил-(фенил)2СН-СО- 58495,3
1194-трифторметилбензил- (фенил)2СН-СО-63875,7
1202-(4-метоксифенил)-этил-(фенил) 2СН-СО-61481,3
121 2-хлорфенил-фенил-СН2-СО-528 72,1
122изобутил-фенил-СН 2-СО-46090,6
123 1(S)-фенилэтил-фенил-СН2-СО-508 72,2
1242-метоксибензил-фенил-СН 2-СО-52446,5
125 4-метилбензил-фенил-СН2-СО-508 63,6
1263-метоксибензил- фенил-СН2-СО-52453,7
1273,4-метилендиокси-бензил-фенил-СН2 -СО-53861,7
1281(R)-фенилэтил- фенил-СН2-СО-50861,4
1294-трифторметилбензил-фенил-СН 2-СО-56247,4
130 2-(4-метоксифенил)-этил-фенил-СН2-СО- 53877,8
1312-хлорбензил- фенил-СН2-СО-СН(фенил)-СО-646 97,6
1321(S)-фенилэтил-(2-тиенил)СН 2-СО-51463,8
133 1(R)-фенилэтил-(2-тиенил)СН2-СО- 51440,9
134изобутил- фенил-СН2-СО-СН(фенил)-СО-578
1354-метилбензил-фенил-СН2 -СО-СН(фенил)-СО-62697,4
136 1(S)-фенилэтил-фенил-СН2-СО-СН(фенил)-СО- 62693,6
1371(S)-(4-метилфенил)-этил- (2-тиенил)-СН2-СО-528
1381(R)-(4-метилфенил)-этил-(2-тиенил)-СН 2-СО-528
139 2-фурилметил-(2-тиенил)-СН2-СО-490 48,5
1404-(диметиламино)-бензил- (2-тиенил)-СН2-СО-54354,2
1412-(2-тиенил)-этил-(2-тиенил)-СН 2-СО-52071,1
142 2-феноксиэтил-(2-тиенил)-СН2-СО- 53027,1
1432-хлорбензил- (2-тиенил)-СН2-СО-53435,7
144циклопропилметил-(2-тиенил)-СН 2-СО-46460,3
145 3,4,5-триметоксибензил-(2-тиенил)-СН2-СО- 59039,6
146(4-пиридил)-метил- (2-тиенил)-СН2-СО-50169,8
1474-фторбензил-(2-тиенил)-СН 2-СО-51853,2
148 2-фурилметил-(4-хлорфенил)-СН2-СО- 51845,6
1494-(диметиламино)-бензил- (4-хлорфенил)-СН2-СО-571 77,4
1502-(2-тиенил)-этил-(4-хлорфенил)-СН 2-СО-54844,7
151 2-феноксиэтил-(4-хлорфенил)-СН2-СО- 55829,0
1522-хлорбензил- (4-хлорфенил)-СН2-СО-56229,5
153циклопропилметил-(4-хлорфенил)-СН 2-СО-49246,1
154 2,4-диметоксибензил-(4-хлорфенил)-СН2 -СО-58836,2
1553,4,5-триметоксибензил- (4-хлорфенил)-СН2-СО-618 34,2
156(4-пиридил)-метил-(4-хлорфенил)-СН 2-СО-52986,0
157 4-фторбензил-(4-хлорфенил)-СН2-СО- 54624,9
1582-фурилметил- (СН3)3С-СН2-СО- 46457,9
1592-(2-тиенил)-этил- (СН3)3С-СН2-СО- 49461,2
1602-феноксиэтил- (СН3)3С-СН2-СО-504 71,6
161циклопропилметил-(СН 3)3С-СН2-СО-438 81,6
1623,4,5-триметоксибензил- (СН3)3С-СН2-СО- 56430,2
1634-фторбензил- (СН3)3С-СН2-СО-492 93,4
1642-фурилметил-фенил-O-СН 2-СО-50076,4
165 2-(2-тиенил)-этил-фенил-O-СН2-СО- 53056,8
1662-феноксиэтил- фенил-O-СН2-СО-54057,9
1672-хлорбензил-фенил-O-СН2-СО- 54447,5
168циклопропилметил- фенил-O-СН2-СО-47496,4
1693,4,5-триметоксибензил-фенил-O-СН 2-СО-600
170 4-фторбензил-фенил-O-СН2-СО-528
1712-фенилметил-(4-метоксифенил)-СН 2-СО-514
172 2-(2-тиенил)-этил-(4-метоксифенил)-СН2-СО- 54489,7
1732-феноксиэтил- (4-метоксифенил)-СН2-СО-554 76,4
1742-хлорбензил-(4-метоксифенил)-СН 2-СО-55850,2
175 циклопропилметил-(4-метоксифенил)-СН2 -СО-48893,2
1763,4,5-триметоксибензил- (4-метоксифенил)-СН2-СО-614 83,9
1774-фторбензил-(4-метоксифенил)-СН 2-СО-54264,4
178 2-фурилметил-СН3-СО-408 70,6
1792-(2-тиенил)-этил-СН 3-СО-43878,3
180 2-феноксиэтил-СН3-СО-448 70,9
1812-хлорбензил-СН 3-СО-45280,8
182 циклопропилметил-СН3-СО-382 74,9
1832,4-диметоксибензил- СН3-СО-478
184 3,4,5-триметоксибензил-СН3-СО- 508
1854-фторбензил-СН 3-СО-43685,0
186 3-фенилпропил-(2-тиенил)-СН2-СН2 -СН2-СО-5569,7
1872-метоксиэтил-(2-тиенил)-СН2-СН 2-СН2-СО-49662,4
188(2-пиридил)-метил-(2-тиенил)-СН 2-СН2-СН2-СО-529 52,3
189циклопропил-(2-тиенил)-СН 2-СН2-СН2-СО-478 72,5
190метил-(2-тиенил)-СН 2-СН2-СН2-СО-452 43,4
191этил-(2-тиенил)-СН 2-СН2-СН2-СО-466 39,3
192(2-бензимидазолил)-метил- (2-тиенил)-СН2-СН2-СН2-СО- 56849,1
1931-метоксикарбонил-2-фенилэтил- (2-тиенил)-СН2-СН2-СН2 -СО-60062,8
1943-фенилпропил- (2-тиенил)-СО-СО-54261,1
1952-метоксиэтил-(2-тиенил)-СО-СО- 48258,3
196(2-пиридил)-метил- (2-тиенил)-СО-СО-51562,8
197 циклопропил-(2-тиенил)-СО-СО-464 79,9
198метил-(2-тиенил)-СО-СО- 43851,1
199этил- (2-тиенил)-СО-СО-45254,7
200 (2-бензимидазолил)-метил-(2-тиенил)-СО-СО- 55455,2
2011-метоксикарбонил-2 -фенилэтил-(2-тиенил)-СО-СО-58669,6
2023-фенилпропил-(индол-3-ил)-CH 2-CO-56138,5
203 2-метоксиэтил-(индол-3-ил)-CH2-CO- 50130,3
204(2-пиридил)-метил- (индол-3-ил)-CH2-CO-534 52,4
205циклопропил-(индол-3-ил)-CH 2-CO-48341,7
206 метил-(индол-3-ил)-CH2-CO-457 23,8
207этил-(индол-3-ил)-CH 2-CO-47131,0
208 (2-бензимидазолил)-метил-(индол-3-ил)-CH2 -CO-57350,7
2091-метоксикарбонил-2-фенилэтил- (индол-3-ил)-CH2-CO-605 56,2
2103-фенилпропил-(бензо[b]тиофен-3-ил)–СН 2-СО-57866,2
211 2-метоксиэтил-(бензо[b]тиофен-3-ил)–СН2 -СО-51850,6
212(2-пиридил)-метил- (бензо[b]тиофен-3-ил)–СН2-СО-551 60,2
213циклопропил-(бензо[b]тиофен-3-ил)–СН 2-СО-50045,0
214 метил-(бензо[b]тиофен-3-ил)–СН2-СО- 47444,3
215этил-(бензо[b]тиофен-3-ил)–СН 2-СО-48865,7
216 (2-бензимидазолил)-метил-(бензо[b]тиофен-3-ил)–СН 2-СО-59062,2
217 1-метоксикарбонил-2-фенилэтил-(бензо[b]тиофен-3-ил)–СН 2-СО-62246,0
218 3-фенилпропил-(2-тиенил)-(СН2)4 -СО-57087,1
2192-метоксиэтил- (2-тиенил)-(СН2)4-СО- 51082,5
220(2-пиридил)-метил- (2-тиенил)-(СН2)4-СО-543 73,2
221циклопропил-(2-тиенил)-(СН 2)4-СО-49272,3
222метил-(2-тиенил)-(СН2) 4-СО-46676,7
223 этил-(2-тиенил)-(СН2)4-СО- 48053,8
224(2-бензимидазолил)-метил- (2-тиенил)-(СН2)4-СО- 58279,8
2251-метоксикарбонил-2-фенилэтил- (2-тиенил)-(СН2)4-СО- 61488,1
2263-фенилпропил- (3-тиенил)-СН2-СО-52834,8
2272-метоксиэтил-(3-тиенил)-СН2 -СО-46850,6
228(2-пиридил)-метил- (3-тиенил)-СН2-СО-50194,8
229циклопропил-(3-тиенил)-СН 2-СО-45086,7
230 метил-(3-тиенил)-СН2-СО-424 68,6
231этил-(3-тиенил)-СН 2-СО-43857,8
232 (2-бензимидазолил)-метил-(3-тиенил)-СН2-СО- 54062,6
2331-метоксикарбонил-2-фенилэтил- (3-тиенил)-СН2-СО-57268,1
2342-фенилэтил-(2-тиенил)-CH 2-CO-514
2354-трифторметилбензил- (2-тиенил)-CH2-CO-56867,1
2363-фенилпропил-(2-тиенил)-CH 2-CO-52835,1
237 2-метоксиэтил-(2-тиенил)-CH2-CO- 46850,3
238(3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-метил- (2-тиенил)-CH2-CO-55454,7
239метил-(2-тиенил)-CH2 -CO-42456,3
240этил- (2-тиенил)-CH2-CO-43858,0
241бензил-фенил-СН(NH2)-СО- 50966,0
242бензил- фенил-СН(NHCO-O-бензил)-СО-64372,4
243бензил-(2-нитрофенил)-СН2 -СО-53999,9
244бензил- фенил-(СН2)4-СО-536 60,4
245бензил-(2-фурил)-СО-СО- 49873,0
246пропаргил- фенил-СН(NHCO-O-бензил)-СО-59165,0
247пропаргил-фенил-(СН2) 4-СО-48474,6
248 пропаргил-(2-фурил)-СО-СО-44666,6
249пропаргил-цикпогексил-СН 2-СН2-СО-46276,1
250(2-тиенил)-метил-(2-тиенил)-СН2 -СО-50641,1
251(2-тиенил)-метил- фенил-СН(NHCO-O-бензил)-СО-64983,9
252(2-тиенил)-метил-(2-нитрофенил)-СН 2-СО-54544,5
253 (2-тиенил)-метил-фенил-(СН2)4 -СО-54235,3
254(2-тиенил)-метил- (2-фурил)-СО-СО-50464,5
255(2-тиенил)-метил-циклогексил-СН2 -СН2-СО-52061,0
256 циклогексилметил-(2-тиенил)-СН2-СО- 50636,4
257циклогексилметил- (2-нитрофенил)-СН2-СО-545 54,6
258циклогексилметил-(2-фурил)-СО-СО- 50495,8
2593,4-дихлорбензил- (2-тиенил)-CH2-CO-56840,1
2603,4-дихлорбензил-фенил-СН(NHCO-O-бензил)-СО- 71169,8
2613,4-дихлорбензил- (2-нитрофенил)-CH2-CO-607 67,7
2623,4-дихлорбензил-фенил(СН 2)4-СО-60445,3
2633,4-дихлорбензил-(2-фурил)-СО-СО- 56654,0
2643,4-дихлорбензил- циклогексил-СН2-СН2-СО- 58274,3
265циклогексилметил- фенил-СН(NHCO-O-бензил)-СО-64968,9
266циклогексилметил-фенил-(СН2 )4-СО-54279,7
267циклогексилметил-циклогексил-СН2 -СН2-СО-52057,9
268 фенил-СН(СООСН3)-(2-тиенил)-СН2 -СО-55879,3
269фенил-СН(СООС(СН 3)3)-(2-тиенил)-CH2 -CO-60094,4
2702,4-дихлорбензил- (2-тиенил)-CH2-CO-56833,9
271(1-нафтил)-метил-(2-тиенил)-CH 2-CO-55015,9
272 2-(4-Н2NSO2-фенил)-этил-(2-тиенил)-CH 2-CO-59365,0
273 3-хлорбензил-(2-тиенил)-СН2-СО- 53432,4
274фенил-СН(СООСН3 )-(2-бромфенил)-СН3-СО-630 73,6
275фенил-СН(СООС(СН3 )3)-(2-бромфенил)-СН3-СО- 67254,6
2762,4-дихлорбензил- (2-бромфенил)-СН3-СО-640 36,8
277(1-нафтил)-метил-(2-бромфенил)-СН 3-СО-62236,3
278 3-хлорбензил-(2-бромфенил)-СН3-СО- 60631,2
2792,4-дихлорбензил- фенил-SO2-СН2-СН2-СО- 64090,5
280(1-нафтил)-метил- фенил-SO2-СН2-СН2-СО- 62263,3
2813-хлорбензил- фенил-SO2-СН2-СН2-СО- 60668,6
282фенил-СН(СООН)- (2-тиенил)-CH2-CO-54489,0
2832,4-дихлорбензил-(4-гидроксифенил)-СН 2-СО-57880,0
284 (1-нафтил)-метил-(4-гидроксифенил)-СН2 -СО-56052,9
2853-хлорбензил- (4-гидроксифенил)-СН2-СО-544 58,8
286фенил-СН(СООСН3)- (2-тиенил)-СН2-СН2-СО- 57268,8
287фенил-СН(СООС(СН 3)3)-(2-тиенил)-СН2-СН 2-СО-61451,1
288 2,4-дихлорбензил-(2-тиенил)-СН2-СН2 -СО-58263,1
289(1-нафтил)-метил- (2-тиенил)-СН2-СН2-СО- 56439,2
2903-хлорбензил- (2-тиенил)-СН2-СН2-СО-548 45,8
2912-хлорбензил-(2-хлорфенил)-СН 2-СО-56223,7
292 2,4-дихлорбенэил-(2-хлорфенил)-СН2-СО- 596
293(1-нафтил)-метил- (2-хлорфенил)-СН2-СО-578 55,1
2942-(4-Н2NSO2 -фенил)-этил-(2-хлорфенил)-СН2-СО- 62182,7
295(2-тиенил)-метил- фенил-CH2-NH-CO-5158,0
296(2-тиенил)-метил-N-циклогексил-NН-СО- 50731,7
297бензил- N-(2,6-дифторфенил)-NH-СО-53180,4
298бензил-N-изопропил-NН-СО-461 74,7
299бензил-фeнил-CH 2-NH-CO-50948,6
300 бензил-N-циклогексил-NН-СО-501 29,4
3013-метоксибензил-N-(2,6-дифторфенил)-NH-СО- 56187,9
3023-метоксибензил- N-изопропил-NН-СО-49180,4
3033-метоксибензил-фенил-СН2 -NH-СО-53965,8
3043-метоксибензил- N-циклогексил-NН-СО-53156,0
3053-хлорбензил-N-(2,6-дифторфенил)-NH-СО- 56584,9
3063-хлорбензил- N-изопропил-NН-СО-49590,2
3073-хлорбензил-фенил-СН2-NH-СО- 54355,8
3083-хлорбензил- N-циклогексил-NН-СО-53532,1
3092,3-дихлорбензил-(2-тиенил)-СН2 -СО-56888,9
310(2-нафтил)-метил- (2-тиенил)-СН2-СО-55047,7
3113-метилбензил-(2-тиенил)-СН 2-СО-51410,4
312 2-метилбензил-(2-тиенил)-СН2-СО- 51412,5
313(СН3) 2С=СН-СН2-СН2-С(СН3 )=СН-СН2-(2-тиенил)-СН2-СО- 54617,2
3141-инданил- (2-тиенил)-СН2-СО-52614,4
3151,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил(2-тиенил)-СН 2-СО-54023,5
316 2-фторбензил-(2-тиенил)-СН2-СО- 51814,4
3173-фенилбензил- (2-тиенил)-СН2-СО-57614,5
318(1,2,3,4-тетрагидро-2-фурил)-метил-(2-тиенил)-СН 2-СО-49416,4
319 2,3-дихлорбензил-метокси-СН2-СН2 -СО-53038,0
320(2-нафтил)-метил- метокси-СН2-СН2-СО-512 38,8
3213-метилбензил- метокси-СН2-СН2-СО-476
3222-метилбензил-метокси-СН 2-СН2-СО-47666,3
323(СН3)2С=СН-СН2-СН 2-С(СН3)=СН-СН2-метокси-СН 2-СН2-СО-50823,6
3241-инданил-метокси-СН2 -СН2-СО-48860,5
325 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил-метокси-СН2 -СН2-СО-50233,8
326 2-фторбензил-метокси-СН2-СН2 -СО-48025,6
3273-фенилбензил- метокси-СН2-СН2-СО-538 17,4
328(1,2,3,4-тетрагидро-2-фурил)-метил- метокси-СН2-СН2-СО-456 87,0
3292,3-дихлорбензил- 2-метоксифенил-СО-57825,7
330 (2-нафтил)-метил-2-метоксифенил-СО-560 14,4
3313-метилбензил-2-метоксифенил-СО- 52437,6
3322-метилбензил- 2-метоксифенил-СО-52431,7
333(СН3)2C=CH-CH2 -CH2-С(СН3)=СН-СН3- 2-метоксифенил-СО-55622,3
334 1-инданил-2-метоксифенил-СО-536
3351,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил- 2-метоксифенил-СО-55079,6
336 2-фторбензил-2-метоксифенил-СО-528 58,1
3373-фенилбензил-2-метоксифенил-СО- 58651,2
338(1,2,3,4-тетрагидро-2-фурил) -метил-2-метоксифенил-СО-50450,7
3392,3-дихлорбензил-фенокси-СН 2-СН2-СО-59246,8
340(2-нафтил)-метил-фенокси-СН2-СН 2-СО-57437,2
341 3-метилбензил-фенокси-СН2-СН2 -СО-53844,6
3422-метилбензил- фенокси-СН2-СН2-СО-538 85,3
343(СН3)2 С=СН-СН2-СН2-С(СН3)=СН-СН 2-фенокси-СН2-СН2-СО- 57048,1
3441-инданил- фенокси-СН2-СН2-СО-550 52,2
3451,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил- фенокси-СН2-СН2-СО-564 39,8
3462-фторбензил-фенокси-СН 2-СН2-СО-54236,0
3473-фенилбензил-фенокси-СН2 -СН2-СО-60019,3
348 (1,2,3,4-тетрагидро-2-фурил)-метил-фенокси-СН 2-СН2-СО-51846,3
3492,3-дихлорбензил-циклогексил-СН2 -СО-56850,4
350(2-нафтил)-метил- циклогексил-СН2-СО-550
3513-метилбенэил-циклогексил-СН 2-СО-51427,2
352 2-метилбензил-циклогексил-СН2-СО- 51435,2
353(СН3) 2С=СН-СН2-СН2-С(СН3 )=СН-СН2-циклогексил-СН2-СО- 54647,9
3541-инданил- циклогексил-СН2-СО-52637,2
3551,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил-циклогексил-СН 2-СО-54046,8
356 2-фторбензил-циклогексил-СН2-СО- 51847,4
3573-фенилбензил- циклогексил-СН2-СО-57661,9
358(1,2,3,4-тетрагидро-2-фурил) -метил- циклогексил-СН2-СО-49455,5
3592,3-дихлорбензил-циклогексил-СН 2-СО-55437,9
360 (2-нафтил)-метил-циклогексил-СН2-СО- 53636,9
3613-метилбензил- циклогексил-СН2-СО-50029,4
3622-метилбензил-циклогексил-СН 2-СО-50044,1
363 (СН3)2С=СН-СН2-СН2 -С(СН3)=СН-СН2-циклогексил-СН 2-СО-53248,3
364 1-инданил-циклогексил-СН2-СО-512 52,6
3651,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил- циклогексил-СН2-СО-52645,1
3662-фторбензил-циклогексил-СН 2-СО-50438,4
367 3-фенилбензил-циклогексил-СН2-СО- 56225,5
368(1,2,3,4-тетрагидро-2-фурил) -метил-циклогексил-СН2-СО-480 51,0
3692,4-дифторфенил-4-метилфенил-SO 2-59033,7
370 4-трет-бутилфенил-3,4-диметоксифенил-SO2- 65650,1
3714-трет-бутилфенил- 2,5-диметоксифенил-SO2-656 38,6
3722,4-дифторфенил-2,3,4,5,6-пентаметилфенил-SO 2-64623,1
373 2,6-дихлорфенил-3-фтор-2,4-диметилфенил-SO2 -65420,6
3743-хлор-4-фторфенил- 4-фтор-3,5-диметилфенил-SO2-638 70,3
3752-цианофенил-4-метилфенил-SO 2-57980,6
376 4-хлор-2,5-диметоксифенил-4-метилфенил-SO2 -64866,6
3774-хлор-2,5-диметоксифенил- 4-хлорфенил-SО2-66836,8
3784-фторфенил2,4,5-трихлорфенил-SО 2-66043,6
379 4-(4-фторфенокси)-фенил-4-метилфенил-SО2- 664
3802-хлорфенил- 2,5-диметоксифенил-SO2-63428,1
3812-цианофенил-2,5-диметоксифенил-SO 2-62560,8
382 2,3-дихлорфенил-3,4-дихлорфенил-SO2- 67647,1
3834-(4-хлорфенокси)-фенил- 4-метилфенил-SO2-68042,2
3843-трифторметилфенил-4-метилфенил-SO 2-62257,2
385 2-цианофенил-4-трет-бутилфенил-SO2- 62164,8
3862-ацетилфенил- 2,4-дихлорфенил-SO2-65033,5
3872-ацетилфенил-2,3-дихлорфенил-SO 2-65029,8
388 бензил-(3-тиенил)-СН-(СН3)-СО-514 63,7
389бензил-(2-фурил)-СН 2-СО-48451,5
390 (1-нафтил)-метил-(2-тиенил)-СН-(СН3)-СО- 56489,8
391(1-нафтил)-метил- (2-фурил)-СН2-СО-53455,4
392(1-фенилциклопентил)-метил- (2-тиенил)–СН2-СО-56855,6
393(1-фенилциклопентил)-метил-(2-тиенил)-СН-(СН 3)-СО-58216,7
394 (1-фенилциклопентил)-метил-(2-фурил)-СН2 -СО-55272,5
3952-этил-2-(4-метоксифенил)-бутил- (2-тиенил)–СН2-СО-60050,9
396[3-(пирролидин-1-карбонил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]-метил- (2-тиенил)–CH2-CO-59053,2
397[3-(пирролидин-1-карбонил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]-метил- (2-тиенил)-СН-(СН3)-СО-604 44,0
398фенил-фенил-SO2 -540
3994-ацетиламино-2-метилфенил- 4-хлорфенил-SO2-645
4005-ацетиламино-2-метилфенил-2,5-дихлорфенил-SO 2-679
4014-ацетиламино-2,6-диметилфенил- 4-метилфенил-SO2-639
402фенил-4-метилфенил-SO2 -554
4032-ацетилфенил- 2,4,5-трихлорфенил-SO2-684
4042-ацетилфенил-4-трифторметилфенил-SO 2-650
4054-хлорфенил- 4-хлорфенил-SO2-608
4064-хлорфенил-фенил-SO2 -574
4073-ацетилфенил- 4-метилфенил-SO2-612
4083-ацетилфенил-2-хлорфенил-SO 2-616
4093-ацетилфенил- 2-хлор-6-метилфенил-SO2-630
4103-ацетилфенил-4-трет-бутилфенил-SO 2-638
4113-ацетилфенил- 4-фторфенил-SO2-600
4123-ацетилфенил-3,4-дихлорфенил-SO 2-650
4133-ацетилфенил- 2,4-дифторфенил-SO2-618
4143-ацетилфенил-3-трифторметилфенил-SO 2-650
4154-трифторметилфенил- 4-Ацетиламинофенил-SO2-665
4162,5-дифторфенил-4-Ацетиламинофенил-SO 2-633
4174-трет-бутилфенил- 4-Ацетиламинофенил-SO2-653
4184-изопропилфенил-2-хлор-4-цианофенил-SO 2-641
4194-метоксифенил- 4-ацетиламинофенил-SO2-627
4204-этоксифенил-4-хлорфенил-SО 2-618
4215-хлор-2-метоксифенил- 4-хлорфенил-SO2-638
4225-хлор-2-метоксифенил-2,4,5-трихлорфенил-SO 2-706
4232-фторфенил- 4-ацетиламинофенил-SO2-615
4241-нафтил-4-ацетиламинофенил-SO 2-647
4252-трифторметилфенил- 4-ацетиламинофенил-SО2-665
4262-этилфенил-4-хлорфенил-SO 2-602
4272,4-диметилфенил- фенил-SO2-568
4282,4,5-триметилфенил-4-хлорфенил-SO 2-616
4292,5-диметилфенил- 2,4,5-трихлорфенил-SO2-670
4305-хлор-2-метилфенил-4-хлорфенил-SO 2-622
4314-фторфенил- фенил-SO2-558
4323-хлор-2-метилфенил-фенил-SO2 -588
4334-хлор-2-метилфенил- фенил-SО2-588
4342,3-дихлорфенил-4-хлорфенил-SO2 -642
4353-трифторметилфенил- 2,4,5-трихлорфенил-SO2-710
4365-хлор-2-метилфенил-2,4,5-трихлорфенил-SO 2-690
4372-фторфенил- 2,4,5-трихлорфенил-SO2-660
4382,6-диметилфенил-фенил-SO 2-568
4392,3-диметилфенил- фенил-SO2-568
4401-нафтил-3,4-дихлорфенил-SO2 -658
4414-этоксифенил- 3,4-дихлорфенил-SO2-652
4421-нафтил-4-хлорфенил-SO 2-624
4433,5-дихлорфенил- 3,4-дихлорфенил-SO2-676
4442,4,5-триметилфенил-4-ацетиламинофенил-SO 2-639
4453,4-дихлорфенил- 3,4-дихлорфенил-SO2-676
4463,4-диметоксифенил-4-метилфенил-SO 2-614
4474-фторфенил- 4-метилфенил-SO2-572
4484-бромфенил-2-нафтил-SO2 -668
4492-хлорфенил- 2-нафтил-SO2-624
4502-метилфенил-2-нафтил-SO2- 604
4512-метоксифенил- 2-нафтил-SO2-620
452фенил-2-нафтил-SO2-590
4532,6-диэтилфенил-фенил-SO 2-596
4542,6-диизопропилфенил- фенил-SO2-624
4552-бифенилил-4-метилфенил-SO2 -630
4562-нафтил- 2-нафтил-SO2-640
4574-метилфенил-2-нафтил-SO2- 604
4582,4-диметоксифенил- 4-метилфенил-SO2-614
4592,5-диметилфенил-4-ацетиламинофенил-SO 2-625
4602-хлор-4-метоксифенил- 4-хлорфенил-SO2-638
4612-метокси-5-метилфенил-фенил-SO 2-584
4623-метокси-4-метилфенил- фенил-SO2-584
4632-метоксифенил-4-хлорфенил-SO2 -604
4643-гидроксифенил- 4-хлорфенил-SO2-590
4653,4-дихлорфенил-4-хлорфенил-SO 2-642
4663-ацетилфенил- 4-хлорфенил-SO2-616
4672,6-диэтилфенил-4-метилфенил-SO 2-610
4685-хлор-2-метоксифенил- 4-ацетиламинофенил-SO2-661
4695-хлор-2-метилфенил-фенил-SО 2-588
4702-хлор-5-трифторметилфенил- 4-хлорфенил-SO2-676
4712-ацетилфенил-2,4-дифторфенил-SO 2-618
4721-ацетиламино-2-нафтил- 4-метилфенил-SO2-661
4734-этилфенил-4-хлорфенил-SO2 -602
4742,5-дихлорфенил- 4-метоксифенил-SО2-638
4752,4-дифторфенил-4-фтор-3,5-диметилфенил-SО 2-622
4764-трифторметокси-фенил- 2,5-диметоксифенил-SO2-684
4772-хлорфенил-3,4-диметоксифенил-SO 2-634
4782-метил-1-нафтил- фенил-SО2-604
4792,6-диметилфенил-4-ацетиламинофенил-SО 2-625
4801,3-дигидро-1-оксо-бензо[с]фуран-6-ил- 4-хлорфенил-SО2-630
481бензил-(5-метил-2-тиенил)-СН-(СН 3)-СО-52862,6
482 3-нитробензил-(2-тиенил)-СН2-СО- 545
483неопентил- (2-тиенил)-СН2-СО-480
484изопропил-(2-тиенил)-СН2-СО- 452
4852-этоксибензил- (2-тиенил)-СН2-СО-544
4863-нитробензил-(3-тиенил)–СН2 -СО-545
487неопентил (3-тиенил)–СН2-СО-480
488изопропил-(3-тиенил)–СН2-СО- 452
4892-этоксибензил- (3-тиенил)–СН2-СО-544
4902,2,2-трифторэтил-(3-тиенил)–СН 2-СО-492
4912-(3-трифторметил-фенил)-этил (3-тиенил)–СН2-СО-582
4923-нитробензил-(2-фторфенил)-CH 2-CO-557
493неопентил- (2-фторфенил)-CH2-CO-492
494изопропил-(2-фторфенил)-CH 2-CO-464
495 2-этоксибензил-(2-фторфенил)-CH2-CO- 556
4962-(3-трифторметил-фенил)-этил (2-фторфенил)-CH2-CO-594
4971-инданил-фенил-СН2 -СО-520
4983-нитробензил- фенил-СН2-СО-539
499неопентил-фенил-СН2-СО- 474
500изопропил- фенил-СН2-СО-446
501 2,2,2-трифторэтил-фенил-СН2-СО- 486
5022-(3-трифторметил-фенил)-этил фенил-СН2-СО-576
5031-инданил-(4-хлорфенил)-СН2 -СО-554
5043-нитробензил- (4-хлорфенил)-СН2-СО-573
505неопентил-(4-хлорфенил)-СН 2-СО-508
506 изопропил-(4-хлорфенил)-СН2-СО-480
5072-этоксибензил-(4-хлорфенил)-СН 2-СО-572
508 2-(3-трифторметил-фенил)-этил(4-хлорфенил)-СН2 -СО-610
5093-нитробензил- 4-хлорфенил-СО-559
510 изопропил-4-хлорфенил-СО-466
5112-этоксибензил-4-хлорфенил-СО- 558
5122-(3-трифторметил-фенил)-этил 4-хлорфенил-СО-596

Таблица 2
R2R1-XR7 Масс-спектр (ЭР-):М-1)-Остаточная активность % NCBE при 10 мкМ
513бензил- (2-тиенил)-СН2-СО-4-метил-514 88,6
514(1-нафтил)-метил- (2-тиенил)-СН2-СО-4-метил-564 74,9
515(2-нафтил)-метил-(2-тиенил)-СН 2-СО-4-метил-56468,9
5162-хлорбензил-(2-тиенил)-СН2 -СО-4-метил-54898,7
517(2-тиенил)-метил-(2-тиенил)-СН2 -СО-4-метил-52086,2
5182-фенилэтил-(2-тиенил)-СН2 -СО-4-метил-52893,5
519 2-фторбензил-(2-тиенил)-СН2-СО- 4-метил-53295,6
520 2,3-дихлорбензил-(2-тиенил)-СН2-СО- 4-метил-58285,9
521бензил- (2-тиенил)-СН(СН3)-СО-4-метил- 52888,2
522(1-нафтил)-метил- (2-тиенил)-СН(СН3)-СО-4-метил- 57885,6
523(2-нафтил)-метил- (2-тиенил)-СН(СН3)-СО-4-метил- 57892,3
5242-хлорбензил- (2-тиенил)-СН(СН3)-СО-4-метил- 562
525(2-тиенил)-метил- (2-тиенил)-СН(СН3)-СО-4-метил-534 74,0
5262-фенилэтил-(2-тиенил)-СН(СН 3)-СО-4-метил-54264,9
5272-фторбензил-(2-тиенил)-СН(СН 3)-СО-4-метил-54667,5
5282,3-дихлорбензил-(2-тиенил)-СН(СН 3)-СО-4-метил-59672,0
529бензил-(4-хлорфенил)-СН2-CO- 4-метил-54289,4
530 (1-нафтил)-метил-(4-хлорфенил)-СН2-CO- 4-метил-59289,8
531 (2-нафтил)-метил-(4-хлорфенил)-СН2-CO- 4-метил-59275,6
532 2-хлорбензил-(4-хлорфенил)-СН2-CO- 4-метил-57671,0
533 (2-тиенил)-метил-(4-хлорфенил)-СН2-CO- 4-метил-54875,5
534 2-фенилэтил-(4-хлорфенил)-СН2-CO- 4-метил-55680,0
5352-фторбензил- (4-хлорфенил)-СН2-CO-4-метил- 56084,0
5362,3-дихлорбензил- (4-хлорфенил)-СН2-CO-4-метил- 61076,3
537бензил(3-тиенил)-СН 2-СО-4-метил-51454,4
538(1-нафтил)-метил-(3-тиенил)-СН 2-СО-4-метил-56480,3
539(2-нафтил)-метил-(3-тиенил)-СН2 -СО-4-метил-56465,2
5402-хлорбензил-(3-тиенил)-СН2 -СО-4-метил-54864,6
541 (2-тиенил)-метил-(3-тиенил)-СН2-СО- 4-метил-52052,8
542 2-фенилэтил-(3-тиенил)-СН2-СО- 4-метил-52867,4
5432-фторбензил- (3-тиенил)-СН2-СО-4-метил- 53258,3
5442,3-дихлорбензил- (3-тиенил)-СН2-СО-4-метил-582 82,2
545бензил-циклогексил-СН 2-CO-4-метил-51470,1
546(1-нaфтил)-метил-циклогексил-СН 2-CO-4-метил-56463,6
547(2-нафтил)-метил-циклогексил-СН 2-CO-4-метил-56476,5
5482-хлорбензил-циклогексил-СН2 -CO-4-метил-54865,2
549 (2-тиенил)-метил-циклогексил-СН2 -CO-4-метил-52067,3
550 2-фенилэтил-циклогексил-СН2-CO- 4-метил-52863,3
551 2-фторбензил-циклогексил-СН2-CO- 4-метил-53282,6
5522,3-дихлорбензил- циклогексил-СН2-CO-4-метил- 58261,5
553бензил- (2-тиенил)-CH2-CO-5-хлор-534 85,7

Пример 554

4’-{[Бензил-(2-тиофен-2-ил-ацетил)амино]-метил}-3’-хлор-бифенил-2-сульфонилцианамид

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

а) 4-Бром-1-бромметил-2-хлорбензол

7,1 мл 4-бром-2-хлортолуола растворяли в 20 мл хлорбензола и при 130°С порциями прибавляли смесь 9,4 г N-бром-сукцинимида и 200 мг дибензоилпероксида. Кипятили 30 минут с обратным холодильником, после охлаждения разбавляли 100 мл CH2Cl2 и промывали по 1 разу 50 мл насыщенного водного раствора Na2SO3 и 100 мл насыщенного водного раствора NаНСО3. Сушили над Na2SO4, и растворители удаляли в вакууме.

Получили 11,0 г бледно-желтого масла.

Rf (ЭА/ГП 1:8)=0,49. Масс-спектр (ДХИ): 283(M+H)+.

б) Бензил-(4-бром-2-хлорбензил)амин

765 мкл бензиламина растворяли в 10 мл ТГФ (безводного), и при 0°С прибавляли 1,0 г 4-бром-1-бромметил-2-хлорбензола и перемешивали 4 ч при комнатной температуре. После этого прибавляли 100 мл полунасыщенного водного раствора Nа2СО3 и три раза экстрагировали по 100 мл ЭА. Сушили над МgSO4 и хроматографировали на силикагеле с ДИП. Получили 590 мг бесцветного масла.

Rf (ДИП)=0,30. Масс-спектр (ДХИ): 310 (М+Н)+ .

в) Бензил-(4-бром-2-хлорбензил)амид 2-тиофен-2-ил-уксусной кислоты

580 мг бензил-(4-бром-2-хлорбензил)амина растворяли в 10 мл CH2Cl2 (безводного) и прибавляли сначала 300 мкл пиридина, а затем 330 мг хлорангидрида 2-тиофен-2-ил-уксусной кислоты. Перемешивали 4 ч при комнатной температуре, затем разбавляли 100 мл CH2Cl2 и промывали 50 мл насыщенного водного раствора Na2СО3. Сушили над MgSO 4, и растворители удаляли в вакууме. Хроматографировали на силикагеле с ДИП и получали 490 мг бесцветного масла.

Rf (ДИП)=0,56. Масс-спектр (ЭР): 434 (М+Н)+ .

г) Трет-бутиламид 4’-{[бензил-(2-тиофен-2-ил-ацетил)амино]-метил}–3’-хлорбифенил-2-сульфоновой кислоты

480 мг бензил-(4-бром-2-хлорбензил)амида 2-тиофен-2-ил-уксусной кислоты, 426 мг N-трет-бутил-2-дигидроксиборан-2-ил-бензолсульфамида (J. Med. Chem. 1997, 40, 547), 26,2 мг трифенилфосфина, 11,2 мг ацетата Pd(II) и 133 мг Na2CO3 суспендировали в 1 мл воды, 0,5 мл EtOH, а также 5 мл толуола и в течение 2 ч кипятили с обратным холодильником. Охлаждали, после чего удаляли летучие компоненты в вакууме.

Остаток вносили в 2 мл CH 2Cl2 и хроматографировали на силикагеле с ДИП. Получили 520 мг бесцветного аморфного твердого вещества.

Rf (ДИП)=0,20. Масс-спектр (ЭР): 567 (М+Н) +.

д) 4’-{[Бензил-(2-тиофен-2-ил-ацетил)амино]-метил}-3’-хлорбифенил-2-сульфонамид

510 мг трет-бутиламида 4'-{[бензил-(2-тиофен-2-ил-ацетил) амино]-метил)-3’-хлорбифенил-2-сульфоновой кислоты и 110 мкл анизола в 3 мл трифторуксусной кислоты оставляли стоять на 18 ч при комнатной температуре. После этого летучие компоненты удаляли в вакууме, вносили в 5 мл толуола и снова удаляли летучие компоненты в вакууме. Получили 586 мг бесцветного масла, которое далее использовали без очистки. Rf (ДИП)=0,12. Масс-спектр (ЭР): 511 (М+Н)+.

е) 4’-{[Бензил-(2-тиофен-2-ил-ацетил)амино]-метил}-3’-хлорбифенил-2-сульфонилцианамид

586 мг 4’-{[бензил-(2-тиофен-2-ил-ацетил)амино]-метил}-3’-хлорбифенил-2-сульфонамида, 372 мг К2СО3, а также 180 мкл 5 молярного раствора BrCN в ацетонитриле кипятили 1,5 ч с обратным холодильником. После охлаждения всю реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с ЭА/МеОН (10:1). Получили 181 мг бесцветного аморфного твердого вещества.

Rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,22. ИК-спектр (CN): 2172,5 см-1.

Масс-спектр (ЭР): 536 (M+H) +. Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 15%.

Целевое соединение Примера 555 было синтезировано аналогично Примеру 554.

Пример 555

4’-{[Бензил-(2-тиофен-2-ил-ацетил)амино]-метил}-3’-метилсульфонилбифенил-2-сульфонилцианамид

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

а) 2-Бром-5-метил-бензолсульфонилхлорид

40 г 4-бромтолуола при перемешивании медленно вносили при -10°С в 250 мл хлорсульфоновой кислоты. Перемешивали 30 минут при этой температуре, оставляли нагреваться до 0°С и выливали на избыток льда. Продукт отсасывали и промывали небольшим количеством воды. Сушили в вакууме над Р4O10 и получили 63 г бесцветного твердого вещества, которое сразу использовали далее.

б) 2-Бром-5-метилбензолсульфиновая кислота

37,6 г сульфита натрия растворяли в 500 мл воды и нагревали до 70°С. При этой температуре порциями прибавляли 62 г 2-бром-5-метилбензолсульфонилхлорида. При этом одновременно прибавляли по каплям 10 н. водный раствор NaOH, так чтобы значение рН раствора поддерживалось между рН=9 и рН=10. Перемешивали 1,5 ч при 70°С, раствор отфильтровывали и затем на ледяной бане насыщенным раствором НСl доводили до рН=0. Перемешивали 30 минут, затем продукт отфильтровывали, промывали небольшим количеством воды и сушили. Получили 49,6 г белых кристаллов, т.пл. 120-122°С. Масс-спектр (ЭР): 236 (М+Н)+.

в) 2-Бром-5-метилбензолсульфинат натрия

49,6 г 2-бром-5-метилбензолсульфиновой кислоты растворяли в 400 мл метанола и прибавляли эквимолярное количество NaOH в 50 мл воды. Перемешивали 3 часа при комнатной температуре, раствор отфильтровывали и затем растворители удаляли в вакууме. В конце остатки воды удаляли азеотропно с 50 мл толуола. Твердый остаток сушили над Р4О10 в вакууме и получили 54,0 г продукта, т.пл. 288-290°С (с разложением).

г) 1-Бром-2-метансульфонил-4-метилбензол

54,0 г 2-бром-5-метилбензолсульфината натрия суспендировали в 300 мл безводного ДМФА, и прибавляли 45,7 мл метилйодида. При этом температура раствора поднялась до 50°С. Перемешивали 3 часа при 50°С, и ДМФА удаляли в вакууме. Остаток перемешивали с 500 мл воды, перемешивали еще 1 час при 0°С и отфильтровывали. Продукт промывали водой, сушили и перекристаллизовывали из 400 мл ГП/250 мл ЭА с активным углем. Получили 27,0 г бесцветных кристаллов, т.пл. 110-114°С.

Rf (ЭА/ГП 1:4)=0,09. Масс-спектр (ДХИ): 250 (M+H)+.

д) 1-Бром-4-бромметил-2-метансульфонилбензол

9,9 г 1-бром-2-метансульфонил-4-метилбензола вносили в 100 мл хлорбензола, прибавляли 77 мг бензоилпероксида, а также 7,1 г бромсукцинимида и кипятили 1 час с обратным холодильником. После этого растворитель удаляли в вакууме, остаток вносили в 100 мл СН2Сl2 и промывали 2 раза насыщенным водным раствором Nа2СО3 и 1 раз 50 мл воды. Сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из 80 мл ГП/30 мл ЭА и получили 6,9 г бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 120-124°С.

Rf (ЭА/ГП 1:2)=0,38. Масс-спектр (ДХИ): 329 (М+Н)+.

е) Бензил-(4-бром-2-метилсульфонилбензил)амин

652 мкл бензиламина растворяли в 10 мл ТГФ (безводного) и при 0°С медленно прибавляли 1,0 г 1-бром-4-бромметил-2-метилсульфонилбензола. Перемешивали 4 ч при комнатной температуре, затем прибавляли 100 мл насыщенного водного раствора Na2СО3 и 2 раза экстрагировали по 100 мл ЭА. Сушили над МgSO4 и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с МТБ/ДИП 1:1 получили 510 мг бесцветного масла.

R f (ДИП)=0,10. Масс-спектр (ЭР): 354 (М+Н)+.

ж) 4’-{[Бензил-(2-тиофен-2-ил-ацетил)амино]-метил}-3’-метилсульфонилбифенил-2-сульфонилцианамид

Rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,21. ИК-спектр (CN): 2175.3 см-1.

Масс-спектр (ЭР): 580 (М+Н)+ .

Остаточная реактивность NCBE при 10 мкМ: 31%.

Пример 556

4’-{[Бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-хлор-бифенил-2-сульфонилцианамид

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

а) Бензил-(4-бром-2-хлорбензил)амид тиофен-2-сульфоновой кислоты

2,0 г бензил-(4-бром-2-хлорбензил)амина (Пример Хб) и 1,0 г пиридина растворяли в 20 мл CH2Cl 2 и при комнатной температуре медленно прибавляли 1,4 г хлорангидрида тиофен-2-сульфоновой кислоты. Перемешивали 4 ч при комнатной температуре, затем разбавляли 200 мл ЭА и промывали 2 раза по 100 мл 5%-ного водного раствора гидросульфата натрия и также 2 раза по 50 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ДИП получено 1,5 г бесцветного масла.

Rf (ДИП)=0,21. Масс-спектр (ББА): 456 (М+Н)+.

Дальнейшие превращения с образованием целевого соединения проведены аналогично Примерам 554 г)-е).

б) 4’-{[Бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-хлорбифенил-2-сульфонилцианамид

Rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,17. ИК-спектр (CN): 2178,5 см-1. Масс-спектр (ББА): 580 (M+Na)+. Остаточная реактивность NCBE при 10 мкМ: 0%.

Целевое соединение Примера 557 синтезировано аналогично Примеру 556 из целевого соединения Примера 555б).

Пример 557

4’-{[Бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-метилсульфонилбифенил-2-сульфонилцианамид

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

Rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,28. ИК-спектр (CN): 2175,0 см-1. Масс-спектр (ЭР): 602 (М+Н)+.

Остаточная реактивность NCBE при 10 мкМ: 14%.

Пример 558

4’-{[Бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-(2-метокси)этоксибифенил-2-сульфонилцианамид

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

а) 4-Метил-3-(2-метокси)этоксианилин

22,0 г 3-гидрокси-4-метиланилина, 24,9 г простого 2-бромэтилметилового эфира и 233 г Сs2 СО3 растворяли в 570 мл ДМФА и перемешивали 8 ч при 40°С. Добавляли 3 л 10%-ного водного раствора гидрокарбоната натрия, 6 раз экстрагировали по 750 мл ЭА и промывали 2 раза по 1 л 10%-ного водного раствора гидрокарбоната натрия. Сушили над сульфатом натрия, и растворитель удаляли в вакууме. Получили 32,9 г желтого масла, которое было использовано в далее.

Rf (ЭА/ГП 1:1)=0,33.

б) 4-Метил-3-(2-метокси)этоксибромбензол

32,8 г 4-метил-3-(2-метокси)этоксианилина суспендировали в 660 мл полунасыщенного водного раствора НВr и при 0°С медленно прибавляли по каплям 12,5 г NaNO3 в 25 мл воды.

Перемешивали 30 минут при 0°С, и затем полученный раствор медленно прибавляли к нагретому до 50°С раствору 51,9 г CuBr в 490 мл насыщенного водного раствора НВr. Реакционную смесь затем медленно, в течение 6 ч, нагревали от 50°С до 70°С. После последующего охлаждения экстрагировали 4 раза по 500 мл диэтилового эфира, промывали 500 мл водного раствора NaCl и сушили над сульфатом натрия. Хроматографией на силикагеле с ЭА/ГП 1:8 получено 15,4 г бесцветного масла.

rf (ЭА/ГП 1:1)=0,41. Масс-спектр (ДХИ): 245 (M+H)+.

в) 4-Бромметил-3-(2-метокси)этоксибромбензол

15,3 г 4-метил-3-(2-метокси)этоксибромбензола растворяли в 300 мл хлорбензола и добавляли порциями при перемешивании смесь 11,1 г N-бромсукцинимида и 125 мг бензоилпероксида. Кипятили 24 ч с обратным холодильником, растворитель удаляли в вакууме и затем соединяли с 500 мл CH2Cl2. Промывали сначала 200 мл насыщенного водного раствора Na2SO 4 и затем 100 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Сушили над сульфатом натрия, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ЭА/ГП 1:15 получено 12,8 г бледно-желтого масла.

Rf (ЭА/ГП 1:4)=0,42. Масс-спектр (ДХИ): 323 (М+Н)+.

г) Бензил-[4-бром-2-(2-метокси)этоксибензил)амин

2,4 мл бензиламина растворяли в 20 мл ТГФ (безводного) и при 0°С медленно прибавляли 3,2 г 4-бромметил-3-(2-метокси)этоксибромбензола. Перемешивали 19 ч при комнатной температуре, затем разбавляли 200 мл ЭА и промывали 100 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Сушили над сульфатом магния и удаляли в вакууме растворитель. Хроматографией на силикагеле с МТБ получено 1,3 г бесцветного масла.

Rf (МТБ)=0,20. Масс-спектр (ДХИ): 350 (М+Н)+.

д) Бензил-[4-бром-2-(2-метокси)этоксибензил]амид тиофен-2-сульфоновой кислоты

1,2 г бензил-[4-бром-2-(2-метокси)этоксибензил)амина, 713 мг хлорангидрида тиофен-2-сульфоновой кислоты и 430 мкл пиридина растворяли в 50 мл СН2Сl2 и перемешивали 17 ч при комнатной температуре. Затем разбавляли 100 мл CH 2Cl2 и промывали сначала 2 раза по 50 мл 5%-ного водного раствора гидрокарбоната натрия и затем 50 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Сушили сульфатом магния, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ДИП получено 900 мг бесцветного масла.

Rf (ДИП)=0,2. Масс-спектр (ЭР): 496 (М+Н)+.

е) Дигидроксиборан-2-ил-бензолсульфонамид

50 г N-трет-бутил-2-дигидроксиборан-2-ил-бензолсульфонамида (J. Med. Chem. 1997, 40, 547) и 23,3 г анизола растворяли в 500 мл трифторуксусной кислоты и выдерживали 2 дня при комнатной температуре. Летучие компоненты удаляли в вакууме, выливали в 100 мл воды и снова удаляли летучие компоненты в вакууме. Наконец, вносили в 100 мл толуола и еще раз летучие компоненты удаляли в вакууме. Получили 56 г бесцветного масла, которое использовали далее без очистки.

Rf (МТБ)бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 22471110,4.

ж) Диметиламинометиленамид дигидроксиборан-2-ил-бензолсульфоновой кислоты

20 г дигидроксиборан-2-ил-бензолсульфонамида и 66 мл диметилацеталя диметилформамида растворяли в 200 мл ДМФА (безводного) и выдерживали 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали на 1,5 л воды и 4 раза экстрагировали по 500 мл ЭА. Сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли в вакууме. Кристаллизацией из 100 мл ЭА получено 5,2 г бесцветных кристаллов, т.пл. 175°С (с разложением).

Rf (ЭА)=0,25.

з) Диметиламинометиленамид {[бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-(метокси)этоксибифенил-2-сульфоновой кислоты

900 мг бензил-[4-бром-2-(2-метокси)этоксибензил]амида тиофен-2-сульфоновой кислоты, 1,4 г диметиламинометиленамида дигидроксиборан-2-ил-бензолсульфоновой кислоты, 47 мг трифенилфосфина, 20 мг ацетата Pd(II) и 575 мг Na2CO3 cycпендировали в 30 мл толуола, 5 мл воды, а также 5 мл EtOH.

Кипятили 6 ч с обратным холодильником, затем охлаждали и разбавили 100 мл ЭА. Промывали 2 раза по 50 мл насыщенного водного раствора NaCl. Сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с МТБ получено 560 мг бесцветного вязкого масла.

Rf (МТБ)=0,13. Масс-спектр (ЭР): 628 (М+Н)+.

и) {[Бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-(2-метокси)этоксибифенил-2-сульфонамид

550 мг диметиламинометиленамида {[бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-(2-метокси) этоксибифенил-2-сульфоновой кислоты в 5 мл EtOH и 5 мл насыщенного водного раствора НСl кипятили 1 ч с обратным холодильником. Добавляли 100 мл 10%-ного водного раствора гидрокарбоната натрия и 3 раза экстрагировали по 100 мл ЭА. Сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с МТБ/ДИП 1:1 получено 188 мг бесцветного масла.

Rf (МТБ/ДИП 1:1)=0,33. Масс-спектр (ЭР): 573 (М+Н)+.

к) 4’-{[Бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-(2-метокси)этоксибифенил-2-сульфонилцианамид

180 мг {[бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-(2-метокси)этоксибифенил-2-сульфонамида, 63 мкл 5 молярного раствора BrCN в ацетонитриле, а также 131 мг К2СО3 суспендировали в 3 мл ацетонитрила (безводного) и кипятили 2 ч с обратным холодильником. Оставляли охлаждаться и хроматографировали всю реакционную смесь на силикагеле с ЭА/МеОН 10:1 и получили 149 мг аморфного твердого вещества.

Rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,13. ИК-спектр (CN): 2175,3 см-1.

Масс-спектр (ББА): 598 (М+Н)+ .

Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 30%.

Пример 559

4’-{[Бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-(2-метокси)этоксибифенил-2-сульфонилцианамид

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

а) 4-Фтор-1-(2-метоксиэтокси)-2-метилбензол

10 г 4-фтор-2-метилфенола, 7,5 мл 1-бром-2-метоксиэтана, а также 22 г К2СО3 суспендировали в 200 мл ДМФА (безводного) и перемешивали 12 ч при 120°С. Оставляли охлаждаться, и удаляли растворитель в вакууме. Смешивали с 400 мл МТБ и промывали 3 раза по 200 мл 10%-ного водного раствора NaOH, а также 1 раз 100 мл насыщенного водного раствора NaCl. Сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли в вакууме. Получили 10,4 г бледно-желтого масла.

Rf (ЭА/ГП)=0,39. Масс-спектр (ДХИ): 185 (М+Н)+.

б) 2-Бромметил-4-фтор-1-(2-метоксиэтокси)-бензол

10,4 г 4-фтор-1-(2-метоксиэтокси)-2-метилбензола растворяли в 100 мл хлорбензола и при температуре кипения порциями прибавляли смесь 10,1 г N-бромсукцинимида и 200 мг бензоилпероксида. Кипятили 30 минут с обратным холодильником. Охлаждали и разбавляли 300 мл ЭА. Затем промывали сначала 1 раз 100 мл насыщенного водного раствора Nа2СО3, потом 2 раза по 100 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ЭА/ГП 1:4 получено 5,2 г бесцветного масла.

Rf (ЭА/ГП 1:4)=0,20. Масс-спектр (ДХИ): 262 (M+H)+.

б) 1-Бром-4-бромметил-2-метансульфонилбензол

9,9 г 1-бром-2-метансульфонил-4-метилбензола вносили в 100 мл хлорбензола, добавляли 77 мг бензоилпероксида, а также 7,1 г N-бромсукцинимида и кипятили 1 час с обратным холодильником. Затем растворитель удаляли в вакууме, остаток вносили в 100 мл СН2Сl2 и промывали 2 раза 50 мл насыщенного водного раствора Na2CO3 и 1 раз 50 мл воды. Сушили над Na2SO4, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из 80 мл ГП/30 мл ЭА и получили 6,9 г бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 120-124°С.

Rf (ЭА/ГП 1:2)=0,38. Масс-спектр (ДХИ): 329 (М+Н)+.

в) 2-(4-Бром-2-метансульфонилбензил)-изоиндол-1,3-дион

3,0 г 4-бром-1-бромметил-2-метансульфонилбензола и 2,0 г фталимида калия перемешивали в 30 мл безводного ДМФА 1 ч при 100°С. Охлаждали, разбавляли 200 мл воды и перемешивали суспензию в течение 30 минут при комнатной температуре. Продукт отфильтровывали и получили 1,8 г бесцветного твердого вещества, т.пл. 188-190°С. Масс-спектр (ЭР): 393 (М+Н)+ .

г) 4-Бром-2-метансульфонилбензиламин

1,8 г 2-(4-бром-2-метансульфонилбензил)-изоиндол-1,3-диона и 1,5 мл гидразингидрата в 30 мл EtOH сначала перемешивали при 60°С 1 ч, а затем кипятили 4 ч с обратным холодильником. Охлаждали, отфильтровывали осадок, и летучие компоненты фильтрата удаляли в вакууме. Остаток помещали в 100 мл СН2Сl 2 и снова отфильтровывали твердые компоненты. Растворитель удаляли из фильтрата в вакууме и получили 1,3 г бледно-желтого масла.

rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,10. Масс-спектр (ДХИ): 264 (М+Н)+.

д) (4-Бром-2-метансульфонилбензил)-[5-фтор-2-(2-метоксиэтокси)-бензил]-амин

1,3 г 4-бром-2-метансульфонилбензиламина и 1,4 мл триэтиламина растворяли в 20 мл ТГФ (безводного) и при 0°С прибавляли по каплям раствор 1,3 г 2-бромметил-4-фтор-1-(2-метоксиэтокси)-бензола в 5 мл ТГФ (безводного). Перемешивали 60 ч при комнатной температуре, затем разбавляли 200 мл ЭА и 2 раза промывали по 100 мл насыщенного водного раствора Nа2СО3. Сушили над МgSO 4 и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ЭА получено 910 мг бесцветного масла.

R f (ЭА)=0,43. Масс-спектр (ЭР): 446 (М+Н)+ .

Дальнейшие превращения производили аналогично Примерам 558 е)-к)

е) 4’-{[Бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-(2-метокси)этоксибифенил-2-сульфонилцианамид

Rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,33. ИК-спектр (CN): 2174,3 см-1.

Масс-спектр (ЭР): 694 (М+Н)+ .

Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 12%.

Целевое соединение Примера 560 синтезировано аналогично Примеру 558.

Пример 560

4’-{[Бензил-2-(тиофен-2-ил)ацетиламино]-метил}-3’-(2-метокси)этоксибифенил-2-сульфонилцианамид

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

Rf (ЭА/МеОН 5:1)=0,36. ИК-спектр (CN): 2175,0 см-1.

Масс-спектр (ЭР): 579 (М+Н)+ .

Т.пл. 95°С (с разложением). Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 8,0%.

Пример 561

4’-{[Бензил-2-(2-метилфенил)ацетиламино]-метил}-бифенил-2-сульфонилцианамид

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

а) (Диметиламино)метиленамид 4’-(бензиламинометил)-бифенил-2-сульфоновой кислоты

4,4 мл бензиламина растворяли в 90 мл ТГФ (безводного) и при 0°С порциями прибавляли 7,6 г 4’-(бромметил)-N-[(диметиламино)метилен]-(1,1'-бифенил)-2-сульфонамида (J. Med. Chem. 1995, 38, 2357). Перемешивали 24 ч при комнатной температуре, затем разбавляли 500 мл ЭА и 2 раза промывали по 200 мл насыщенного водного раствора Na2CO3 . Сушили над Na2SO4, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ЭА/МеОН 10:1 получено 3,8 г бесцветного масла.

Rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,25. Масс-спектр (ББА): 408 (М+Н)+.

б) о-Толилацетилхлорид

4,8 г о-толил-уксусной кислоты растворяли в 36 мл SOCl 2 и кипятили 12 ч с обратным холодильником. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме, и остаток после этого 3 раза вносили в 50 мл толуола и удаляли летучие компоненты в вакууме. Получили 6,6 г бледно-желтой жидкости, которую использовали далее без очистки.

в) (Диметиламино)метиленамид 4’-{[бензил-2-(2-метилфенил)ацетиламино]-метил}-бифенил-2-сульфоновой кислоты

408 мг (диметиламино)метиленамида 4’-(бензиламинометил)-бифенил-2-сульфоновой кислоты растворяли в 9 мл CH2Cl2 (безводного) и при комнатной температуре добавляли сначала 162 мкл пиридина, затем 220 мг о-толилацетилхлорида. Перемешивали 24 ч при комнатной температуре, разбавляли 100 мл CH2Cl2 и 3 раза промывали по 50 мл насыщенного водного раствора Nа 2СО3. Сушили над Na2SO4 , и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ЭА/ГП 2:1 получено 330 мг бесцветного масла.

Rf (ЭА/ГП 2:1)=0,52. Масс-спектр (ББА): 540 (М+Н)+.

г) 4’-{[Бензил-2-(2-метилфенил)ацетиламино]-метил}-бифенил-2-сульфонамид

320 мг (диметиламино)метиленамида 4’-{[бензил-2-(2-метилфенил)ацетиламино]-метил}-бифенил-2-сульфоновой кислоты растворяли в 6 мл МеОН и при комнатной температуре прибавляли 3 мл насыщенного водного раствора НСl. Кипятили 8 ч с обратным холодильником, и после охлаждения устанавливали при помощи 6 н. водного раствора NaOH pH=5-6. Разбавляли 70 мл воды и 3 раза экстрагировали по 70 мл ЭА. Сушили над Na2SO4 , и растворитель удаляли в вакууме. Получили 300 мг бесцветного масла.

Rf (ЭА)=0,68. Масс-спектр (ЭР): 485 (М+Н) +.

д) 4’-{[Бензил-2-(2-метилфенил)ацетиламино]-метил}-бифенил-2-сульфонилцианамид

280 мг 4’-{[бензил-2-(2-метилфенил)ацетиламино]-метил}-бифенил-2-сульфонамида и 245 мг К2СО3 растворяли в 6 мл ацетонитрила (безводного) и при комнатной температуре вводили шприцем 116 мкл 5 н. раствора BrCN в ацетонитриле. Кипятили 2 ч с обратным холодильником и после охлаждения всю реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с ЭА/МеОН 10:1. Получили 130 мг бесцветного твердого вещества, т.пл. 108°С (с разложением).

Rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,27. ИК-спектр (CN): 2177,0 см-1.

Масс-спектр (ББА): 532 (M+Na)+.

Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 16%.

Целевые соединения Примеров с 562 по 568 синтезированы аналогично Примеру 561.

Пример 562

4’-{[Бензил-2-(2-трифторметилфенил)ацетиламино]-метил}-бифенил-2-сульфонилцианамид

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

Rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,30. ИК-спектр (CN): 2178,0 см-1.

Масс-спектр (ББА): 586 (М+Nа)+ .

Т.пл. 90°С (с разложением). Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 33%.

Пример 563

4’-{[Бензил-2-(2-трифторметоксифенил)ацетиламино]-метил}-бифенил-2-сульфонилцианамид

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,26. ИК-спектр (CN): 2177,0 см-1.

Масс-спектр (ЭР): 580 (М+Н)+ .

Т.пл. 125°С (с разложением). Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 46%.

Пример 564

4’-{[Бензил-2-(2-трифторметилтиофенил)ацетиламино]метил}-бифенил-2-сульфонилцианамид

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

Rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,27. ИК-спектр (CN): 2176,0 см-1.

Масс-спектр (ЭР): 596 (М+Н)+ .

Т.пл. 122°С (с разложением). Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 23%.

Пример 565

4’-{[Бензил-2-метилбензоиламино]-метил}-бифенил-2-сульфонилцианамид

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

Rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,22. ИК-спектр (CN): 2174,0 см-1

Масс-спектр (ЭР): 496 (М+Н)+ .

Т.пл. 173°С (с разложением). Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 42%.

Пример 566

4’-{[Бензил-2-трифторметилбензоиламино]-метил}-бифенил-2-сульфонилцианамид

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

Rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,20. ИК-спектр (CN): 2176,0 см-1.

Масс-спектр (ЭР): 550 (М+Н)+ .

Т.пл. 165°С (с разложением). Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 72%.

Пример 567

4’-{[Бензил-2-трифторметоксибензоиламино]-метил}-бифенил-2-сульфонилцианамид

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,22. ИК-спектр (CN): 2176,0 см-1.

Масс-спектр (ЭР): 566 (M+H)+ .

Т.пл. 160°С (с разложением). Остаточная активность NCBE при

10 мкМ: 69%.

Пример 568

4’-{[Бензил-(5-метилтиофен-2-ил)карбониламино]-метил}-бифенил-2-сульфонилцианамид

бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение   в качестве лекарственных средств, патент № 2247111

Rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,16. ИК-спектр (CN): 2175,0 см-1.

Масс-спектр (ББА): 524 (M+Na)+ .

Т.пл. 166°С (с разложением). Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 70%.

Фармакологические данные

Ингибирование Nа+-зависимого Сl-/НСО- 2-обмена (NCBE) в эндотелиальных клетках человека

Эндотелиальные клетки человека (ECV-304) из культурального сосуда растворяли с помощью буфера трипсин/этилендиаминтетрауксусная кислота (0,05/0,02% в фосфатном буфере) и после центрифугирования (100 г, 5 мин) помещали в буферный солевой раствор (ммоль/л: 115 NaCl, 20 NH4Cl, 5 КСl, 1 CaCl2, 1 MgSO 4, 20 N- (2-гидроксиэтил) пиперазин-N'-2-этансульфоновой кислоты (HEPES), 5 глюкозы и 1 г/л альбумина сыворотки крови крупного рогатого скота; рН 7,4). Эту клеточную суспензию инкубировали 5 мкМ ацетоксиметилового эфира БКЭКФЦ 20 мин при 37°С. Затем клетки промывали и ресуспендировали в буферном растворе, не содержащем натрия и бикарбоната (ммоль/л: 5 HEPES, 133,8 хлорида холина, 4,7 КСl, 1,25 MgCl2, 0,97 K2HPO4 , 0,23 KH2PO4, 5 глюкозы; рН 7,4).

Для последующего измерения флуоресценции в FLIPR (Fluorescent Imaging Plate Reader) в каждую лунку 96-луночного микропланшета помещали пипеткой по 100 мкл этой клеточной суспензии с 20000 клеток в каждой порции и центрифугировали этот микропланшет (100 г, 5 мин). В FLIPR отбирали из далее приготовленных микропланшетов по 100 мкл буферного раствора и вносили пипеткой в каждую из 96 лунок. При этом для 100%-ного контроля, то есть восстановления внутриклеточного рН (pHi) сверх NCBE, использовали буферный раствор, содержащий бикарбонат и натрий (ммоль/л: 5 HEPES, 93,8 NaCl, 40 NаНСО3, 4,7 КСl, 1,25 CaCl 2, 1,25 MgCl2, 0,97 Na2HPO4 , 0,23 NaH2PO4, 5 глюкозы; рН 7,4), который содержал 50 мкМ НОЕ 642. Для 0%-ного контроля, то есть отсутствие восстановления pHi, прибавляли буферный раствор, не содержащий бикарбоната и содержащий натрий (ммоль/л: 5 HEPES, 133,8 NaCl, 4,7 КСl, 1,25 CaCl2, 1,25 MgCl2, 0,97 Na 2HPO4, 0,23 NaH2PO4 , 5 глюкозы; рН 7,4), к которому также было прибавлено 50 мкМ НОЕ 642. Предлагаемые согласно изобретению соединения прибавляли в различных концентрациях к раствору, содержащему натрий и бикарбонат. После прибавления буферных растворов к находящимся в микропланшетах окрашенным подкисленным клеткам определяли возрастание интенсивности флуоресценции, которое соответствовало увеличению pHi, в каждом микропланшете. Измерения производились каждые 2 минуты при 35°С.

Увеличение интенсивности флуоресценции для различных концентраций соединений согласно изобретению было соотнесено с обоими контрольными опытами, и таким образом установлена ингибирующая активность веществ.

Класс C07C311/46 Y - водород или атом углерода

Класс C07C311/37 с атомом серы по меньшей мере одной из сульфамидных групп, связанным с атомом углерода шестичленного ароматического кольца

производные, родственные лизину, как ингибиторы аспартилпротеазы вич -  патент 2458916 (20.08.2012)
получение r-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорида высокой химической чистоты -  патент 2456269 (20.07.2012)
синтез оптически чистого (r)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида -  патент 2419605 (27.05.2011)
производные 2-фенокси и 2-фенилсульфонамида с ссr3 антагонистической активностью для лечения астмы и других воспалительных или иммунологических заболеваний -  патент 2380356 (27.01.2010)
соединения на основе лизина, фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения, применение указанных соединений для лечения или профилактики вич инфекции -  патент 2379312 (20.01.2010)
ингибиторы катепсин-цистеинпротеазы -  патент 2312861 (20.12.2007)
производные 5-амидино-2-гидроксибензолсульфонамида, содержащие их фармацевтические композиции и промежуточные продукты для их получения -  патент 2273633 (10.04.2006)
производные бензолсульфонамида, их получение и терапевтическое применение -  патент 2160729 (20.12.2000)
Наверх