Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

композиция, содержащая глибурид

Классы МПК:C07C311/59 с атомами азота сульфонилмочевинных групп, связанными с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец
A61K31/64  сульфонилмочевины, например глибенкламид, толбутамид, хлорпропамид
A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):БРИСТОЛ-МАЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US)
Приоритеты:
подача заявки:
2001-01-04
публикация патента:

Изобретение относится к композиции, содержащей глибурид, с химическим наименованием 5-хлор-N-[2-[4-[[[(циклогексиламино)-карбонил)амино]сульфонил]этил]-2-метоксибензамид, имеющий следующие гранулометрические характеристики: 25% нижней (подгрохотной) фракции с размером частиц 3-11 мкм, 50% нижней фракции с размером частиц 6-23 мкм и 75% нижней фракции с размером частиц 15-46 мкм. Такой гранулометрический состав глибурида обеспечивает более высокую скорость растворения и воспроизводимую биодоступность, что позволяет использовать его при лечении диабета типа II. 6 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

Данное изобретение относится к физической форме известного лекарственного вещества глибурида, называемого также глибенкламид, химическое название 5[хлор-N-[2[4-[[[(циклогексиламино)-карбонил]амино]сульфонил]фенил]этил]-2-метоксибензамид (Merk Index, Tenth Edition, p.642), а также к лекарственным формам, например, таблеткам и капсулам, включающим указанную физическую форму глибурида.

Конкретно, физическая форма глибурида, являющаяся предметом настоящего изобретения, представляет собой глибурид с определенным гранулометрическим составом. Этот гранулометрический состав обеспечивает более высокую скорость растворения глибурида по сравнению с объемным глибуридом и воспроизводимую биодоступность in vivo. Глибурид по изобретению может входить в состав таблеток или его можно помещать в капсулу для улучшения нужных физико-химических свойств (например, скорости растворения и всасывания лекарственного вещества). Предпочтительные скорости растворения и всасывания по данному изобретению обеспечиваются в начальный момент всасывания глибурида, при этом удается избежать очень высоких и быстро достигаемых концентраций лекарственного вещества в плазме (“спайк”), которые создавались бы в случае применения препаратов из предыдущей техники при попытке обеспечить всасывание в самом начале. Очень высокая и быстро достигаемая концентрация может привести к нежелательной гипогликемии. Глибурид в физической форме, описанной в данном изобретении, позволяет достигать этой (нужной) скорости всасывания в начальный момент, но при сохранении воздействия лекарственного вещества на пациента (измеряемого площадью под кривой зависимости концентрации лекарственного вещества от времени) и, следовательно, сохранении эффективности препарата. Глибурид по данному изобретению и препараты на его основе обладают свойствами, которые особенно пригодны для применения их в качестве пероральных средств, усиливающих секрецию перед едой.

Глибурид в физической форме, описанной в данном изобретении, можно также применять в препаратах, объединяя его с другими лекарственными веществами, используемыми при лечении диабета типа II. Примеры включают, но без ограничения, акарбозу или другие ингибиторы глюкозидазы, розиглитазон, пиоглитазон или другие тиазолидондионы, бигуаниды, такие как метформин фумарат, репаглинид и другие “аглиниды”. Глибурид с гранулометрическим составом по данному изобретению можно в особенности применять в тех случаях, когда требуются совместные препараты с лекарственными веществами с высокой дозой и с хорошей растворимостью. Примером такого лекарственного вещества, применяемого для лечения диабета типа II, является бигу-анид, известный как метформин (включая его соли - фумарат и гидрохлорид). Глибурид является промышленным продуктом, показанным для лечения диабета типа II. По способу действия он является стимулятором секреции инсулина, т.е. он является агентом, который стимулирует секрецию инсулина в бета клетках больного (см. Патенты США 3426069; 3454635; 3507961 и 3507954). Вслед за открытием самого глибурида были получены соединения глибурида с повышенной биодоступностью по сравнению с биодоступностью, полученной первоначально и выпускаемой промышленностью рецептуры, например, как описано в патентах США 3979520 и 4060634. В этих патентах описано применение тонко измельченного глибурида или глибурида с большой площадью поверхности (например, 3-10 м 2) в сочетании с различными фармацевтически приемлемыми эксципиентами для получения повышенной биодоступности. Другая композиция в предыдущей технике относится к препарату тонко измельченного глибурида с узким гранулометрическим составом с высушенной распылительной сушкой лактозой. Высушенная распылительной сушкой лактоза в указанной композиции представляет собой основной эксципиент (не менее 70% конечной композиции).

В патенте США 5258185 описаны быстро всасываемые рецептуры глибурида, приготовленные растворением лекарственного вещества в растворе жидкого полиэтиленгликоля и/или спирта (например, этанола) с углеводным спиртом (например, сорбитом) и, при необходимости, подщелачивающим агентом (например, аммиаком). Этот раствор смешивают с соответствующими порошкообразными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, получая сухой гранулированный материал, пригодный для прессования в таблетки. Аналогично, Ganley (J.Pharm. Pharmac., 36:734-739, 1984) описывает усовершенствование препарата глибурида путем включения твердого полиэтиленгликоля в препарат в виде капсулы, a Shaheen (Int. J.Pharm., 38:123-131, 1987) применяет полиэтиленгликоль и щелочной агент, трометамин для быстрого высвобождения глибурида из таблетки.

Из-за слабой растворимости глибурида в воде скорость растворения лекарственного вещества, находящегося в виде лекарственной формы, является контролирующим фактором при определении скорости и степени всасывания лекарственного вещества. Скорость растворения зависит от размера частиц (или от площади поверхности частиц, которая может быть связана с размером частиц). Borchert (Pharmazie, 31:307-309, 1976) показал важность этого in vivo, когда в исследованиях на крысах продемонстрировал более интенсивное всасывание глибурида по сравнению с более грубым материалом, при этом лекарственное вещество вводилось в виде суспензии. Amqvist et al (ann. Clin. Res., 15:21-25, 1983) показал, что возможно тонко измельчить глибурид до такой степени, что уменьшенный размер частиц глибурида обеспечивает, по сравнению с известной рецептурой, более высокие максимальные концентрации в сыворотке и большую площадь под кривой концентрация в сыворотке - время после введения дозы в виде таблетки, содержащей пониженное количество лекарственного вещества.

Ни в одном из этих исследований, однако, не показано, как правильно определить пределы гранулометрических свойств, нужных для того, чтобы обеспечить соответствующую биодоступность из твердой лекарственной формы, содержащей глибурид. Было найдено, что подходящую биодоступность глибурида получают, когда уменьшение размера частиц глибурида контролируют таким образом, чтобы получать не то, что принимается за классический “тонкоизмельченный” материал, но все же является достаточно мелким для того, чтобы обеспечить нужную скорость растворения. Достижению соответствующей биодоступности способствует также выбор эксципиентов, применяемых в рецептуре. Предпочтительными эксципиентами, известными из уровня техники, являются такие, которые допускают высвобождение лекарственного вещества, практически не влияя на скорость растворения и, следовательно, всасывания лекарственного вещества. Такие эксципиенты должны быть хорошо растворимы в воде и, следовательно, быстро растворяются, когда лекарственное вещество находится в водной среде. В этом случае слабо растворимый глибурид высвобождается в виде тонкой суспензии. Растворение глибурида из суспензии, скорость которой регулируется гранулометрическим составом, является необходимым предварительным условием всасывания. Следовательно, характеристики всасывания определяются гранулометрическим составом глибурида. Таким образом, при моделировании в испытаниях in vivo предпочтительная лекарственная форма быстро превращается в суспензию частиц глибурида при ее проглатывании. Плохо растворимые эксципиенты могут дать медленно разрушающуюся лекарственную форму. Например, лекарственные формы, приготовленные с нерастворимым эксципиентом дикальцийфосфатом, медленно разрушаются и, следовательно, медленно высвобождают глибурид. В некоторых выпускаемых в настоящее время препаратах глибурида, например, в Micronaseкомпозиция, содержащая глибурид, патент № 2244707, используют такие эксципиенты, и в результате они медленно высвобождают глибурид в раствор. Таблетки и капсулы, приготовленные по данному изобретению с применением растворимых эксципиентов, выделяют 805 содержащегося в них глибурида в течение 20 минут в среде с фосфатного буфера с рН 6,4 с 1 вес.% додецилсульфата натрия при перемешивании мешалкой при 50 об/мин.

При соответствующей биодоступности глибурида удается избежать быстрого образования очень высокой максимальной (“спайк”) концентрации лекарственного вещества в плазме крови. Очень высокая концентрация может вызвать у больного предрасположенность к нежелательной гипогликемии. Кроме того, подходящая (соответствующая) биодоступность глибурида обеспечивает адекватную степень абсорбции лекарственного вещества, такую, при которой площадь под кривой “концентрация лекарственного вещества-время” сохраняет эффективность. Не выдвигая никакой теории, авторы полагают, что, по-видимому, именно эта комбинация, т.е. раннее начало абсорбции глибурида без образования исключительно высоких максимальных концентраций лекарственного вещества в плазме, однако при сохранении экспозиции больного с лекарственным веществом, делает возможным применять глибурид по изобретению в качестве перорального средства, вызывающего секрецию перед едой.

Другие лекарственные вещества можно также готовить в виде комбинированного препарата с глибуридом, и они по-прежнему будут обеспечивать соответствующую биодоступность глибурида. В частности охватываются комбинированные таблетки или капсулы для комплексной лекарственной терапии диабета.

Данные исследований таблеток метформин гидрохлорид/глибурид, приготовленных из глибурида с различными гранулометрическими характеристиками позволяют выявить корреляцию между гранулометрическим составом глибурида и эффективностью in vivo. В представленной ниже таблице показаны свойства партий глибурида, используемого в серии комбинированных таблеток. Заданный гранулометрический состав можно получать просеиванием или, предпочтительно, измельчением на воздухоструйной мельнице и определить методом рассеяния лазерного излучения, таблица 1.

Таблица 1.

Размер частиц глибурида (микроны)
Партия таблеток 25% нижней фракции50% нижней фракции75% нижней фракции
Combo 1

Combo 2

Combo 3

Combo 4
15

28

10

6
33

58

25

11
62

88

52

19

Следующие фармакокинетические параметры получены при анализе кривых зависимости концентрации глибурида в плазме от времени для четырех партий таблеток метформин гидрохлорид глибурид 500/2,5 мг, приготовленных из этих партий глибурида и введенных в виде дозы больным; таблица 2.

Таблица 2

Фармакокинетические параметры глибурида
Партия таблетокСмаке (нг/мл, ср.геом.)AUC (нг/мл/час, ср.геом)Смаке (нг/мл, ср.арифм)AUC (нг/мл/час, ср. арифм)
Combo 17147876 493
Combo 252345 54339
Combo 3 6451367531
Combo 48864293716

Можно установить обоснованную корреляцию между размером частиц и максимальным средним геометрическим значением концентрации глибурида в плазме, Смаке и также среднее геометрическое площади под кривой концентрация глибурида в плазме - время, AUC.

Из этих корреляций вычислены желательные пределы размера частиц глибурида, которые могли бы дать расчетные значения Смаке и AUC 25% от среднего значения для партий указанного препарата глибурида, Micronaseкомпозиция, содержащая глибурид, патент № 2244707, используемого в in vivo исследованиях.

Применяя эти требования к Смаке и AUC, получаем нужные пределы размера частиц:

Пределы для 25% нижней фракции Пределы для 50% нижней фракцииПределы для 75% нижней фракции
3-7микрон6-23микрон 15-46микрон

При измерении частиц методом рассеяния лазерного излучения используют лекарственное вещество, диспергированное в жидком парафине, для введения в измерительную ячейку. Исходя из вышеприведенных данных и используя эту методологию, найдено, что для уверенной воспроизводимости растворимости и биодоступности предпочтительны следующие размеры частиц:

25% нижней (подгрохотной) фракции 4-7 микрон

50% нижней фракции 7-13 микрон

и 75% нижней фракции 17-23 микрона.

Особенно предпочтительными являются следующие размеры частиц глибурида (гранулометрический состав):

25% нижней фракции размером не более 6 микрон

50% нижней фракции размером не более 7-10 микрон, и

75% нижней фракции размером не более 21 микрона.

Глибурид должен соответствовать этим пределам для обеспечения уверенной воспроизводимости и соответствующей биодоступности каждый раз, когда готовят лекарственный препарат и используют в виде таблетки или капсулы.

Глибурид с таким гранулометрическим составом имеет площадь поверхности около 1,7-2,2 м2г-1, определяемую адсорбцией азота. Это еще одно отличие глибурида по данному изобретению от глибурида из предыдущей техники. Требуемая от глибурида из предыдущей техники площадь поверхности порошка составляет более 3 м2г -1 (предпочтительно, 5-10 м2г-l ) для того, чтобы достичь его соответствующей биодоступности. Глибурид с гранулометрическим составом, подробно представленным в данном описании, обладает в организме человека пригодной биодоступностью.

При приготовлении из глибурида таблеток или капсул предпочтительно включать в состав препарата соответствующее количество хорошо растворимых в воде эксципиентов. Растворимость таких эксципиентов в воде обычно составляет от 50 мг/мл и до более 300 мг/мл. Их можно использовать отдельно или в комбинации, и они могут составлять по весу 45-90% от веса препарата. Такой материал, используемый в таблетках или в капсулах, полностью растворяется в течение 5-10 минут при испытаниях по выделению лекарственного вещества in vitro, при этом высвобождается суспензия глибурида. Препарат может также содержать связующее, такое как повидон или гидроксипропилметилцеллюлоза с низкой вязкостью, смазку, такую как стеарат магния или стеарилфумарат магния. Было обнаружено, что крайне желательно включать вещество, способствующее измельчению, для быстрого разрушения лекарственной формы при попадании в водную среду. Соответствующие дезинтегранты включают натрий-кроскармеллозу и щелочной крахмал. Препарат, при необходимости, может включать другие эксципиенты, такие как вещества, способствующие проглатыванию, антиадгезивы, красители, вкусовые добавки, компоненты для пленочного покрытия (включая полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, смачивающие агенты, такие как полисорбат 20, пластификаторы, такие как полиэтиленгликоль 200), и другие вещества, обычно применяемые при приготовлении таблеток и капсул и известные специалистам в данной области техники.

Пригодные хорошо растворимые в воде эксципиенты включают также. Без ограничения, углеводные спирты, такие как маннит, сорбит и ксилит; сахара, такие как сахароза, лактоза, мальтоза и глюкоза; олигосахариды, такие как мальтодекстрины.

Пример 1

Глибурид

Сыпучий глибурид подают в воздухоструйную мельницу (Esco Strahlmuele) через бункер со шнековой подачей, скорость подачи составляет 20-30 кг/час. Мельница работает под давлением азота около 1,5 атмосфер и давлении в микронной коллоидной камере 4 атмосферы. Не допускается уменьшение до размера глибурида, обычно описываемого как тонкоизмельченный. Мельницу выключают и из нее выгружают лекарственное вещество. Образец глибурида с уменьшенным размером частиц исследуют методом анализа гранулометрического состава с помощью дифракции лазерного луча. Получены следующие результаты:

D 25% 5 микрон, D 50% 9 микрон, D 75% 21 микрон.

(Примечание: Такой способ измельчения в мельнице обычно осуществляют для получения промышленного тонкоизмельченного материала. Испытание промышленного тонкоизмельченного образца методом анализа гранулометрического состава дает следующие результаты:

D 25% 2,8 микрон, D 50% 4,5 микрон, D 75% 7,3 микрон.

Следовательно, материал из этого примера отличен от испытуемого промышленного образца тонкоизмельченного глибурида).

Пример 2

Готовят препарат глибурида, состав однократной дозы которого представлен ниже:

Ингредиентмг на таблетку
Маннит

Глибурид из примера 1

Натрий-кроскармеллоза

Микрокристаллическая целлюлоза

Повидон

Стеарат магния
150,0

5,0

6,25

75,0

12,5

0,2-2,5

Глибурид смешивают с натрий-кроскармеллозой и эту смесь смешивают с маннитом. Затем осуществляют мокрую грануляцию этой смеси, используя повидон, растворенный в соответствующем количестве очищенной воды. Полученные гранулы сушат до нужного содержания остаточной влаги, смешивают с микрокристаллической целлюлозой, пластифицируют, смешивая со стеаратом магния и прессуют в таблетки, содержащие по 5 мг глибурида.

Методом in vitro растворения таблеток определяют скорость, с которой глибурид высвобождается из таблеток. Таблетки помещают в среду для растворения - фосфатный буфер рН 6,4 с 1 вес.% додецилсульфата натрия и перемешивают лопастной мешалкой со скоростью 50 об/мин. 80% лекарственного вещества таблетки растворяется в течение 20 минут.

Пример 3

Ингредиентмг. на таблетку
Маннит

Глибурид из примера 1

Натрий-кроскармеллоза

Микрокристаллическая целлюлоза

Повидон

Стеарат магния

Пленочное покрытие (при необходимости)
250,0

1,25

7,0

28,25

10,0

0,6-6,0

4,5-12,0

В процессе, аналогичном процессу, описанному в примере 2, получают таблетки, содержащие 1,25 мг глибурида. Таблетки при необходимости покрывают оболочкой из соответствующей композиции для пленочного покрытия, такой как OPADRY, используя форму для покрытия с боковыми отводами.

Пример 4

Ингредиент

Лактозы моногидрат

Глибурид из примера 1

Натрий-кроскармеллоза

Микрокристаллическая целлюлоза
мг на таблетку 250,0

250,0

5,0

7,0

28,25
Повидон10,0
Стеарат магния0,6-6,0

Методом, аналогичным методу, описанному в Примере 2, получают таблетки, содержащие 5,0 мг глибурида.

Пример 5

Из глибурида по изобретению можно готовить комбинированные препараты с другими лекарственньми веществами для лечения диабета типа II. Это упрощает лечение больных, которым показана комплексная терапия, когда лечение одним препаратом не позволяет адекватно контролировать их заболевание. Такие агенты могут включать, но без ограничения, акарбозу или другие ингибиторы гликозидазы, розиглитазон, пиоглитазон или другие тиазолидондионы, бигуаниды, такие как метформин фумарат, репаглинид или другие “аглиниды”.

Пример с малеатом розиглитазона
Ингредиент мг на таблетку
Маннит

Розиглитазона малеат

Глибурид из примера 1

Натрий-кроскармеллоза

Микрокристаллическая целлюлоза

Повидон

Стеарат магния

- (эквивалентно 2 мг розиглитазона
250,0

2,65

1,25

7,0

28,25

10,0

0,6-6,0

Методом, аналогичным описанному в примере 2, два лекарственных вещества сначала смешивают с натрий-кроскармеллозой, а затем добавляют остальные ингредиенты для приготовления таблеток, каждая из которых содержит 1,25 мг глибурида и 2 мг розиглитазона (в виде малеата).

Специалист в данной области техники оценит, что представленные варианты изобретения можно модифицировать, не отходя от сущности и объема изобретения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. 5-хлор-N-[2-[4-[[(циклогексиламино)-карбонил]амино]сульфонил]этил]-2-метоксибензамид, имеющий следующие гранулометрические характеристики:

25% нижней (подгрохотной) фракции с размером частиц 3-11 мкм,

50% нижней фракции с размером частиц 6-23 мкм и

75% нижней фракции с размером частиц 15-46 мкм.

2. Вещество по п.1, имеющее следующие гранулометрические характеристики:

25% нижней фракции с размером частиц 4-7 мкм, 50% нижней фракции с размером частиц 7-13 мкм и 75% нижней фракции с размером частиц 17-23 мкм.

3. Вещество по п.2, имеющее следующие гранулометрические характеристики:

25% нижней (подгрохотной) фракции с размером частиц не более 6 мкм,

50% нижней фракции с размером частиц не более 7-10 мкм и

75% нижней фракции с размером частиц не более 21 мкм.

4. Таблетка или капсула, стимулирующая секрецию инсулина, содержащая вещество по п.1 и второе лекарственное вещество, применимое для лечения диабета типа II и выбранное из группы, состоящей из акарбозы, розиглитазона, метформина фумарата и репаглинида.

5. Таблетка или капсула, стимулирующая секрецию инсулина, содержащая вещество по п.1 и, по меньшей мере, один хорошо растворимый в воде эксципиент.

6. Таблетка или капсула по п.5, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, один хорошо растворимый в воде эксципиент составляет 45-90 вес.% от общего веса препарата.

7. Таблетка или капсула, стимулирующая секрецию инсулина, содержащая вещество по п.1.

8. Таблетка или капсула, стимулирующая секрецию инсулина, содержащая комбинацию метформина и глибурида, имеющего следующие гранулометрические характеристики:

25% нижней (подгрохотной) фракции с размером частиц 3-11 мкм,

50% нижней фракции с размером частиц 6-23 мкм и

75% нижней фракции с размером частиц 15-46 мкм.

9. Таблетка или капсула по п.8, отличающаяся тем, что глибурид имеет следующие гранулометрические характеристики:

25% нижней фракции с размером частиц 4-7 мкм, 50% нижней фракции с размером частиц 7-13 мкм и 75% нижней фракции с размером частиц 17-23 мкм.

10. Таблетка или капсула по п.8, отличающаяся тем, что глибурид имеет следующие гранулометрические характеристики:

25% нижней (подгрохотной) фракции с размером частиц не более 6 мкм,

50% нижней фракции с размером частиц не более 7-10 мкм и

75% нижней фракции с размером частиц не более 21 мкм.

11. Способ лечения диабета типа II, заключающийся во введении нуждающемуся в таком лечении больному терапевтически эффективного количества вещества по п.1.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2244707

patent-2244707.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C311/59 с атомами азота сульфонилмочевинных групп, связанными с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец

Класс A61K31/64  сульфонилмочевины, например глибенкламид, толбутамид, хлорпропамид

Патенты РФ в классе A61K31/64:
способ получения биоадгезивных компактированных матриц, которые могут быть использованы как таковые или для замедленного высвобождения активных веществ, и компактированные матрицы, полученные таким способом -  патент 2519224 (10.06.2014)
способ прогнозирования эффективности лечения диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией -  патент 2491925 (10.09.2013)
диуретическая композиция с замедленным высвобождением -  патент 2449778 (10.05.2012)
фармацевтическая противодиабетическая композиция -  патент 2445963 (27.03.2012)
твердая дозированная лекарственная форма для лечения сахарного диабета -  патент 2380097 (27.01.2010)
препарат для лечения колибактериоза у молодняка сельскохозяйственных животных -  патент 2366414 (10.09.2009)
оральные таблетки с модифицированным высвобождением и способ их получения -  патент 2359677 (27.06.2009)
комплексная лекарственная форма с контролируемым высвобождением для перорального введения лекарственного средства против диабета и способ ее получения -  патент 2355386 (20.05.2009)
твердая дозированная лекарственная форма для лечения сахарного диабета -  патент 2333760 (20.09.2008)
твердая дозированная лекарственная форма для орального введения, содержащая комбинацию метформина и глибенкламида -  патент 2286788 (10.11.2006)

Класс A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства

Патенты РФ в классе A61P3/10:
новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
соли метил(r)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-a]пиразин-1-карбоксилата -  патент 2528233 (10.09.2014)
инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения -  патент 2527893 (10.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2527269 (27.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
способ комплексного лечения артериальной гипертонии при метаболических нарушениях -  патент 2525593 (20.08.2014)
способ коррекции ожирения абдоминального типа -  патент 2525007 (10.08.2014)
применение apl пептида для лечения воспалительной болезни кишечника и диабета типа 1 -  патент 2524630 (27.07.2014)

Наверх