ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека

Классы МПК:C07D213/84 нитрилы
C07D213/79 кислоты; эфиры кислот
C07D213/81 амиды; имиды
C07D213/36 радикалы, замещенные атомами азота, связанными простыми связями
C07D213/54 радикалы, замещенные атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами
C07D213/26 радикалы, замещенные галогенами или нитрогруппами
C07D213/30 атомы кислорода
C07D213/38 только с водородом или углеводородными радикалами, связанными с замещающим атомом азота
C07D213/42 с гетероатомами, связанными с замещающим атомом азота
C07D213/40 ацильноя группа при замещающем атоме азота
A61K31/4545  содержащие шестичленное кольцо с атомом азота в качестве гетероатома, например пипамперон, анабазин
A61K31/44  не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их
A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):ООО "Исследовательский институт химического разнообразия" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2003-05-20
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к новым замещенным 3-пиридилметиламинам общей формулы 1 или 2, указанной ниже, в виде отдельных стереоизомеров, их рацематов, в виде оснований или солей фармакологически приемлемых кислот НХ, проявляющих высокую активность к никотиновому рецептору. Изобретение также относится к фокусированной библиотеке, включающей новые 3-замещенные пиридины общей формулы 1 или 2:

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

в которых R1 представляет -CN, -C(O)R5, -CH2R6; R2 представляет атом водорода или инертный заместитель; R3 представляет атом водорода или инертный заместитель; или R2 и R3 вместе представляют -СН2СН2СН2- или -CH2CH2CH2CH2-группы, R4 представляет атом водорода, инертный заместитель, NH-защитный заместитель, электрофильный заместитель, нуклеофильный заместитель, -COCR7R8NR9R10; R5 представляет атом водорода, -ОН, -OR11, NR12R13; R6 представляет атом хлора, брома или йода, -ОН, -NH2, -NR9R10, -O(O)CR11, -NHC(NH)NH2; R7, R8, R9, R10, R11, R12 и R13 каждый независимо представляет: атом водорода, инертный заместитель, или R10 представляет NH-защитный заместитель, электрофильный заместитель, нуклеофильный заместитель, -C(O)CR7R8NR9R10; или R7 и R8 представляют остаток аминокислоты при условии, что R7 , R12 и R13 каждый независимо представляет: атом водорода, инертный заместитель, а R10 представляет атом водорода, инертный заместитель, NH-защитный заместитель, электрофильный заместитель, нуклеофильный заместитель; или CR7R8 вместе представляют 1,1-циклоалкилен; или NR9R10 вместе и NR12R13 вместе независимо представляют азагетероциклил или замещенный азагетероциклил; или R12 представляет атом водорода, инертный заместитель, а R13 представляет NH-защитный заместитель, электрофильный заместитель, нуклеофильный заместитель; НХ представляет фармакологически приемлемую кислоту (хлористо-водородную, уксусную, малеиновую, фумаровую и т.д.). 2 с. и 12 з. п. ф-лы, 1 табл.

Данное изобретение относится к синтезу новых химических веществ, поиску новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров и лекарственных кандидатов (drug-candidates), получаемых на основании скрининга комбинаторных или фокусированных библиотек соединений, а также к способам получения новых веществ и библиотекам, включающим эти вещества.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым замещенным 3-пиридинилметиламинам и фокусированной библиотеке соединений, включающей новые замещенные 3-пиридилметиламины, представляющим интерес для скрининга высокоэффективных биологически активных агонистов, антагонистов и ингибиторов.

Предпосылки создания изобретения

Существует большое количество физиологически активных соединений-лидеров и лекарств, молекулы которых включают 3-аминометилпиридиновый фрагмент. Достаточно сослаться на базу “EnsembleR” фирмы Prous Science, включающую более 100000 биологически активных соединений, из которых несколько сотен соединений включают 3-пиридинилметиламиновый фрагмент. Среди них значительное количество соединений являются потенциальными онколитическими, нейропротекторными, анксиолитическими, анальгетическими, кардиоваскулярными, противовирусными (и прочее) препаратами. Весьма разнообразны биомишени, на которые действуют 3-аминометилпиридиновые производные. Это рецепторы, например, серотониновые (5НТ1а и 5НТ4) и дофаминовые (D2), рецептор-канальные комплексы, например никотиновый nAChR рецептор, а также ферменты (фосфодиэстераза Ш и тромбин) и т.д.

Учитывая высокий потенциал физиологической активности замещенных 3-пиридинилметиламинов, актуальным является разработка новых соединений этого типа и фокусированных библиотек, включающих этих соединения для поиска соединений-лидеров.

Краткая характеристика изобретения

В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров, изобретатели получили неизвестные ранее замещенные 3-пиридинилметиламины, которым свойственна физиологическая активность, и фокусированную библиотеку, включающую эти соединения.

Среди замещенных 3-пиридинилметиламинов известно большое количество высокоэффективных никотиновых агонистов, мускариновых M1 агонистов, антагонистов ФАТ (фактор активации тромбоцитов, Platelet-Activating Factor), ингибиторов обратной транскриптазы и других физиологически активных веществ.

В частности, известно, что никотиновыми агонистами являются алкалоид анабазин [C. Ghelardini, P.C. Lazareno, D. Wilkison, B. Collins – Pharmacol. Res., 1995, 31 (Suppl.), p.51], представленный ниже:

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

2-(3-пиридил)хинуклидин [M. Bencherif, P.M. Lippiello, W.S. – Pat. Intern. WO 9607410, 1996; Drug Data Rep. -1998, 20 (6), p.555], представленный ниже:

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

и 3-этинил-5-[1-метилпирролидин-2,(5)-ил]пиридин [I.A. McDonald, J.P. Whitten, N.D. Cosford – Pat. USA 559401, 1997], представленный ниже:

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

Известно также, что серотониновыми 5-НТ1А антагонистами и дофаминовыми D2 антагонистами являются замещенные 3-аминометилпиридины, например N-(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-илметил)-N-(3-пиридилметил)амин [Merck Patent GmbH – Pat. USA 5767132, Pat. EP 1123933, 1994], представленный ниже:

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

Известны и другие 3-аминометилпиридины, например 6-аминометилпиридин-3-карбоновая кислота [Isoda, S.; Yamaguchi, H.; Satoh, Y.; Miki, T.; Hirata, M. Chem. Pharm. Bull. 1980, 28(5), 1408-1414. Jap. Pat. 49024971, 1974], 3-(феноксиалкиламинометил)пиридины [Pat. GB 1425150, 1974], (пиридилметиламинокарбонил)индазолы [Pat. EP 726266, 1966], 5-замещенные 1-(6-хлор-3-пиридилметил)-2-нитрометилен-1,3-диазациклогексаны и их аналоги [Kagabu, S.; Nishiwaki, H.; Sato, K.; Hibi, M.; Yamaoka, N.; Nakagawa Y. Pest. Manag. Sci. 2002, 58, 483-490].

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

Подробное описание изобретения

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения:

“Комбинаторная библиотека” означает коллекцию соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска соединения-хита или –лидера, а также для оптимизации физиологической активности хита или лидера, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.

“Фокусированная библиотека” означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).

“Соединение-хит” (“хит”) означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность.

“Соединение-лидер” (“лидер”) означает соединение с выдающейся (максимальной) физиологической активностью, связанной с конкретной биомишенью, относящейся к определенной (или нескольким) патологии или болезни.

“Скэффолд” означает общую структурную формулу или молекулярный каркас или инвариантную область соединений, характерную для всех соединений, входящих в комбинаторную библиотеку.

“Заместитель” означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза в процессе их синтеза.

“Нуклеофильный” означает электроно-избыточный реагент.

“Электрофильный” означает электроно-дефицитный реагент.

“Уходящая группа” означает группу, которая замещается нуклеофилом.

“Инертный заместитель” (или “не мешающий”, “Non-interfering substituent”) означает низко- или нереакционоспособный радикал включая, но не ограничивая C1-C7 алкил, C2-C7 алкенил, C2-C7 алкинил, C1-C7 алкокси, C7–C12 аралкил, замещенный аралкил, C7–C12 гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, C7–C12 алкарил, C3–C10 циклоалкил, C3–C10 циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C2–C12 акоксиалкил, C2–C10 алкилсульфинил, C2–C10 алкилсульфонил, (CH2)m-O-(C1-C7 алкил), -(CH2)m-N(C1-C7 алкил)n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m and n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными “инертными заместителями” являются C1-C7 алкил, C2-C7 алкенил, C2-C7 алкинил, C1-C7 алкокси, C7–C12 аралкил, C7–C12 алкарил, C3–C10 циклоалкил, C3–C10 циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, (CH2)m-O-(C1-C7 алкил), -(CH2)m-N(C1-C7 алкил)n, арил, замещенный арил, гетероциклил и замещенный гетероциклил.

“NH-Защитный заместитель” означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях, включая, но не ограничивая: амидный заместитель, такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например, трихлорацетил, трифторацетил 3-фенилпропионил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель такой как необязательно замещенный С17 алкилоксикарбонил, например метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и др.; необязательно замещенный С17 алкильный заместитель, например трет-бутил, бензил, 2,4-диметоксибензил, 9-фенилфлуоренил и др.; сульфонильный заместитель, например бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. Более подробно “NH-Защитные заместители” описаны в книге: Protective groups in jrganic synthesis, Third Edition Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. 1999, p. 494-653. Издательство John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Toronto, Singapore.

“Нуклеофильный заместитель” означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.

“Электрофильный заместитель” означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, выбранным из группы органических галогенидов (необязательно замещенных С17алкилгалогенидов, необязательно замещенных арилС17алкилгалогенидов, необязательно замещенных гетероциклилС17алкилгалогенидов, необязательно замещенных арилгалогенидов, необязательно замещенных гетероциклил галогенидов), органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатаминометилов.

“Арил” означает один или более ароматических циклов, каждой из которых включает 5 или 6 атомов углерода. “Арил” может быть конденсированным полициклом, например, как нафталин, или неконденсированным, например, как бифенил. “Замещенный арил” имеет один или несколько “не мешающих” заместителей.

“Галоген” означает атом фтора, хлора, брома или йода.

“Гетероцикл” означает один или несколько насыщенных, ненасыщенных или ароматических циклов с 5, 6 или 7 атомами, по крайней мере, один из которых является гетероатомом. Преимущественными гетероатомами являются сера, кислород и азот. “Гетероцикл” может быть конденсированным полициклом, например, как бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин или неконденсированным, например, как бипиридил.

“Азогетероцикл” означает гетероцикл, включающий, по крайней мере, один атом азота, например, как пиперидин, морфолин, пиррол, бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин.

“Замещенный гетероцикл” означает гетероцикл, имеющий один или несколько “не мешающих” заместителей.

“Замещенный азогетероцикл” означает азогетероцикл, имеющий один или несколько “не мешающих” заместителей.

“Параллельный синтез” означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.

Целью настоящего изобретения являются новые 3-замещенные пиридины общей формулы 1 или 2:

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

в которых R1 представляет -СN, -С(O)R5, -СН2R6;

R2 и R3 - независимо друг от друга представляют атом водорода или инертный заместитель, например алкил, алкенил, алкинил, алкокси, аралкил, замещенный аралкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкарил, циклоалкил, циклоалкенил, бифенил, акоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, (СН2)m-O-(С1–С7 алкил), -(СН2)m-N(С1–С7 алкил)n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m имеет значение от 1 до 7; n имеет значение 1 или 2;

или R2 и R3 вместе представляют –СН2СН2СН2- или -СН2СН2СН2CH2-;

R4 представляет атом водорода, инертный заместитель, например алкил, алкенил, алкинил, алкокси, аралкил, замещенный аралкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкарил, циклоалкил, циклоалкенил, бифенил, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, (СН2)m-O-(С17 алкил), -(СН2)m-N(С17 алкил)n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m имеет значение от 1 до 7; n имеет значение 1 или 2; NН-защитный заместитель, выбранный из группы, включающей формил, необязательно замещенный ацетил, необязательно замещенный бензоил, необязательно замещенный 17 алкилоксикарбонил, необязательно замещенный С17 алкильный заместитель, сульфонильный заместитель; выбранный из группы необязательно замещенных С17алкилгалогенидов, необязательно замещенных арилС17алкилгалогенидов, необязательно замещенных гетероциклилС1-С7алкилгалогенидов, необязательно замещенных арилгалогенидов, необязательно замещенных гетероциклилгалогенидов, органических кислот или их ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов, эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов;

нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов, -С(O)CR7R8NR9R10;

R5 представляет -ОН, -ОR11, -NR12R13;

R6 представляет атом хлора, брома или йода, -ОН, - NH2, -NR9 R10, -O(O)СR11, -NHC(NH)NH2;

R7, R8, R9, R10, R11, R12 и R13 каждый независимо представляет: атом водорода, инертный заместитель, выбранный из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, аралкил, замещенный аралкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкарил, циклоалкил, циклоалкенил, бифенил, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, (СН2)m-O-(С1 – С7 алкил), -(СН2)m-N(С1 – С7 алкил)n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m имеет значение от 1 до 7; n имеет значение 1 или 2;

или R10 представляет NН-защитный заместитель, выбранный из группы, включающей формил, необязательно замещенный ацетил, необязательно замещенный бензоил, необязательно замещенный 17 алкилоксикарбонил, необязательно замещенный С17алкильный заместитель, сульфонильный заместитель, нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов, -C(О)СR7R8NR9R10;

или R7 и R8 представляют остаток аминокислоты при условии, что R7, R12 и R13 каждый независимо представляет: атом водорода, инертный заместитель выбранный из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, аралкил, замещенный аралкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкарил, циклоалкил, циклоалкенил, бифенил, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, (СН2)m-O-(С1–С7 алкил), -(СН2)m-N(С1–С7 алкил)n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m имеет значение от 1 до 7; n имеет значение 1 или 2; а R10 представляет атом водорода, инертный заместитель, NН-защитный заместитель, выбранный из группы, включающей, формил, необязательно замещенный ацетил, необязательно замещенный бензоил, необязательно замещенный С17 алкилоксикарбонил, необязательно замещенный С17 алкильный заместитель, сульфонильный заместитель, нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов;

или CR7R8 вместе представляют: 1,1-циклоакилен; или NR9R10 вместе и NR12 R13 вместе независимо представляют азогетероциклил или замещенный азогетероциклил;

или R12 представляет: атом водорода, инертный заместитель выбранный из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, аралкил, замещенный аралкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкарил, циклоалкил, циклоалкенил, бифенил, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, (СН2)m-O-(С1–С7 алкил), -(СН2)m-N(С1–C7 алкил)n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m имеет значение от 1 до 7; n имеет значение 1 или 2, а R13 представляет NН-защитный заместитель, выбранный из группы, включающей формил, необязательно замещенный ацетил, необязательно замещенный бензоил, необязательно замещенный 17 алкилоксикарбонил, необязательно замещенный С17 алкильный заместитель, сульфонильный заместитель, нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов; причем во всех значениях радикалов гетероциклил означает 5-7-членное кольцо, включающее в качестве гетероатомов азот, кислород, серу, которое может быть насыщенным, ненасыщенным, ароматическим и может быть конденсированно с бензольным кольцом, или может быть неконденсированным полициклическим, например бипиридилом, а азагетероциклил означает азотсодержащий 5-7-членный гетероцикл, который может иметь дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, и может быть конденсирован с бензольным кольцом в виде отдельных стереоизомеров, рацематов, а также в виде оснований или солей фармакологически приемлемых кислот НХ, кроме соединений формулы (1) или (2), в которых: одновременно R1 означает карбоксильную группу, а R2, R3 и R4 означают атом водорода, и соединений, в которых R4 означает необязательно замещенный 2H-индазол-3-карбонил.

Целью настоящего изобретения являются фокусированная библиотека, включающая новые замещенные 3-пиридинилметиламины общей формулы (1) или (2).

Предпочтительные варианты воплощения изобретения

Среди соединений общей формулы (1) или (2), составляющих один из объектов настоящего изобретения, предпочтительными являются:

цианопиридин-3-илметиламины общей формулы 1.1 или 2.1:

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

в которых R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение;

аминометилпиридин-2-карбоновые кислоты общей формулы 1.2 или 2.2:

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

в которых R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение;

аминометилпиридинкарбоксилаты общей формулы 1.3 или 2.3:

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

в которых R2, R3, R4 и R11 имеют вышеуказанное значение;

аминометилпиридин-2-карбоксамиды общей формулы 1.4 или 2.4:

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

в которых R2, R3, R4, R12 и R13 имеют вышеуказанное значение;

бис(аминометил)пиридины общей формулы 1.5 или 2.5:

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

в которых R2, R3, R4, R9 и R10 имеют вышеуказанное значение;

бис(аминометил)пиридины общей формулы 1.6 или 2.6:

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

в которых R2, R3, R4 и R9 имеют вышеуказанное значение, R14 и R15 каждый независимо представляет атом водорода или инертный заместитель.

Среди соединений общей формулы (1) или (2), составляющих один из объектов настоящего изобретения, еще более предпочтительными являются:

отдельные энантиомерные циано-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3’]бипиридилы общей формулы 1.1.1 или 2.1.1 или их смеси:

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

в которой R4 имеет вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные (2-пиперидил)пиридин-2-карбоновые кислоты общей формулы 1.2.1 или 2.2.1 или их смеси:

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

в которой R4 имеет вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные (2-пиперидил) пиридин-2-карбоксилаты общей формулы 1.3.1 или 2.3.1 их смеси:

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

в которой R4 и R11 имеют вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные (2-пиперидил)пиридин-2-карбоксамиды общей формулы 1.4.1 или 2.4.1 или их смеси:

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

в которой R4, R12 и R13 имеют вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные (2-пиперидил) пиридин-2-илметиламины общей формулы 1.5.1 или 2.5.1 или их смеси:

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

в которой R4, R9 и R10 имеют вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные (2-пиперидил) пиридин-2-илметиламины общей формулы 1.6.1 или 2.6.1 или их смеси:

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

в которой R4, R9, R14 и R15 имеют вышеуказанное значение.

Предпочтительной фокусированной библиотекой соединений является библиотека, включающая в свой состав, по крайней мере, один 3-пиридинилметиламин общей формулы (1) или (2).

Биологическая активность синтезированных соединений определялась на клетках рабдомиосакомы, в которых никотиновый рецептор контролирует натриевую проницаемость и, как результат, клеточный трансмембранный электрический потенциал, который, в свою очередь, измерялся с помощью пары анионных флуоресцентных зондов (DiBAC4(5) и DiBAC4(3)) по изменению ФРЕТ при клеточной деполяризации, как описано в [Okun, I., Okun, A., Kaler, G. Pat. US 6287758, 2001]. Измерения ФРЕТ производились с помощью флуоресцентного параллельного считывателя VICTOR2V (PerkinElmer, USA) путем возбуждения флуоресцентного донора (DiBAC4(3)) светом с длиной волны 485 nm и измеряя интенсивность флуоресценции акцептора (DiBAC4(5)) при длине волны 615 nm. При деполяризации клеточной мембраны в результате активации никотинового рецептора эффективность ФРЕТ возрастает, что проявляется в увеличении интенсивности флуоресценции акцептора.

Используемые в качестве исходные реагенты в большинстве случаев являются коммерчески доступными.

Ниже изобретение описывается с помощью примеров получения конкретных соединений и фокусированной библиотеки. Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, хроматографического и спектрального анализа. Жидкофазный параллельный синтез новых соединений и комбинаторной библиотеки осуществлялись с использованием специальных синтезаторов “CombiSyn-012-3000” [М. Бару, А. Иващенко, Патент России 2180609, 2002; PCT WO 02/087740 A1, 2002] и оборудования [Technology Platform. In Custom Chemistry; Chemical Diversity Labs, Inc.; San Diego, CA, 2002; p.5].

Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Примеры.

Общая информация. Все растворители и реагенты были получены из коммерческих источников, таких как Акрос (Acros) (Бельгия), Сигма-Олдрич (Sigma-Aldrich) (США), Ланкастер (Lancaster) (Англия) и КемДив (ChemDiv)(США). Точки плавления (т.пл.) были получены на приборе фирмы Бюхи (Buchi) (Швейцария) модель В-520. 1Н и 13C ЯМР спектры были получены на спектрометрах фирмы Вариан (Varian) Gemini-300 (300 MHz) в CDCl3, химические сдвиги приведены в шкале замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930 (м.д.). Внутренний стандарт тетраметилсилан.

Содержание основного вещества контролировали с помощью HPLC на приборе Шимадзу (Shimadzu) 10-AV (колонка Luna-C18, Phenomenex, 25 см замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930 4.6 мм, UV детектирование при 215 и 254 нм) и LC-MS на приборе Aрplied Biosystems (Shimadzu 10-AV LC, Gilson-215 автоматическая подача образца, масс-спектрометр API 150EX, детекторы UV (215 и 254 нм) и ELS, колонка Luna-C18, Phenomenex, 5 см замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930 2 мм).

Аналитическую ТСХ проводили на силикагеле на алюминевых пластинках Silufol UV254 (5 см замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930 15 см) (Kavalier, Czech Republic) или на стеклянных пластинках с 0.25–мм слоем силикагеля 60 F254 (Merck, Germany). Визуализация осуществлялась с помощью УФ-света на длинне волны 254 нм. Для хроматографической очистки использовали силикагель 5-40 замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930m (Chemapol, Czech Republic) и 63 замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930m (EM Science, USA). В соответствии с данными LC/MS все синтезированные соединения имели содержание основного вещества выше 95%.

Примеры 1. Общий способ получения N-оксидо-3-пиридинилметиламинов 3{1, 2}.

Стадия А. Общий способ получения трет-бутил 3-пиридинилметиламинокарбоксилатов 3а{1, 2}. К 10 мл 2.5 N водного раствора NaOH последовательно прибавляли при перемешивании трет-бутанол (7.5 мл), соответствующий 3-пиридинилметиламин (10 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбонат (10 ммоль). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем реакционную смесь обрабатывали 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930100 мл). Органические вытяжки объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученные продукты 3а{1, 2} по данным LC-MS имели содержание основного продукта не менее 96%. трет-Бутил (2S)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3’]бипиридил-1-карбоксилат 3а{1}: выход 98%, желтое масло, 1H ЯМР (CDCl3) замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930 8.52 (s, 1H), 8.50 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 5.52-4.94 (m, 1H), 4.08 (d, J=13.8 Hz, 1H), 2.81-2.68 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.72-1.31 (m, 4H), 1.47 (s, 9H); 13C ЯМР (CDCl3) замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930 155.1, 148.4, 147.8, 135.8, 134.3, 123.3, 79.8, 51.5, 40.1, 28.3, 27.8, 25.2, 19.2; LC-MS m/z 263 (M+H+); Rf 0.34 (EtOAc). трет-Бутил-N-(3-метоксипропил)-N-[1-(3-пиридинил)этил]карбамат 3а{2}: выход 63%, масло, 1H ЯМР (CDCl3) замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930 8.51 (s, 1H), 8.44 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.60-5.10 (m, 1H), 3.34-2.81 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 1.66 (s, 2H), 1.52 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H); 13C ЯМР (CDCl3) замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930 155.5 (ушир.), 148.7, 148.3, 137.6 (ушир.), 134.4 (ушир.), 123.1, 79.9, 70.5, 58.4, 52.0 (ушир.), 41.9 (ушир.), 30.0 (ушир.), 28.4, 17.5 (ушир.); LC-MS m/z 295 (M+H+), Rf 0.30 (EtOAc).

Стадия Б. Общий способ получения N-оксидо-3-пиридинилметиламинов 3{1, 2}. К 2.00 ммоль соответствующего трет-бутил 3-пиридинилметиламинокарбоксилата 3а{1, 2} при перемешивании добавляли по каплям 2.07 ммоль перуксусной кислоты, нагревали полученную смесь 3 ч при 90oC, охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали 25 мл насыщенного водного раствора сульфита натрия и экстрагировали дихлорметаном (2замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 222893025 мл). После осушения органического слоя над сульфатом натрия, фильтрования и концентрирования в вакууме получали искомые продукты 3{1, 2} с содержанием основного вещества не ниже 95% (LC-MS). трет-Бутил (2S)-1’-оксидо-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3’]бипиридил-1-карбоксилат 3{1}: выход 98%, масло, 1H ЯМР (CDCl3) замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930 8.16 (s, 1H), 8.13 (dd, J=6.2, 1.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.0, 6.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 5.46-5.37 (m, 1H), 4.08 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.74-1.30 (m, 4H), 1.48 (s, 9H); 13C ЯМР (CDCl3) замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930 154.9, 140.6, 138.0, 137.1, 125.6, 124.6, 80.3, 51.0, 40.2, 28.2, 27.5, 24.8, 19.1; LC-MS m/z 279 (M+H+); Rf 0.23 (ацетон). трет-Бутил 3-метоксипропил-[1-(N-оксидо-3-пиридинил)этил]карбамат 3a{2}: выход 97%, масло, 1H (CDCl3) замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.14-6.99 (m, 2H), 5.30-4.94 (m, 1H), 3.19-2.68 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 1.67-1.50 (m, 2H), 1.36 (d, J=7.24, 3H), 1.25 (s, 9H); 13C ЯМР (CDCl3) замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930 155.0 (ушир.), 141.9, 137.6, 137.2, 125.2, 124.4, 79.9, 69.9, 58.1, 51.2 (ушир.), 41.9 (ушир.), 29.8, 28.0, 16.8; LC-MS m/z 311 (M+H+).

Примеры 2. Общий метод синтеза циано-3-пиридинилметиламинов 1.1{1, 2}, 2.1{1}. К 43.18 ммоль раствору N-оксидо-3-пиридинилметиламинов 3{1, 2} в 45.0 мл толуола добавляли 47.5 ммоль диметилсульфата. Реакционную смесь нагревали при перемешивании 3 ч при 90оС, концентрировали на роторном испарителе и растворяли остаток в 20 мл дихлорметана. К полученному раствору при -15оС добавляли 40 мл 3.24 N водного раствора цианистого калия и продолжали перемешивание при той же температуре в течение 16 ч. Органический слой отделяли, водный слой экстрагировали дихлорметаном (3замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Искомые цианопиридины 1.1 и 2.1 получали в чистом виде после двукратой флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат / гексан 1:1). трет-Бутил (2S)-6’-циано-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3’]бипиридил-1-карбоксилат 1.1{1}: выход 39%, масло, 1H (CDCl3) замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930 8.62 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.57 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J=3.0 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J=13.4, 11.9, 4.0 Hz, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.09-1.90 (m, 1H), 1.77-1.50 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.42-1.24 (m, 1H) 13C ЯМР (CDCl3) замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930 155.0, 149.8, 140.7, 135.1, 131.7, 128.0, 117.1, 80.2, 51.6, 40.3, 28.2, 27.7, 24.8, 19.1; LC-MS m/z 263 (M+H+); LC-MS m/z 288 (M+H+); Rf 0.56 (EtOAc). трет-Бутил (2S)-2’-циано-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3’]бипиридил-1-карбоксилат 2.1{1}: выход 4%, масло, 1H ЯМР (CDCl3) замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930 8.60 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (td, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1H), 5.38 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.09 (dt, J=12.0, 5.1 Hz, 1H), 3.31 (ddd, J=10.5, 6.3, 4.6 Hz, 1H), 2.18-1.90 (m, 2H), 1.89-1.59 (m, 3H), 1.59-1.40 (m, 1H), 1.31 (s, 9H); 13C ЯМР (CDCl3) замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930 154.9, 148.6, 145.3, 133.9, 131.7, 126.3, 115.7, 80.1, 53.0, 41.0, 29.5, 27.9, 23.2, 18.3 ppm; LC-MS m/z 288 (M+H+); Rf 0.48 (EtOAc). трет-Бутил [1-(6-цианопиридин-3-ил)этил]-(3-метоксипропил)карбамат 1.1{2}: 1H ЯМР (CDCl3) замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930 8.52 (s, 1H), 7.63 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J=9.7 Hz, 1H), 5.37-5.06 (m, 1H), 3.27-3.01 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.00-2.79 (m, 1H), 1.70-1.52 (m, 2H), 1.50 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.41-1.17 (m, 9H); 13C ЯМР (CDCl3) замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930 154.8 (ушир.), 149.7, 142.0, 134.7, 131.8, 127.7, 116.9, 79.9, 69.9, 58.1, 52.3, 42.0 (ушир.), 29.8, 28.0, 16.9; LC-MS m/z 320 (M+H+); Rf 0.65 (EtOAc).

Пример 3. Общая методика получения аминометилпиридин-2-карбоновых кислот 1.2, 2.2. Смешивали 3.58 ммоль соответствующего циано-3-пиридинилметиламина 1.1 или 2.1 с 3 N NaOH (26.5 мл) и H2O2 (50%, 9.3 мл) и нагревали 2 ч при 80оС. Охлажденную до комнатной температуры реакционную смесь подкисляли 5 N HCl до pH 5-6, экстрагировали эфиром (3замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Аналитически чистые кислоты получали после флэш-хроматографии (силикагель, EtAc/гексан 1:1). Например, (2S)-1-(трет-бутоксикарбонил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3’]бипиридил-6’-карбоновая кислота 1.2.1{1} получали с выходом 30%, масло, 1H (CDCl3) замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930 8.61 (s, 1H), 8.04 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.03-3.88 (m, 1H), 2.69-2.52 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.91-1.75 (m, 1H), 1.59-1.14 (m, 3H), 1.32 (s, 9H); 13C ЯМР (CDCl3) замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930 166.8, 155.0, 147.8, 146.7, 139.2, 135.2, 121.8, 79.8, 51.4, 40.0, 28.0, 27.6, 24.8, 18.9; LC-MS m/z 306 (M+); Rf 0.20 (EtOAc/гексан 1:1).

Пример 4. N-{(2S)-1,2,3,4,5,6-Гексагидро-[2,3’]бипиридил-6’-метил}формамид 1.5.1{1}. Cмешивали 0.35 г (1.22 ммоль) трет-бутил (2S)-6’-циано-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3’]бипиридил-1-карбоксилата 1.1{1} с 7.0 мл метанола, 0.3 мл концентрированной соляной кислоты и 65.3 мг 10% Pd/C и гидрировали при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 2 ч. Затем добавляли 171.9 мг (3.18 ммоль) метилата натрия, отфильтровали осадок катализатора и концентрировали фильтрат в вакууме. Полученный остаток смешивали с хлористым метиленом (10.0 мл) и удаляли нерастворимые соли фильтрованием. Полученный после удаления растворителя остаток смешивали с муравьиной кислотой (0.5 мл) и нагревали 16 ч при 90oC. Полученную смесь при 0замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930C подщелачивали водным аммиаком и экстрагировали хлороформом. После осушения органического слоя над MgSO4, фильтрования и концентрирования в вакууме получено 30.9 мг (12%) соединение 1.5.1{1} в виде светло-коричневого масла, 1H (CDCl3) замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930 8.45 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.66 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.60 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.15 (d, J=12.2 Hz, 1H), 2.86-2.68 (m, 1H), 2.12-2.07 (ушир. s, 2H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.59-1.34 (m, 3H); 13C ЯМР (CDCl3) замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930 161.2, 154.6, 147.6, 139.6, 135.3, 121.9, 59.4, 47.5, 42.7, 34.7, 25.5, 25.1; LC-MS m/z 220 (M+H+).

Пример 5. трет-Бутил (2S)-2-{6-[(ацетиламино)метил]-3-пиридинил}тетрагидро-1(2H)-пиридинкарбоксилат 1.5.1{2}. К раствору 127 мг (0.443 ммоль) трет-бутил (2S)-6’-циано-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3’]бипиридил-1-карбоксилата 1.1{1} в 2 мл уксусного ангидрида добавляли 100 мг 10% Pd/C и перемешивали полученную смесь в атмосфере водорода в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли 5 мл этилацетата, фильтровали и промывали насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток хроматографировали (силикагель, этилацетат). Получали 112 мг (76%) соединения 1.5.1{2} в виде светло-желтого масла, 1H (CDCl3) замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930 8.41 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.45 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J=5.1 Hz, 2H), 4.06 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.27 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.73-1.27 (m, 4H), 1.47 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3) д 170.1, 155.2, 154.6, 147.5, 135.2, 134.5, 121.7, 79.8, 51.2, 44.1, 40.0, 28.3, 27.7, 25.1, 23.0, 19.1; LC-MS, m/z 334 (M+H+), Rf 0.23 (EtOAc).

Пример 6. трет-Бутил (2S)-6’-{[N-(трет-бутилоксикарбонил)глицил]амино}метил- 1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3’]бипиридил}-1-карбоксилат 1.5.1{3}. К 2 мл тетрагидрофурана последовательно прибавляли 126 мг (0.721 ммоль) N-Boc-глицина, 97 мг (0.721 ммоль) N-(гидрокси)бензотриазола и 0.113 мл (0.721 ммоль) диизопропилкарбодиимида. Полученный раствор добавляли по каплям к раствору 207 мг (0.721 ммоль) трет-бутил (2S)-6’-циано-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3’]бипиридил-1-карбоксилата 1.1{1} в 2 мл ТГФ. К полученной смеси добавляли 200 мг 10% Pd/C и перемешивали 4 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь распределяли между 10% водным раствором NaCl и этилацетатом (3замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 22289305 мл). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, этилацетат). Получали 1.5.1{2} в виде масла, выход 34%, 1H ЯМР (CDCl3) замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930 8.34 (ушир. s, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.58-5.45 (m, 1H), 5.43-5.36 (m, 1H), 4.52 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.84 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.72-2.58 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 1H), 1.96-1.79 (m, 1H), 1.65-1.25 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.39 (s, 9H); 13C ЯМР (CDCl3, некоторые сигналы не наблюдаются ввиду сильного уширения) замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930 169.6, 155.3, 154.4, 147.6, 135.3, 134.7, 121.6, 79.9, 51.3, 44.0, 40.0, 28.3, 28.2, 27.7, 25.1, 19.1; LC-MS m/z 449 (M+H+), Rf 0.21 (EtOAc).

Пример 7. Фокусированная библиотека новых 3-пиридилметиламинов общей формулы (1) или (2). Фокусиророванную библиотеку составляли из 11 соединений, в том числе 6 соединений, представляющих различные производные 3-пиридилметиламины общей формулы (1) или (2), и определяли их активность на никотиновый рецептор на клеках рабдомиосакомы. В качестве стандарта использовали грамицидин. Клетки рабдомиосакомы выращивались в среде Дулбеко при 37°С во влажной атмосфере с содержанием СО2 5% до примерно 100% конфлуентности в лунках 96-луночных тарелок. Среда удалялась из лунок и замещалась свежей средой (250 замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930L), содержащей смесь красителей в соотношении 1:1 в конечной концентрации 1 мкМ по каждому красителю. Клетки инкубировались в течение 30 минут для того, что бы концентрации красителей уравновесились между внутри- и внеклеточной средами в соответствии с клеточным трансмембранным потенциалом. После 30-минутного уравновешивания красителей производилось первое измерение флуоресценции клеток в состоянии покоя (Iо), после чего изучаемые 3-пиридилметиламины общей формулы (1) или (2), растворенные в диметилсульфоксиде, добавлялись в каждую лунку. Концентрация доводилась до 30 замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930М и измерялась флуоресценция при нулевом времени (оIi). Клетки выдерживались 10 минут вместе с 3-пиридилметиламины общей формулы (1) или (2), после чего производилось повторное измерение флуоресценции (10Ii). Прирост интенсивности (замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930Ii=10Ii-0Ii) характеризовал деполяризацию клеток, которая выражалась в процентах относительно деполяризации вызванной грамицидином Д (замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930I10ГрД=IГрД-0IГрД): замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930Ii/замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930IГрД х 100%. Эффект каждого соединения измерялся в четырех повторах и достоверность эффекта оценивалась по коэффициенту Сьюдента с доверительным интервалом 95%. Ниже представлены результаты скрининга биологической активности на никотиновый рецептор.

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

Как видно из представленных в таблице результатов, соединения 1.1{2} и 1.5.1{3} проявили в условиях испытания высокую активность на никотиновый рецептор, на порядок превышающую активность известных никотиновых лигандов – анабазина N010-0001 и цитизина Н003-0062.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Замещенные 3-пиридилметиламины общей формулы 1 или 2

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

в которых: R1 представляет -СN, -С(O)R5, -СН2R6;

R2 и R3 - независимо друг от друга представляют атом водорода или инертный заместитель, например алкил, алкенил, алкинил, алкокси, аралкил, замещенный аралкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкарил, циклоалкил, циклоалкенил, бифенил, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, (СН2)m-O-( С1 – С7 алкил), -(СН2)m-N(С1 – С7 алкил)n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил, где m имеет значение от 1 до 7, n имеет значение 1 или 2;

или R2 и R3 вместе представляют –СН2СН2СН2- или - СН2СН2СН2CH2- ;

R4 представляет атом водорода, инертный заместитель, например алкил, алкенил, алкинил, алкокси, аралкил, замещенный аралкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкарил, циклоалкил, циклоалкенил, бифенил, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, (СН2)m-O-(С17 алкил), -(СН2)m -N(С1 - С7 алкил)n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил, где m имеет значение от 1 до 7, n имеет значение 1 или 2;

NН-защитный заместитель, выбранный из группы, включающей, формил, необязательно замещенный ацетил, необязательно замещенный бензоил, необязательно замещенный С1-С7алкилоксикарбонил, необязательно замещенный С1-С7алкильный заместитель сульфонильный заместитель; электрофильный заместитель, выбранный из группы необязательно замещенных С1-С7 алкилгалогенидов, необязательно замещенных арилС1-С7алкил галогенидов, необязательно замещенных гетероциклилС1-С7алкилгалогенидов, необязательно замещенных арилгалогенидов, необязательно замещенных гетероциклилгалогенидов, органических кислот или их ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов, эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов, нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов, -С(O)CR7R8NR9R10;

R5 представляет -ОН, -ОR11, -NR12R13;

R6 представляет атом хлора, брома или йода, -ОН, - NH2, -NR9 R10, -O(O)СR11, -NHC(NH)NH2;

R7, R8, R9, R10, R11, R12 и R13 каждый независимо представляет атом водорода, инертный заместитель, выбранный из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, аралкил, замещенный аралкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкарил, циклоалкил, циклоалкенил, бифенил, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, (СН2)m-O-(С1 – С7 алкил),

-(СН2)m-N(С1 – С7 алкил)n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m имеет значение от 1 до 7, n имеет значение 1 или 2;

или R10 представляет NН-защитный заместитель, выбранный из группы, включающей формил, необязательно замещенный ацетил, необязательно замещенный бензоил, необязательно замещенный 1-С7алкилоксикарбонил, необязательно замещенный С1-С7алкильный заместитель, сульфонильный заместитель, нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов, -C(О)СR7R8NR9R10;

или R7 и R8 представляют остаток аминокислоты при условии, что R7 , R12 и R13 каждый независимо представляет атом водорода, инертный заместитель, выбранный из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, аралкил, замещенный аралкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкарил, циклоалкил, циклоалкенил, бифенил, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, (СН2)m-O-(С1 – С7 алкил), - (СН2)m-N(С1 – С7 алкил)n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил, где m имеет значение от 1 до 7, n имеет значение 1 или 2;

R10 представляет атом водорода, инертный заместитель, NН-защитный заместитель, выбранный из группы, включающей формил, необязательно замещенный ацетил, необязательно замещенный бензоил, необязательно замещенный С1-С7 алкилоксикарбонил, необязательно замещенный С1-С7 алкильный заместитель, сульфонильный заместитель, нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов;

или CR7R8 вместе представляют 1,1-циклоакилен; или NR9R10 вместе и NR12 R13 вместе независимо представляют азагетероциклил или замещенный азагетероциклил;

или R12 представляет атом водорода, инертный заместитель, выбранный из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, аралкил, замещенный аралкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкарил, циклоалкил, циклоалкенил, бифенил, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, (СН2)m-O-(С1 – С7алкил), -(СН2)m-N(С1 – C7алкил)n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил, где m имеет значение от 1 до 7, n имеет значение 1 или 2;

R13 представляет NН-защитный заместитель, выбранный из группы, включающей, формил, необязательно замещенный ацетил, необязательно замещенный бензоил, необязательно замещенный 1-С7 алкилоксикарбонил, необязательно замещенный С1-С7 алкильный заместитель, сульфонильный заместитель, нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов, причем во всех значениях радикалов гетероциклил означает 5-7-членное кольцо, включающее в качестве гетероатомов азот, кислород, серу, которое может быть насыщенным, ненасыщенным, ароматическим и может быть конденсированно с бензольным кольцом или может быть неконденсированным полициклическим, например, бипиридилом, а азагетероциклил означает азотсодержащий 5-7-членный гетероцикл, который может иметь дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, и может быть конденсирован с бензольным кольцом, в виде отдельных стереоизомеров, рацематов, а также в виде оснований или солей фармакологически приемлемых кислот НХ, кроме соединений формулы (1) или (2), в которых одновременно R1 означает карбоксильную группу, а R2, R3 и R4 означают атом водорода, и соединений, в которых R4 означает необязательно замещенный 2H-индазол-3-карбонил.

2. Соединения по п.1 представляющие цианопиридин-3-илметиламины общей формулы 1.1 или 2.1

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

в которых R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение.

3. Соединения по п.1, представляющие аминометилпиридин-2-карбоновые кислоты общей формулы 1.2 или 2.2:

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

в которых R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение.

4. Соединения по п.1, представляющие аминометилпиридин-2-карбоксилаты общей формулы 1.3 или 2.3

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

в которых R2, R3, R4 и R11 имеют вышеуказанное значение.

5. Соединения по п.1, представляющие аминометилпиридин-2-карбоксамиды общей формулы 1.4 или 2.4

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

в которых R2, R3, R4 , R12 и R13 имеют вышеуказанное значение.

6. Соединения по п.1, представляющие бис(аминометил)пиридины общей формулы 1.5 или 2.5

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

в которых R2, R3, R4 , R9 и R10 имеют вышеуказанное значение.

7. Соединения по п.1, представляющие бис(аминометил)пиридины общей формулы 1.6 или 2.6

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

в которых R2, R3, R4 и R9 имеют вышеуказанное значение, R14 и R15 каждый независимо представляет атом водорода или инертный заместитель.

8. Соединения по п.2, представляющие отдельные энантиомерные циано-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3’]бипиридилы общей формулы 1.1.1 или 2.1.1

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

или их смеси,

в которых R4 имеет вышеуказанное значение.

9. Соединения по п.3, представляющие отдельные энантиомерные (2-пиперидинил)-пиридин-2-карбоновые кислоты общей формулы 1.2.1 или 2.2.1 или их смеси

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

в которой R4 имеет вышеуказанное значение.

10. Соединения по п.4, представляющие отдельные энантиомерные (2-пиперидинил)-2-пиридин-2-карбоксилаты общей формулы 1.3.1 или 2.3.1

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

их смеси,

в которых R4 и R11 имеют вышеуказанное значение.

11. Соединения по п.5, представляющие отдельные энантиомерные (2-пиперидинил)-пиридин-2-карбоксамиды общей формулы 1.4.1 или 2.4.1

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

или их смеси, в которых R4, R12 и R13 имеют вышеуказанное значение.

12. Соединения по п.6, представляющие отдельные энантиомерные (2-пиперидинил)пиридин-2-илметиламины общей формулы 1.5.1 или 2.5.1

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

или их смеси, в которых R4, R9 и R10 имеют вышеуказанное значение.

13. Соединения по п.7, представляющие отдельные энантиомерные (2-пиперидинил)-пиридин-2-илметиламины общей формулы 1.6.1 или 2.6.1

замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930замещенные 3-пиридилметиламины и фокусированная библиотека, патент № 2228930

или их смеси, в которых R4, R9, R14 и R15 имеют вышеуказанное значение.

14. Фокусированная библиотека соединений, содержащая, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1 или 2.

Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D213/84 нитрилы

Патенты РФ в классе C07D213/84:
соединения с медицинскими эффектами, обусловленными взаимодействием с рецептором глюкокортикоидов -  патент 2430086 (27.09.2011)
2,3-дихлор-4-[(6-хлор-5-циано-4-метилпиридил-2)-метилгидразоно]-бутен-2-овая кислота в качестве антидота 2,4-д на подсолнечнике -  патент 2426719 (20.08.2011)
гетероциклические ингибиторы мек и способы их применения -  патент 2414455 (20.03.2011)
соединения, которые усиливают рецептор глутамата, и их применение в медицине -  патент 2403242 (10.11.2010)
замещенные пиразолопиридины, композиции, содержащие их, способ получения и применение -  патент 2375360 (10.12.2009)
новые эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение -  патент 2357952 (10.06.2009)
n1-(3-фторфенил)-2-(4,6-диметил-5-хлор-3-циано-2-пиридилсульфанил)-ацетамид в качестве антидота 2,4-д на подсолнечнике -  патент 2356892 (27.05.2009)
способ получения тетрахлорпиколиновой кислоты -  патент 2273635 (10.04.2006)
способ получения тетрахлор-2-цианопиридина -  патент 2272029 (20.03.2006)
способ получения тетрахлорпиколиновой кислоты -  патент 2272028 (20.03.2006)

Класс C07D213/79 кислоты; эфиры кислот

Патенты РФ в классе C07D213/79:
способ получения 6-арил-4-аминопиколинатов -  патент 2525918 (20.08.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
способ получения фенилзамещенного гетероциклического производного посредством сочетания с использованием переходного металла в качестве катализатора -  патент 2510393 (27.03.2014)
сульфонамидные соединения и их применение -  патент 2502730 (27.12.2013)
производные аминоникотиновой кислоты и изоникотиновой кислоты как ингибиторы дгодг (дигидрооротатдегидрогеназы) -  патент 2469024 (10.12.2012)
производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - 5-бромникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее эндотелиопротекторной активностью -  патент 2467745 (27.11.2012)
производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - 5-гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее эндотелиопротекторной активностью -  патент 2467744 (27.11.2012)
способ получения этилового эфира 3-оксо-3-(2,6-дихлорпиридин-3-ил) пропановой кислоты -  патент 2435758 (10.12.2011)
6-(полизамещенный арил)-4-аминопиколинаты и их применение в качестве гербицидов -  патент 2428416 (10.09.2011)
пиридилдиметилсульфоновое производное -  патент 2404968 (27.11.2010)

Класс C07D213/81 амиды; имиды

Патенты РФ в классе C07D213/81:
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
способ и процесс приготовления и производства дейтерированной омега-дифенилмочевины -  патент 2527037 (27.08.2014)
бисамидные производные и их применение в качестве инсектицидных соединений -  патент 2515966 (20.05.2014)
антагонисты рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и способы их применения -  патент 2505527 (27.01.2014)
хелаты металлов, имеющие перфторированный пэг радикал, способы их получения и их применение -  патент 2470014 (20.12.2012)
способ получения амидного производного -  патент 2469025 (10.12.2012)
моногидрат 4-[4-({[4-хлор -3(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-n-метилпиридин-2-карбоксамида -  патент 2466992 (20.11.2012)
новые соединения -  патент 2456273 (20.07.2012)
амиды 3-арил-3-гидрокси-2-аминопропионовой кислоты, амиды 3-гетероарил-3-гидрокси-2-аминопропионовой кислоты и родственные соединения, обладающие обезболивающим и/или иммуностимулирующим действием -  патент 2433999 (20.11.2011)
сложноэфирные производные и их медицинское применение -  патент 2431480 (20.10.2011)

Класс C07D213/36 радикалы, замещенные атомами азота, связанными простыми связями

Патенты РФ в классе C07D213/36:
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
мостиковые шестичленные циклические соединения -  патент 2503663 (10.01.2014)
сульфонамидные соединения и их применение -  патент 2502730 (27.12.2013)
гетероциклические соединения в качестве положительных модуляторов метаботропного глутаматного рецептора 2 (рецептора mglu2) -  патент 2479577 (20.04.2013)
замещенные метил-амины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы получения и применения -  патент 2443697 (27.02.2012)
гетероарилзамещенные амиды, содержащие насыщенную связывающую группу, и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2412181 (20.02.2011)
n-замещенные производные тиогидразидов оксаминовых кислот, способ их получения и их использование -  патент 2400471 (27.09.2010)
способ мечения фосфорилированных пептидов, способ селективной адсорбции фосфорилированных пептидов, комплексные соединения, используемые в таких способах, способ получения комплексных соединений и исходные соединения для получения комплексных соединений -  патент 2315771 (27.01.2008)
замещенные производные 2-пиридинциклогексан-1, 4-диамина, способ их получения и лекарственное средство на их основе -  патент 2287523 (20.11.2006)
производные аминотиолов -  патент 2265608 (10.12.2005)

Класс C07D213/54 радикалы, замещенные атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами

Класс C07D213/26 радикалы, замещенные галогенами или нитрогруппами

Патенты РФ в классе C07D213/26:
стабильная инсектицидная композиция и способ её получения (варианты) -  патент 2523293 (20.07.2014)
стабильная пестицидная композиция на основе сульфоксимина и способ борьбы с насекомыми -  патент 2518251 (10.06.2014)
спироциклические нитрилы в качестве ингибиторов протеазы -  патент 2478620 (10.04.2013)
новые пиперазины в качестве антималярийных агентов -  патент 2423358 (10.07.2011)
способ получения 3-дихлорметилпиридина -  патент 2316547 (10.02.2008)
производное бензоилпиридина или его соль, содержащий его в качестве активного ингредиента фунгицид, способы его получения и промежуточные соединения для его получения -  патент 2255088 (27.06.2005)
фитопатогенный фунгицид, производное 2-пиридилметиламина, фунгицидная композиция, способ борьбы с фитопатогенными грибами -  патент 2224746 (27.02.2004)
способ получения е-изомеров производных акриловой кислоты -  патент 2024511 (15.12.1994)

Класс C07D213/30 атомы кислорода

Патенты РФ в классе C07D213/30:
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
производные 1,1,1-трифтор-2-гидрокси-3-фенилпропана -  патент 2481333 (10.05.2013)
эфиры докозагексаеновой кислоты и их применение для лечения и предупреждения сердечно-сосудистого заболевания -  патент 2451672 (27.05.2012)
новые производные флороглюцина, обладающие активностью в отношении лиганда селектина -  патент 2418584 (20.05.2011)
замещенное акриламидное производное и фармацевтическая композиция на его основе -  патент 2404966 (27.11.2010)
конденсированные бициклические карбоксамидные производные, используемые в качестве ингибиторов схсr2 для лечения воспалений -  патент 2404962 (27.11.2010)
фенильные производные, содержащие ацетиленовую группу -  патент 2384565 (20.03.2010)
производные амидов, несущие циклопропиламинокарбонильный заместитель, пригодные в качестве ингибиторов цитокинов -  патент 2382028 (20.02.2010)
фенильные производные в качестве ppar агонистов -  патент 2374230 (27.11.2009)
бензаннелированные соединения в качестве активаторов ppar -  патент 2367654 (20.09.2009)

Класс C07D213/38 только с водородом или углеводородными радикалами, связанными с замещающим атомом азота

Патенты РФ в классе C07D213/38:
пиридилдиамидные комплексы переходных металлов, их получение и применение -  патент 2514405 (27.04.2014)
гетероциклические соединения в качестве положительных модуляторов метаботропного глутаматного рецептора 2 (рецептора mglu2) -  патент 2479577 (20.04.2013)
производные арил- и гетероарилэтилацилгуанидина, их получение и их применение в терапии -  патент 2446165 (27.03.2012)
производное амина, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора npy y5 -  патент 2433119 (10.11.2011)
новые пиперазины в качестве антималярийных агентов -  патент 2423358 (10.07.2011)
новые антагонисты nk1 и nk2 -  патент 2419609 (27.05.2011)
аминоспиртовые производные -  патент 2399614 (20.09.2010)
2-фенилэтиламинопроизводные в качестве модуляторов кальциевых и/или натриевых каналов -  патент 2397160 (20.08.2010)
новые производные гексафторизопропанола -  патент 2389718 (20.05.2010)
способы получения ингибиторов триптазы -  патент 2378271 (10.01.2010)

Класс C07D213/42 с гетероатомами, связанными с замещающим атомом азота

Класс C07D213/40 ацильноя группа при замещающем атоме азота

Класс A61K31/4545  содержащие шестичленное кольцо с атомом азота в качестве гетероатома, например пипамперон, анабазин

Патенты РФ в классе A61K31/4545:
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
производные имидазопиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ -  патент 2518089 (10.06.2014)
ароиламино- и гетероароиламино-замещенные пиперидины в качестве ингибиторов glyt-1 -  патент 2517701 (27.05.2014)
азольные соединения -  патент 2493154 (20.09.2013)
новые лиганды ванилоидных рецепторов и их применение для изготовления лекарственных средств -  патент 2487120 (10.07.2013)
новый моногидрат производного нафтиридина и способ его получения -  патент 2485127 (20.06.2013)
5-галогензамещенные производные оксиндола и их применение для лечения вазопрессинзависимых заболеваний -  патент 2484090 (10.06.2013)
замещенные (оксазолидинон-5-ил-метил)-2-тиофен-карбоксамиды и их применение в области свертывания крови -  патент 2481345 (10.05.2013)
(2s,3r)-n-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид, новые солевые формы и способы их применения -  патент 2476220 (27.02.2013)
производные с азотсодержащим шестичленным ароматическим кольцом и содержащие их фармацевтические продукты -  патент 2470927 (27.12.2012)

Класс A61K31/44  не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их

Патенты РФ в классе A61K31/44:
глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в -  патент 2528912 (20.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
системное лечение кровососущих паразитов и паразитов-консументов крови посредством перорального введения антипаразитного средства -  патент 2526169 (20.08.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
офтальмологическое фармацевтические композиции для неоангиогенных патологий глаза -  патент 2519739 (20.06.2014)
средство наружной терапии для больных атопическим дерматитом -  патент 2517520 (27.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств -  патент 2509076 (10.03.2014)
конъюгаты гидрокодона с бензойной кислотой, производными бензойной кислоты и гетероарилкарбоновой кислотой, пролекарства, способы их получения и их применение -  патент 2505541 (27.01.2014)

Класс A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы

Патенты РФ в классе A61P25/00:
внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления -  патент 2529830 (27.09.2014)
9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденин, обладающий антидепрессантным и противострессорным действием -  патент 2529817 (27.09.2014)
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
нейропротекторное фармакологическое средство -  патент 2528914 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
способ увеличения скорости психомоторных реакций анксиолитиком афобазол -  патент 2528110 (10.09.2014)
жировая эмульсия для искусственного питания тяжелобольных, нуждающихся в интенсивной терапии -  патент 2528108 (10.09.2014)


Наверх