способ получения тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты гексагидрата

Формула изобретения

1. Способ получения тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты гексагидрата силилированием фосфористой кислоты гексаметилдисилоксаном и последующей обработкой промежуточных продуктов реакции гексаметилдисилазаном, алкилхлорформиатом и водным раствором едкого натра, отличающийся тем, что первоначальное силилирование фосфористой кислоты проводят гексаметилдисилоксаном, взятом в 1,5-2,5-кратном избыточном количестве от стехиометрически необходимого для моносилилирования, последующее силилирование и алкилирование промежуточных продуктов реакции проводят одновременным введением в реакционную массу гексаметилдисилазана в количестве, составляющем 75-95% от стехиометрически необходимого, и алкилхлорформиата, а омыление триэфира фосфонмуравьиной кислоты проводят в две стадии, причем на первой стадии используют 20-70% стехиометрически необходимой щелочи, а оставшееся количество щелочи - на второй стадии.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс одновременного силилирования и алкилирования проводят предпочтительно при температуре 50-90С.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что первая стадия омыления предпочтительно проводится при 40-50С, а вторая стадия при 40-90С.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области химии фосфорорганических соединений, в частности к способам получения тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты гексагидрата, обладающей противовирусньм действием и применяемой в медицине.

Известен большой ряд способов получения тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты на основе фосфористой кислоты и ее различных производных. Так, в качестве исходных продуктов были использованы триалкилфосфиты (АlkО)₃Р, где Alk=C₁-C₄, которые были превращены действием алкилхлорформиатов в триэфиры фосфонмуравьиной кислоты с их последующим гидролизом щелочью в тринатриевую соль (заявка ФРГ № 3607445, С 07 F 9/38, 1987 г.). Основным недостатком этого способа является дороговизна и труднодоступность исходных фосфитов для производства в укрупненных масштабах.

Описан в литературе способ получения указанного продукта из дибутилфосфита превращением его в натриевую соль, ее карбоксилированием, а затем алкилированием диметилсульфатом образующейся соли дибутилфосфинилмуравьиной кислоты и ее щелочным гидролизом (патент ГДР № 251137, С 07 F 9/40, 1987 г.). Однако необходимость использования в процессе металлического натрия, взрыво- и пожароопасных органических растворителей существенно ограничивают возможность его применения в промышленности.

Известен способ получения тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты из бис- и трис(триметилсилил)фосфитов, получаемых силилированием фосфористой кислоты действием гексаметилдисилазана (ГМДСА) при 130-160°С в течение 5-10 часов (патент ГДР № 215085, С 07 F 9/40, 1984 г.). К самым существенным недостаткам этого способа следует отнести большой расход дорогостоящего ГМДСА и высокую энергоемкость процесса.

Наиболее близким по технической сущности к новому способу является известный способ получения гексагидрата тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты, выбранный в качестве прототипа (патент РФ № 2110521, С 07 F 9/38, опубл. 1998). Синтез проводят по нижеприведенной схеме путем последовательного превращения фосфористой кислоты действием стехиометрического количества гексаметилдисилоксана и 1,1-1,3-кратным избытком гексаметилдисилазана соответственно в моносилил- (1) и бис(силил)фосфит (2), который затем реагирует с алкилхлорформиатом в присутствии гексаметидисилазана с образованием триэфира фосфонмуравьиной кислоты (3).

Последний омыляют водным раствором едкого натра.

Основным недостатком прототипа является то, что синтезированный этим способом продукт пригоден лишь для применения в мазях и кремах, но не может быть использован для приготовления инъекционных форм медицинских препаратов, поскольку прозрачность его 2-4,5%-ных водных растворов не отвечают требованиям, предъявляемым Государственным фармакологическим комитетом к инъекционным растворам (Госфармация, XI изд.). Причиной, по-видимому, является наличие в кристаллическом продукте примеси водонерастворимого гексаметилдисилоксана, поскольку в процессе гидролиза кристаллизация выпадающего продукта происходит в интенсивно перемешиваемой гетерогенной реакционной смеси вода - гексаметилдисилоксан, что видно из реакции

Кроме того, к недостаткам способа-прототипа следует отнести его повышенную энергоемкость, поскольку четырехстадийный процесс его осуществления требует нагревания на первых трех стадиях, а на последней - довольно длительного интенсивного охлаждения саморазогревающейся в процессе гидролиза реакционной смеси.

Новый способ получения тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты гексагидрата осуществляют первоначальным силилированием фосфористой кислоты гексаметилдисилоксаном, взятом в 1,5-2,5-кратном избыточном количестве oт стехиометрически необходимого для моносилилирования, и последующим силилированием и алкилированием промежуточных продуктов реакции при одновременном введении в реакционную массу гексаметилдисилазана в количестве, составляющем 75-95% от стехиометрически необходимого, и алкилхлорформиата и последующим омылением образовавшегося триэфира фосфонмуравьиной кислоты в две стадии при использовании на первой стадии. 20-79% стехиометрически необходимой щелочи и оставшегося количества щелочи - на второй стадии. Предпочтительно проведение реакции повторного силилирования и алкилирования при температуре 50-90°С, а реакции омыления при 40-50°С на первой стадии и при 40-90°С - на второй.

Новый способ отличается от способа-прототипа количествами исходных реагентов и режимами осуществления отдельных стадий. Так, полученный на первой стадии моносилилфосфит (1) превращают в триэфир (3) одновременным введением в реакционную смесь гексаметилдисилазана и алкилхлорформиата вместо двух последовательных этапов получения ди(силил)фосфита (2) и далее его алкилирования (по способу-прототипу).

Оказалось, что при проведении процесса в таком режиме для полного превращения моносилилфосфита (1) в триэфир фосфонмуравьиной кислоты (3) достаточно лишь 75-95% стехиометрического количества гексаметилдисилазана, что на 20-50% меньше использованного в способе-прототипе. По-видимому, при наличии в реакционной смеси сразу двух реагентов одновременно протекают реакции силилирования и алкилирования. Выделяющиеся аммиак и триметилхлорсилан взаимодействуют друг с другом с образованием гексаметилдисилазана.

Кроме того, омыление триэфира (3) проводится в два приема: на первой стадии его обрабатывают 20-25%-ным водным раствором, содержащим от 20 до 70% стехиометрического количества щелочи, при этом в реакционной смеси образуются два слоя - гексаметилдисилоксан и водный раствор смеси моно- и динатриевых солей алкилдигидроксифосфинилмуравьиной кислоты.

Эти промежуточно образующиеся соли хорошо растворимы в воде, что позволяет легко отделить гексаметилдисилоксан. Использование менее 20% общего количества щелочи приводит к частичному, а при более длительном стоянии полученного водного раствора к полному разложению полупродуктов с выделением СО₂. Увеличение количества щелочи (более 70%) приводит к выпадению осадка плохо растворимой в воде тринатриевой соли.

На втором этапе отделенный от гексаметилдисилоксана водный слой обрабатывают оставшимся количеством щелочи с образованием кристаллической тринатриевой соли. Эта реакция протекает с саморазогреванием реакционной смеси до 60-90°С, что способствует полному завершению гидролиза алкилкарбонильной группы и не требует затрат на длительное охлаждение. Следует отметить, что проведение кристаллизации продукта в гомогенной среде в отсутствии гексаметилдисилоксана позволяет получить продукт, прозрачность водных растворов которого отвечает требованиям Госфармкомитета, вследствие чего он может быть использован в качестве составляющей инъекционных растворов. Выход гексагидрата тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты по новому способу составляет 87-95%.

Таким образом, новый способ получения гексагидрата тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты отличается от прототипа:

- большей экономичностью, благодаря экономии 20-50% гексаметилдисилазана - наиболее дорогого исходного реагента, а также сокращению затрат на нагревание и длительное охлаждение реакционных смесей;

- большей эффективностью, поскольку позволяет получать конечный продукт с практически количественными выходами (на 12-20% выше, чем в способе-прототипе) и степенью чистоты, позволяющей использовать его для приготовления инъекционных растворов;

- большей технологичностью благодаря проведению процесса в более мягких условиях.

Ниже новый способ иллюстрируется двумя примерами, которые никак не ограничивают возможность проведения способа в других условиях, находящихся в рамках объема притязаний, оговоренного формулой изобретения.

Пример 1. Смесь 574 г (7.0 молей) фосфористой кислоты и 1500 мл (7,0 молей) гексаметилдисилоксана кипятят до тех пор, пока не перестанет выделяться вода, а затем отгоняют избыток гексаметилдисилоксана. Кубовый остаток при 50°С смешивают с 904 г (5,6 моля) гексаметилдисилазана и 662 г (7,0 молей) метилхлорформиата, смесь нагревают при 65°С, а затем обрабатывают 20%-ным водным раствором 224 г (5,6 моля) едкого натра при 40°С. Образовавшуюся двухслойную систему разделяют, водный слой смешивают с 25%-ным раствором 896 г (22,4 моля) едкого натра при 40°С. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Выход гексагидрата тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты составляет 85% от теоретического в расчете на исходную фосфористую кислоту.

Пример 2. Смесь 574 г (7,0 молей) фосфористой кислоты и 1500 мл (7 молей) гексаметилдисилоксана кипятят до тех пор, пока не перестанет выделяться вода, а затем отгоняют избыток гексаметилдисилоксана. Кубовый остаток при 86°С смешивают с 904 г (5,6 моля) гексаметилдисилазана и 662 г (7,0 молей) метилхлорформиата, смесь нагревают при этой температуре и обрабатывают 25%-ным водным раствором 224 г (5,6 моля) едкого натра при 50°С. Образовавшуюся двухслойную систему разделяют, водный слой смешивают с 25%-ным раствором 896 г (22,4 моля) едкого натра при 90°С. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Выход гексагидрата тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты составляет 95% от теоретического в расчете на исходную фосфористую кислоту.