ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий антиаритмическую активность

Классы МПК:A61K31/439  кольцо, являющееся частью мостиковой кольцевой системы, например хинуклидин
A61P9/06 средства против аритмии
C07D471/18 мостиковые системы
Автор(ы):, , , , , , , , ,
Патентообладатель(и):Институт органической химии Уфимского научного центра РАН (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2002-07-22
публикация патента:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается нового соединения, гидрохлорида N-(гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий   антиаритмическую активность, патент № 2228179-гидроксиэтил)цитизина формулы (I), проявляющего повышенную антиаритмическую активность и обладающего низкой токсичностью. 1 табл.

гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий   антиаритмическую активность, патент № 2228179

Изобретение относится к новому биологически активному химическому соединению, конкретно к гидрохлориду N-(гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий   антиаритмическую активность, патент № 2228179-гидроксиэтил)цитизину (I), формулы

гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий   антиаритмическую активность, патент № 2228179

проявляющему антиаритмическую активность. Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны.

В настоящее время в медицинской практике при лечении различных нарушений ритма сердца широкое применение находят такие препараты, как хинидин, новокаинамид, аймалин, ритмилен, лидокаин, этмозин и др. Однако указанные средства характеризуются рядом недостатков, а именно: невысокой антиаритмической активностью при различных формах аритмии, относительно высокой токсичностью, наличием гипотензивного и отрицательного инотропного действия, непродолжительностью антиаритмического эффекта [1]. Наиболее важным для препарата, обладающего антиаритмической активностью, является широта его терапевтического действия, высокая эффективность, хорошая переносимость и длительность действия. Большинство применяемых антиаритмических средств имеют серьезные недостатки. Поэтому поиск антиаритмиков остается актуальной задачей.

Наиболее близким по свойствам к заявляемому соединению является аллапинин, клиническое изучение которого показало, что он является высокоэффективным антиаритмическим средством при различных формах нарушений ритма сердца и особенно эффективен при различных формах желудочковых аритмий, пароксимальной мерцательной аритмии и при хронической монофокусной предсердной тахикардии [2-4].

Однако, несмотря на высокий антиаритмический индекс аллапинина, действующим веществом которого является дитерпеновый алкалоид лаппаконитин, его высокая токсичность не позволяет в клинике проявить все его преимущества перед существующими препаратами аналогичного типа действия.

Задача, на решение которой направлено заявленное техническое решение, заключается в поиске новых соединений, обладающих высокой антиаритмической активностью при различных формах аритмии.

В заявленном техническом решении синтезировано новое химическое соединение гидрохлорид N-(гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий   антиаритмическую активность, патент № 2228179-гидроксиэтил)цитизина (I), проявляющий антиаритмическую активность.

Острая токсичность соединения (I) определялась на белых беспородных крысах массой 150-160 г при внутривенном введении по методу Литчфилда-Уилкоксона. Установлено, что соединение (I) является малотоксичным веществом. Результаты исследований приведены в таблице.

Антиаритмические свойства соединения (I) изучали на аконитиновой и хлорид-кальциевой моделях аритмии сердца. В качестве препаратов сравнения использовали аллапинин и ряд известных антиаритмических средств. Проведенные исследования показали, что соединение (I) обладает высокой антиаритмической активностью на моделях, воспроизводящих различные нарушения ритма сердца, включая наиболее опасную для жизни - фибрилляцию. Результаты исследований приведены в таблице. Соединение (I) проявляет выраженную эффективность на обеих моделях аритмии и имеет наибольший антиаритмический индекс среди известных антиаритмических средств (отношение летальной дозы к эффективной ЛД50/ЕД50). Гидрохлорид N-(гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий   антиаритмическую активность, патент № 2228179-гидроксиэтил)цитизина (I) по интенсивности антиаритмического действия и хорошей переносимости превосходит большинство известных антиаритмических средств, в 250 раз менее токсичен, чем аллапинин (см. таблицу).

гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий   антиаритмическую активность, патент № 2228179

Соединение (I) получали обработкой 5%-ным водным раствором соляной кислоты N-(гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий   антиаритмическую активность, патент № 2228179-гидроксиэтил)цитизина, полученного взаимодействием цитизина с окисью этилена.

Таким образом, предложено новое малотоксичное соединение - гидрохлорид N-(гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий   антиаритмическую активность, патент № 2228179-гидроксиэтил)цитизина (I), обладающий высокой антиаритмической активностью при лечении различных форм нарушений ритма сердца.

Сущность изобретения поясняется следующими примерами.

Пример 1. Синтез соединения (I)

1a. Синтез N-(гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий   антиаритмическую активность, патент № 2228179-гидроксиэтил)цитизина. К раствору 1,0 г (5,3 ммоль) цитизина в 10 мл метанола прилили 0,3 г (8 ммоль) окиси этилена. Реакционную массу выдерживали в течение 3 сут при температуре 0-5гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий   антиаритмическую активность, патент № 2228179С. Растворитель отогнали под вакуумом, а остаток перекристаллизовывали из метанола. Получили 1,2 г (96%) N-(гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий   антиаритмическую активность, патент № 2228179-гидроксиэтил)цитизина, т.пл. 76гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий   антиаритмическую активность, патент № 2228179С. Найдено (%): С, 66,71; Н, 7,65; N, 11,83; C13H18N2O2. Вычислено (%): С, 66,64; Н 7,74; N, 11,96. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий   антиаритмическую активность, патент № 2228179, м.д.): 1,25 с (ОН); 1,82 д и 1,94 д (2На-С(11) и С(13), J=12,85 Гц); 2,40-2,60 м (1Н-С(9), 2Н-С(8), 2Нэ-С(11) и С(13)); 3,00 т (2H-NH2, J=9,77 Гц); 3,50 т (2Н-СН2O, J=5,34 Гц); 3,87-3,93 д.д (1Нэ-С(10), J=8,30 и 7,44 Гц); 4,10 д (1Ha-C(10), J=15,51 Гц); 6,00 д (1Н-С(5), J=6,75 Гц); 6,45 д (1H-C(3), J=9,07 Гц); 7,25 и 7,30 д.д (1H-C(4), J=7,37-9,08 Гц). Спектр ЯМР 13С (гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий   антиаритмическую активность, патент № 2228179, м.д.): 25,40 т (С(8)); 28,56 д (С(9)); 34,97 д (С(7)); 49,63 т (С(10)); 57,67 т (С(15)); 58,76 т (С(11)); 59,76 т (С(14)); 59,64 т (С(13)); 104,67 д (С(3)); 138,57 д (С(4)); 150,87 с (С(6)); 163,12 с (С(2)).

1б. Синтез гидрохлорида N-(гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий   антиаритмическую активность, патент № 2228179-гидроксиэтил)цитизина. К раствору 1,0 г (4,3 ммоля) N-(гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий   антиаритмическую активность, патент № 2228179-гидроксиэтил)цитизина в 10 мл метанола прикапали до кислой реакции 5%-ный водный раствор НСl. Растворители отогнали в вакууме, остаток перекристаллизовали из ацетона, получили 1,1 г (96%) соединения (I). Найдено (%): С, 57,60; Н, 7,05; N, 10,37; C1, 13,10. C13H19N2O2Cl. Вычислено (%): С, 57,67; Н 7,07; N, 10,35; Cl 13,09. ИК-спектр, гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий   антиаритмическую активность, патент № 2228179/см-1: 3600 (ОН); 1644 (С-O); 636 (СН=СН). Спектр ЯМР 1Н (D2O, гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий   антиаритмическую активность, патент № 2228179, м.д.): 1,90 (уш.с., 1 Н, Н2С(8)); 2,41-2,62 (м, 5 Н, НС(9), Н2С(11), Н2С(13)); 3,02 (т, 2 Н, Н2С(14), J=13,5); 3,22 (уш.с., 1 Н, НС(7)); 3,63 (т, 2 Н, Н2С-ОН, J=6,0); 3,90-4,05 (м, 2 Н, Н2С(10); 6,45-6,57 (м, 2 Н, НС(3), НС(5)); 7,61 (т, НС(4), J=7,9). Спектр ЯМР 13С (гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий   антиаритмическую активность, патент № 2228179, м.д.): 26,61 т (С(8)); 29,16 д (С(9)); 37,07 д (С(7)); 52,60 т (С(10)); 60,14 т (С(15)); 61,38 т (С(11)); 62,19 т (С(14)); 62,20 т (С(13)); 111,02 д (С(3)); 143,25 д (С(4)); 154,36 с (С(6)); 166,94 с (С(2)).

Пример 2. Определение острой токсичности

Острую токсичность гидрохлорида N-(гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий   антиаритмическую активность, патент № 2228179-гидроксиэтил)цитизина определяли на наркотизированных крысах массой 150-160 г по Литчфилду-Уилкоксону при внутривенном введении бодрствующим животным [5]. За поведением и состоянием животных наблюдали в течение 24 ч после введения препарата. Летальная доза (ЛД50) данного соединения составляет 1500 мг/кг. Исследования показали, что изучаемое соединение (I) является малотоксичным веществом.

Пример 3. Изучение антиаритмической активности гидрохлорида N-(гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий   антиаритмическую активность, патент № 2228179-гидроксиэтил)цитизина на аконитиновой модели аритмии

Аконитиновая модель аритмии позволяет изучить влияние соединения на смешанную форму нарушений сердечного ритма предсердно-желудочкового типа. Аконитиновую аритмию вызывали введением аконитина в хвостовую вену в дозе 50 мкг/кг наркотизированным крысам массой 150-160 г. Под влиянием аконитина через 1-3 мин возникает политопная экстрасистолия, желудочковая тахикардия и фибрилляция, которую можно сопоставить с аритмией, наблюдающейся в клинических условиях. Регистрировали нарушения ритма предсердно-желудочкового типа Соединение (I) вводили профилактически за 1-2 мин до введения аконитина. Электрокардиограмму (ЭКГ) регистрировали во II стандартном отведении на 3, 5, 10, 15, 20 и т.д. минутах в течение 2 ч. Активность соединения оценивали по его способности предотвращать развитие нарушений сердечного ритма под влиянием аконитина.

Соединение (I) способствовало более быстрому восстановлению аритмии смешанного типа при введении аконитина, уменьшая продолжительность аритмии на 30±4,2 мин по сравнению с контролем. Эффективную дозу (ЕД50) соединения (I) при внутривенном введении на аконитиновой модели аритмии равна 0,25 мг/кг. Результаты исследований приведены в таблице.

Пример 4. Изучение антиаритмической активности гидрохлорид N-(гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий   антиаритмическую активность, патент № 2228179-гидроксиэтил)цитизина на хлоридкальциевой модели аритмии

Хлоридкальциевую (желудочковую) аритмию вызывали у нелинейных наркотизированных крыс массой 150-160 г введением в хвостовую вену 250 мг/кг хлорида кальция в виде 10% раствора. В большинстве случаев высокие дозы хлорида кальция вызывают летальную фибрилляцию желудочков на 1-2 мин. У некоторых животных желудочковые экстрасистолы в сочетании с синусовой брадикардией и блоком атривентрикулярного проведения сменялось появлением коротких периодов желудочковой тахикардии. Исследуемое соединение (I) вводили внутривенно за 2 мин до введения аритмогена. Электрокардиограмму (ЭКГ) регистрировали во II стандартном отведении. За критерий антиаритмического эффекта принимали уменьшение в процентах случаев летальной фибрилляции и процент предотвращения изучаемым соединением гибели животных. Эффективную дозу соединения (I) (ЕД50) определяли по Литчфилду-Уилкоксону.

На хлоридкальциевой аритмии изучаемое соединение (I) в дозе 0,14 мг/кг полностью предотвращало гибель животных. Данное вещество способствовало уменьшению случаев фибрилляции, вызванной введением летальной дозы СаСl2. Результаты исследований приведены в таблице.

Соединение (I) способствовало более быстрому восстановлению аритмии смешанного типа при введении аконитина, уменьшению случаев летальной фибрилляции, вызванной введением высокой дозы кальция хлорида. Таким образом, гидрохлорид N-(гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий   антиаритмическую активность, патент № 2228179-гидроксиэтил)цитизина обладает выраженным антиаритмическим действием, превосходящим аллапинин.

Источники информации

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина.-1986.

2. Курбанов Р.Д., Абдуллаев Т.А. Фармакодинамика и эффективность аллапинина у больных с нарушением ритма сердца // Клиническая медицина, 1988.- Т.66.- №10.- С.52-55.

3. Сметнев А.С., Голицын С.П., Левин Э.3. Изучение сравнительной антиаритмической эффективности аллапинина, этацизина и мекситила у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца // Тер. арх.-1988.- Т.60.- №8.- С.34-38.

4. Гасилин В.С., Дорофеев Е.В., Розова Н.И. Опыт длительного применения аллапинина в поликлинической практике // Кардиология, 1990.- Т.30.- №9.- С.30-32.

5. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., Медгиз.-1963.-С.152.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Гидрохлорид N-(гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий   антиаритмическую активность, патент № 2228179-гидроксиэтил)цитизина формулы

гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий   антиаритмическую активность, патент № 2228179

проявляющий антиаритмическую активность.

Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/439  кольцо, являющееся частью мостиковой кольцевой системы, например хинуклидин

Патенты РФ в классе A61K31/439:
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2519779 (20.06.2014)
церебропротекторное средство -  патент 2517282 (27.05.2014)
гемостимулирующее средство -  патент 2514648 (27.04.2014)
средство для лечения аритмии сердца -  патент 2513580 (20.04.2014)
способ дифференциальной диагностики генеза гиперактивности мочевого пузыря у мужчин -  патент 2508908 (10.03.2014)
стабильный комбинированный раствор фенотерола гидробромида и ипратропия бромида -  патент 2493827 (27.09.2013)
способ выбора препарата для лечения гиперактивности мочевого пузыря у мужчин -  патент 2493776 (27.09.2013)
(2s,3r)-n-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид, новые солевые формы и способы их применения -  патент 2476220 (27.02.2013)
[(1н-индол-5-ил)-гетероарилокси]-1-(азабицикло[3.3.1]нонаны, как холинергические лиганды n-achr, предназначенные для лечения психотических и нейродегенеративных нарушений -  патент 2471797 (10.01.2013)
комбинации, содержащие антимускариновые средства и бета-адренергические агонисты -  патент 2465902 (10.11.2012)

Класс A61P9/06 средства против аритмии

Патенты РФ в классе A61P9/06:
адгезивный пластырь, содержащий бисопролол -  патент 2526194 (20.08.2014)
средство для лечения аритмии сердца -  патент 2513580 (20.04.2014)
способ повышения биоцидного и лечебного действия крема-суспензии с линкоспектином -  патент 2505285 (27.01.2014)
2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий антиаритмическую активность -  патент 2504539 (20.01.2014)
синтетический антиген, обладающий способностью связывать аутоантитела к мускариновому м2-рецептору -  патент 2502743 (27.12.2013)
замещенные n-[2-(1-адамантиламино)-2-оксоэтил]-n-(аминоалкил)амиды нитробензойных кислот -  патент 2500666 (10.12.2013)
фармацевтическая комбинация для профилактики и лечения хронических нарушений вегетативной регуляции ритма сердца и способ профилактики и лечения с помощью фармацевтической комбинации -  патент 2493836 (27.09.2013)
лекарственное средство с антиаритмическим и антифибрилляторным действием -  патент 2477144 (10.03.2013)
способ профилактики нарушений ритма сердца при кардиохирургических операциях -  патент 2467754 (27.11.2012)
фармацевтическая композиция для регуляции калиевых каналов в клетке сердечной мышцы, способ ее получения и ее применения -  патент 2463070 (10.10.2012)

Класс C07D471/18 мостиковые системы

Патенты РФ в классе C07D471/18:
содержащие азот гетероциклические соединения, их получение и применение их в качестве антибактериальных лекарственных средств -  патент 2465276 (27.10.2012)
азаадамантановые производные и способы применения -  патент 2450002 (10.05.2012)
аза-кольцевое соединение с внутренним мостиком -  патент 2441868 (10.02.2012)
соединенные мостиковой связью n-циклические сульфонамидо-ингибиторы гамма-секретазы -  патент 2422443 (27.06.2011)
пиперидиновое производное или его фармацевтически приемлемая соль -  патент 2347775 (27.02.2009)
способ получения солей n4-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами, стабильный раствор n 4-пропилаймалиния гидромалоната и способ его получения -  патент 2296765 (10.04.2007)
способ получения 3,6-диазагомоадамантана -  патент 2285005 (10.10.2006)
полусинтетический способ и новые соединения -  патент 2237063 (27.09.2004)
конденсированные тропановые производные в качестве ингибиторов обратного захвата нейромедиаторов -  патент 2162469 (27.01.2001)
10-br-n(4)-пропилаймалиния бензолсульфонат, обладающий антиаритмической активностью -  патент 2083578 (10.07.1997)


Наверх