производные тиенопиранкарбоксамидов

Формула изобретения

1. Производные тиенопиранокарбоксамидов общей формулы I

в которой R представляет арильную, циклоалкильную или полигалогеналкильную группу;

R₁ представляет алкильную, алкокси-, полифторалкокси-, гидрокси- или трифторметансульфонилоксигруппу;

каждый из R₂ и R₃ представляет, независимо, атом водорода или галогена или алкокси- или полифторалкоксигруппу; и

n равен 0, 1 или 2,

или N-оксид или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

2. Соединение по п.1, в котором R представляет фенильную, циклогексильную или трифторметильную группу.

3. Соединение по п.1 или 2, в котором R₁ представляет метильную, метокси- или 2,2,2-трифторэтоксигруппу.

4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором R₂ представляет атом водорода или фтора.

5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором R₃ представляет атом водорода или хлора или 2,2,2-трифторэтоксигруппу.

6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором n равен 1.

7. Любое из следующих соединений:

N-{3-[4-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-пиперазинил]пропил}-7-оксо-5-фенил-7Н-тиено[3,2-b]пиран-3-карбоксамид,

N-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]пропил}-7-оксо-5-фенил-7Н-тиено[3,2-b]пиран-3-карбоксамид,

5-циклогексил-N-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]пропил}-7-оксо-7Н-тиено[3,2-b]пиран-3-карбоксамид,

N-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]пропил}-7-оксо-5-трифторметил-7Н-тиено[3,2-b]пиран-3-карбоксамид,

7-оксо-5-фенил-N-{3-[4-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-пиперазинил]пропил}-7Н-тиено[3,2-b]пиран-3-карбоксамид,

N-{3-[4-[2-метокси-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-пиперазинил]пропил}-7-оксо-5-фенил-7Н-тиено[3,2-b]пиран-3-карбоксамид и

N-{3-[4-[4-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-пиперазинил]пропил}-7-оксо-5-фенил-7Н-тиено[3,2-b]пиран-3-карбоксамид.

8. Фармацевтическая композиция, проявляющая L₁-адренергическую активность, включающая соединение по любому из предшествующих пунктов или N-оксид или фармацевтически приемлемую соль такого соединения в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, дополнительно включающая антихолинергический агент.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой антихолинергический агент представляет один или более агент, выбранный из группы, включающей толтеродин, оксибутинин, дарифенацин, альвамелин и темиверин.

11. Способ получения соединения общей формулы I

в которой R представляет арильную, циклоалкильную или полигалогеналкильную группу;

R₁ представляет алкильную, алкокси-, полифторалкокси-, гидрокси- или трифторметансульфонилоксигруппу;

каждый из R₂ и R₃ представляет, независимо, атом водорода или галогена, или алкокси- или полифторалкоксигруппу; и

n равен 0, 1 или 2,

включающий конденсацию производного 7-оксо-7Н-тиено[3,2-b]пиран-3-карбоновой кислоты общей формулы 1

в которой R имеет значения, определенные выше,

или сложного эфира, галогенида или ангидрида такого соединения с N-(w-аминоалкил)-N’-фенилпиперазиновым производным общей формулы 2

в которой n, R₁, R₂ и R₃ имеют значения, определенные выше.

12. Способ по п.11, в котором конденсацию осуществляют в присутствии конденсирующего агента, такого, как дициклогексилкарбодиимид или диэтилцианофосфонат, необязательно, в присутствии промотирующего агента, такого, как N-гидроксисукцинимид или 4-диметиламинопиридин или N,N’-карбонилдиимидазол, в апротонном или хлорированном растворителе при температуре от 10 до 140^оС.

13. Способ получения соединения общей формулы I

в которой R представляет арильную, циклоалкильную или полигалогеналкильную группу;

R₁ представляет алкильную, алкокси-, полифторалкокси-, гидрокси- или трифторметансульфонилоксигруппу;

каждый из R₂ и R₃ представляет, независимо, атом водорода или галогена или алкокси- или полифторалкоксигруппу;

n равен 0, 1 или 2,

включающий конденсацию производного 7-оксо-7Н-тиено[3,2-b]пиран-3-карбоновой кислоты общей формулы 1

в которой R имеет значения, определенные выше,

с амином общей формулы

H₂NCH₂(CH₂)_nCH₂X,

в которой Х представляет удаляемую группу или группу, легко превращаемую в удаляемую группу;

n имеет значения, определенные выше,

превращение, при необходимости, группы Х из ОН-группы в удаляемую группу в полученном соединении общей формулы 3

и взаимодействие соединения общей формулы 3 с фенилпиперазиновым производным 8

в котором R₁, R₂ и R₃ имеют значения, определенные выше.

14. Способ по п.13, по которому конденсацию производного 7-оксо-7Н-тиено[3,2-b]пиран-3-карбоновой кислоты 1 с амином ₂NCH₂(CH₂)_nCH₂X осуществляют в присутствии конденсирующего агента, такого, как дициклогексилкарбодиимид или диэтилцианофосфонат, необязательно, в присутствии поромотирующего агента, такого, как N-гидроксисукцинимид, или 4-диметиламинопиридин, или N,N’-карбонилдиимидазол, в апротонном или хлорированном растворителе при температуре от 10 до 140^оС.

15. Способ по п.13 или 14, по которому реакцию соединения 3 с фенилпиперазином 8 осуществляют в отсутствии растворителя, или, альтернативно, в полярном растворителе, таком, как диметилформамид, или ацетонитрил, или метанол, при температуре от 20 до 200^оС, предпочтительно в присутствии основания, такого, как карбонат калия.

Описание изобретения к патенту

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)