способ получения 2-цианопиридинов

Формула изобретения

1. Способ получения соединения общей формулы (I)

включающий обработку соединения общей формулы (II)

активирующим агентом и источником цианида в полярном растворителе, где Х представляет собой галоген;

каждый из Y, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой электроноакцепторную группу;

n = 1-4,

где активирующий агент представляет собой соединение, содержащее нуклеофильный фрагмент с третичным атомом азота, и активирующий агент отличается от соединений формулы (I) и (II), и источник цианида представляет собой цианистый водород, цианид щелочного металла, цианид щелочноземельного металла или необязательно замещенный цианид аммония.

2. Способ по п.1, включающий (а) загрузку соединения формулы (II), активирующего агента и полярного растворителя в подходящий реакционный сосуд и перемешивание при температуре 75-100°С с последующей (b) обработкой полученной реакционной смеси водным раствором цианида металла и перемешиванием при 0-90°С, предпочтительно 20-30°С.

3. Способ по п.1 или 2, в котором активирующий агент представляет собой третичный амин, выбранный из триалкиламинов, необязательно замещенных пиридинов, N-алкилимидазолов и N-алкилтриазолов.

4. Способ по пп.1-3, в котором активирующий агент представляет собой 4-диметиламинопиридин.

5. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором источник цианида представляет собой цианид натрия или цианид калия.

6. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором полярный растворитель представляет собой ацетонитрил или пропионитрил.

7. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором активирующий агент подвергают рециркуляции.

8. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором Х представляет собой атом хлора.

Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором соединение формулы (II) представляет собой 2,3-дихлор-5-трифторметилпиридин.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новому способу получения 2-цианопиридинов, полезных в качестве промежуточных соединений в производстве пестицидов и фармацевтических препаратов.

К настоящему времени опубликован ряд методов введения цианогруппы в положение 2 пиридинового фрагмента. Обычно такие методы включают стадию замещения галогена, особенно брома или фтора, в среде полярного растворителя, например диметилсульфоксида или диметилформамида. Кроме этого, известно большое число способов, в которых в качестве исходных реагентов используется активированный N-оксид пиридина или N-алкилпиридин. Во многих реакциях цианирования такого типа применяются реагенты на основе тяжелых металлов, содержащих медь или никель. Так, например, в ЕР 0034917 раскрывается получение 2-циано-3-хлор-5-трифторметилпиридина из 2-бром - аналога по реакции с цианидом меди (I) в диметилформамиде при 120^oС.

Однако многим из описанных в уровне техники способов присущи один или более недостатков, включая низкие выходы, использование тяжелых металлов, дающих токсичные сточные воды, или трудно регенерируемых полярных растворителей. Кроме того, способы, предусматривающие образование N-оксида пиридина или N-алкилпиридина, являются многостадийными. Указанные недостатки приобретают решающее значение при промышленном производстве.

Был разработан альтернативный способ получения 2-цианопиридинов, применимый для использования в промышленном масштабе.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается способ получения соединения общей формулы (I)



включающий обработку соединения общей формулы (II)



активирующим агентом и источником цианида в полярном растворителе,

где Х представляет собой галоген;

каждый из Y, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет электроноакцепторную группу и n равен 1-4;

где активирующий агент представляет собой соединение, содержащее нуклеофильный фрагмент с третичным атомом азота, причем активирующий агент отличается от соединений формулы (I) и (II), и источником цианида является цианистый водород, цианид щелочного металла, цианид щелочноземельного металла или необязательно замещенный цианид аммония.

Примеры электроноакцепторных групп включают галоген, галогеналкил, нитро, циано, алкоксикарбонил и алкилсульфонил.

Используемый в описании термин "галоген" обозначает атом фтора, хлора или брома. Предпочтительным атомом галогена является хлор.

Термин "галогеналкил" обозначает С₁-С₆ алкильную группу, замещенную одним или более атомами галогена. Так, например, С₁-С₆ алкильная группа может представлять собой метил, этил, н-пропил или изопропил, предпочтительно метил. С₁-С₆ алкильная группа предпочтительно замещена одним или более атомами хлора или фтора. Наиболее предпочтительная галогеналкильная группа представляет собой трифторметильную группу.

Предпочтительно У представляет собой атом галогена или галогеналкильную группу (предпочтительно трифторметильную группу). Предпочтительно Х представляет собой хлор.

Соединение (II) предпочтительно представляет собой 2,3-дихлор-5-трифторметилпиридин.

Способ настоящего изобретения представляет собой высокопроизводительный способ получения 2-цианопиридинов, характеризующийся отсутствием многих недостатков, присущих известным способам. В частности, способ по изобретению не требует использования стехиометрических количеств производных тяжелых металлов - цианидов меди или никеля, при использовании которых в промышленном масштабе образуются токсичные выходящие потоки, и которые трудно регенерировать. В способе настоящего изобретения образуются отработанные потоки, которые могут легко обрабатываться. Кроме того, в рассматриваемом способе для достижения высоких конверсий не требуется получения активированного N-оксида пиридина или N-алкилпиридина, присутствие которых необходимо для многих известных способов.

Источник цианида предпочтительно представляет собой цианид натрия или цианид калия, особенно цианид натрия. Количество используемого источника цианида обычно составляет от примерно 1,0 до примерно 2,5 молярных эквивалентов, предпочтительно 1,4-1,6 молярных эквивалентов.

Было установлено, что наилучшие результаты обеспечиваются использованием полярных растворителей. Типичные полярные растворители, которые могут использоваться, включают диметилформамид, диметилсульфоксид, сложные эфиры, такие, как н-бутилацетат, простые эфиры, такие, как ди-н-бутиловый эфир, кетоны, такие, как этилметилкетон, и нитрилы, такие, как ацетонитрил или пропионитрил. Особенно предпочтительными растворителями являются ацетонитрил и пропионитрил (причем наиболее предпочтителен пропионитрил). Особенно предпочтительными являются полярные растворители, не смешивающиеся с водой. Было обнаружено, что достижение высоких конверсий в таких предпочтительных растворителях не требует использования безводных условий. В тех случаях, когда применяются водорастворимые цианиды, в качестве сорастворителя можно использовать воду.

Термин "нуклеофильный фрагмент с третичным атомом азота" относится к фрагменту, содержащему атом азота, не связанный с любыми атомами водорода и обладающий нуклеофильной природой. В качестве активирующих агентов могут использоваться многие нуклеофилы с третичным атомом азота, особенно третичные амины, такие, как триалкиламины, например триэтиламин, или необязательно замещенные пиридины, например 4-пирролидинопиридины и особенно диалкиламинопиридины, в особенности диметиламинопиридины, такие, как 4-диметиламинопиридин, или N-алкилимидазолы, или N-алкилтриазолы. Наиболее предпочтительным активирующим агентом является 4-диметиламинопиридин.

Количество используемого активирующего агента обычно представляет собой стехиометрическое количество (обычно 0,9-1,5 молярных эквивалентов, предпочтительно 0,9-1,1 молярных эквивалентов), хотя в некоторых случаях может быть достаточным использование более низкого количества (обычно 0,05-0,2 молярных эквивалента). Однако в том случае, когда Х представляет собой хлор (и особенно в случаях более масштабного процесса), использование каталитических количеств активирующего агента обычно приводит к низким выходам соединений формулы (I).

Для соединений, в которых Х представляет собой фтор, обычно достаточно использовать каталитическое количество (как правило, от примерно 0,15 до примерно 0,2 молярных эквивалентов) нуклеофила с третичным азотом.

Условия проведения реакции обычно включают загрузку всех реагентов в подходящий реакционный сосуд и перемешивание при температуре от 20 до 150^oС, предпочтительно от 75 до 100^oС.

Предпочтительное воплощение настоящего изобретения включает:

(а) загрузку соединения формулы (II), активирующего агента и полярного растворителя (предпочтительно пропионитрила) в подходящий реакционный сосуд и перемешивание при температуре примерно 20-150^oС, предпочтительно 75-100^oС, с последующей (b) обработкой полученной в результате реакционной смеси водным раствором цианида металла (предпочтительно цианида натрия) и перемешиванием при примерно 0-90^oС, предпочтительно 20-30^oС.

Другим признаком настоящего изобретения является тот факт, что активирующий агент можно рециркулировать. Это особенно удобно при использовании не смешивающегося с водой растворителя, и такая операция может осуществляться путем экстракции активирующего агента из реакционной смеси разбавленным водным раствором кислоты после первоначальной тщательной отмывки водой любого непрореагировавшего цианида металла.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает высокопроизводительный способ получения 2-цианопиридинов. Поскольку в реакции используют температуры в интервале от низких до средних, все, что требуется для проведения способа, - это простые и дешевые реакторы и проточное технологическое оборудование. Кроме того, поскольку активирующий агент подвергают рециркуляции, и реагенты легко доступны, рассматриваемый способ является недорогостоящим в технологическом отношении. Следует также отметить, что в способе настоящего изобретения образуются отходящие потоки, которые легко подвергаются переработке.

Известные способы обычно включают замещение брома или фтора цианидом. Используемые для этой цели субстраты являются достаточно дорогостоящими материалами. В способе настоящего изобретения хорошие выходы достигаются с использование относительно недорогого хлорпроизводного. В соответствии с этим соединения формулы (II) предпочтительно представляют собой 2-хлорпиридины, особенно 2,3-дихлор-5-трифторметилпиридин. Однако способ настоящего изобретения также может использоваться и в том случае, когда Х представляет собой бром или фтор.

Далее настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами. Пример 1 демонстрирует влияние условий проведения реакции на цианирование 2,3-дихлор-5-трифторметилпиридина в качестве субстрата с образованием 3-хлор-2-циано-5-трифторметилпиридина. В таблице 1 Ме обозначает метил, Еt обозначает этил. Пример 2 демонстрирует зависимость конверсии от природы субстрата при сохранении постоянных условий проведения реакции. Конверсии рассчитывались на основании газовой хроматографии с использованием FID (пламенно ионизационного детектора).

Пример 1.

2,3-Дихлор-5-трифторметилпиридин (II), цианидное соединение, 4-диметиламинопиридин (4-DМАР) в качестве активирующего агента (10 мас.% (II)) и растворитель загружали в круглодонную колбу в количествах, указанных в таблице 1. В приведенной таблице также указаны условия проведения реакции.

Пример 2.

Соединение общей формулы (II), пропионитрил (4,7 ммоль (II) на 100 мл пропионитрила), цианид натрия (1,5 моль относительно соединения (II)), 4-диметиламинопиридин (0,186 моль относительно количества соединения (II)), воду (5% об. /об. пропионитрила) загружали в колбу и перемешивали при 90-100^oС в течение 10-12 часов.

Пример 3.

Пропионитрил (656 мл), 2,3-дихлор-5-трифторметилпиридин (87,5 г) и 4-диметиламинопиридин (52 г) в течение 5 часов нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали и добавляли раствор цианида натрия (30 г) в воде (110 мл) при 15^oС. После перемешивания в течение 5 часов при 15^oС реакцию завершали и для растворения неорганических солей добавляли воду (250 мл). Органическую фазу промывали водой и затем экстрагировали 2 н. НСl для удаления 4-диметиламинопиридина. Пропионитрил удаляли вакуумной дистилляцией при 40^oС, в результате чего получали продукт - 3-хлор-2-циано-5-трифторметилпиридин с выходом 73-84%.

Пример 4.

В реактор загружали раствор цианида натрия (73,5 г) в воде (150 мл), пропионитрил (500 мл), 4-диметиламинопиридин (16 г) и в течение 30 минут добавляли 3-хлор-2-фтор-5-трифторметилпиридин (149,3 г). После перемешивания полученной смеси в течение 5 часов при 20^oС верхнюю органическую фазу отделяли и промывали водой. Нижний водный слой экстрагировали пропионитрилом, два полученных органических слоя объединяли и растворитель отгоняли в вакууме при 45^oС, получая 3-хлор-2-циано-5-трифторметилпиридин с выходом 83%.