способ получения этилового эфира 6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты

Формула изобретения

Способ получения этилового эфира 6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты циклизацией диэтилового эфира 3,4-дигалогенанилинометиленмалоновой кислоты в присутствии растворителя при температуре 230-245^oС, отличающийся тем, что в качестве диэтилового эфира 3,4-дигалогенанилинометиленмалоновой кислоты используют диэтиловый эфир 3-хлор-4-фторанилинометиленмалоновой кислоты, а в качестве растворителя - летнее дизельное топливо.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения этилового эфира 6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, являющегося промежуточным продуктом в синтезе высокоэффективных антибактериальных ветеринарных препаратов широкого спектра действия, применяемых для лечения животных от инфекционных заболеваний, и может быть использовано на предприятиях, выпускающих ветеринарные препараты.

Наиболее распространенный в литературных источниках способ получения заявляемого соединения заключается в конденсации дигалогензамещенного анилина с диэтиловым эфиром этоксиметиленмалоновой кислоты и циклизации продукта, образовавшегося в процессе конденсации.

Известны несколько способов получения предлагаемого соединения.

В способе, описанному в заявке Японии 55-33453 (1980 г.), смесь 3-хлор-4-фторанилина и этоксиметиленмалонового эфира нагревают 1,5 часа при 130^oС, отгоняя образующийся спирт. Полученный 3-хлор-4-фторанилинометиленмалоновый эфир растворяют при 100^oС в даутерме и нагревают в течение 45 мин при 250^oС до прекращения выделения спирта.

В способе по авт. св. СССР 1766921 (1992 г.) 3,4-дифторанилин и диэтиловый эфир этоксиметиленмалоновой кислоты нагревают при 120-140^oС в течение 2 ч, охлаждают, добавляют гексан, при этом наблюдается интенсивная кристаллизация 3,4-дифторанилиндиэтилметиленмалоната. Осадок промывают на фильтре гексаном и сушат. Затем проводят циклизацию: 3,4-дифторанилиндиэтилметиленмалонат и дифениловый эфир нагревают при 270-280^oС. Постепенно исходный продукт растворяется и через 1,5 ч начинает выпадать осадок. Через 4 ч реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, при этом выпадают кристаллы этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре хлороформом, суспендируют, фильтруют и сушат. Выход продукта 76,2%.

В приведенных источниках стадия циклизации осуществляется в присутствии высококипящего растворителя, такого как даутерм или дифениловый эфир при 250-280^oС. Дифениловый эфир является опасным для окружающей среды растворителем, поскольку обладает токсичными свойствами.

По патенту РФ 2104271 (1998 г.) стадию циклизации предлагается проводить в среде хлорсульфоновой кислоты, или олеума, или их смеси при температуре 40-180^oС, предпочтительно при 70-90^oС, в присутствии, необязательно, разбавителя такого как азотная, серная, фосфорная кислоты, или органического растворителя, а такого, как уксусная кислота, уксусный ангидрид, пропановая кислота или дихлорбензол и их смеси. Время циклизации составляет 0,5-3 часа. Желаемый продукт выделяют простым выливанием реакционной массы в смесь воды со льдом и последующей фильтрацией образовавшейся суспензии.

Диэтил-N-этил-3-хлор-4-фторанилинометилен-малонат растворяют в хлорсульфоновой кислоте, смесь нагревают до 80^oС и выдерживают при этой температуре 2 ч, охлаждают до 25^oС и выливают на лед. Продукт собирают, промывают и сушат. Получают смесь двух изомеров в весовом соотношении 60/40: 1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-5-хлор-6-фтор-3-хинолиновой кислоты и 1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-6-фтор-7-хлор-3-хинолиновой кислоты с выходом 99%.

Несмотря на значительные преимущества осуществления стадии циклизации по приведенному примеру (недорогие доступные реагенты, умеренные реакционные условия, высокий выход целевого продукта), имеется существенный недостаток для использования в промышленных условиях: желаемый продукт в результате реакции образуется в виде смеси двух изомеров, один из которых 5-хлор изомер не обладает антибактериальной активностью и загрязняет целевой продукт. Процесс разделения изомеров оказывается сложным и трудоемким процессом и при их разделении выход 7-хлор изомера оказывается довольно низким.

В патенте РФ 2052454 (1996 г.) приведен способ получения этилового эфира 6-фтор-7-хлор(фтор)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Способ заключается в проведении конденсации 3,4-дигалогензамещенного анилина с диэтиловым эфиром этоксиметиленмалоновой кислоты в среде высококипящего растворителя при температуре 80-130^oС с одновременной отгонкой этанола и последующей высокотемпературной циклизацией образовавшегося диэтилового эфира 3,4-дигалогенанилинометиленмалоновой кислоты, исключая технологическую стадию его выделения и очистки. Выход продукта составляет 78-85%. В качестве высококипящего растворителя используют высшие алканы с числом углеродных атомов C₁₂ - C₁₈, как в индивидуальном виде, так и их смеси, или дешевые высококипящие фракции продуктов нефтеперегонки. После отгонки этанола для осуществления стадии циклизации температуру поднимают до 230-255^oС и выдерживают реакционную массу в течение 4-6 часов.

Так, 3-хлор-4-фторанилин, диэтиловый эфир этоксиметиленмалоновой кислоты, гексадекан при перемешивании нагревают, при 80-130^oС отгоняют выделяющийся в ходе реакции этанол. По окончании отгонки этанола температуру реакционной массы поднимают до 230-255^oС. При этой температуре начинается образование целевого продукта (выпадение осадка), также сопровождающееся выделением этанола. Реакционную массу выдерживают при этой температуре 4 часа, охлаждают, осадок отфильтровывают. Выход продукта 80%.

К недостаткам предлагаемого метода следует отнести.

Высококипящие фракции продуктов нефтеперегонки, предлагаемые в качестве растворителя, содержат в своем составе много ароматических, непредельных и разветвленных углеводородов, которые в условиях циклизации подвержены осмолению, что отражается на качестве продукта, а регенерация такого растворителя чрезвычайно трудоемкая и сложная задача в технологическом отношении из-за осмоления и приводит к большим потерям растворителя.

Образование суспензии в ходе реакции неизбежно приводит к использованию большого количества растворителя и повышению смолообразования.

Из процесса исключена технологическая стадия выделения и очистки промежуточного продукта - диэтилового эфира 3,4-дигалогенанилинометиленмалоновой кислоты, что, по мнению авторов, упрощает технологическую линию синтеза и позволяет получать продукт с более высоким выходом. Однако неочищенный промежуточный продукт в условиях термической циклизации сильно осмоляется, что сказывается на качестве и выходе целевого продукта.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ, описанный в авт. св. СССР 1786028 (1993 г.). Приведен способ получения этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты внутримолекулярной циклизацией диэтилового эфира 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты в среде растворителя при температуре 210-254^oС при концентрации исходного вещества 0,167-1,1 моль/л. В качестве растворителя используют насыщенные алканы C₁₂-C₁₈ или их смеси. Выход целевого продукта составляет 94-98%. (прототип).

Пример по прототипу. В колбу загружают диэтиловый эфир 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты и додекан, реакционную массу нагревают до кипения (216^oС) и выдерживают при данной температуре в течение 40 мин. Охлаждают до комнатной температуры, выпавшие кристаллы целевого продукта отфильтровывают и промывают несколько раз хлористым метиленом или хлороформом.

К недостаткам прототипа следует отнести:

малая концентрация исходного вещества (0,167-1,1 моль/л) в растворителе, что в промышленных масштабах приведет к использованию неоправданно больших объемов растворителя. Индивидуальные углеводороды C₁₂-С₁₈ хорошо подходят в качестве растворителя, но являются малодоступными. Любые фракции перегонки нефти содержат парафиновые изомеры и ароматику, что приводит к осмолению в процессе циклизации. Очистка фракций от этих компонентов технически сложная задача, приводящая к значительному удорожанию растворителя.

Техническим результатом изобретения является упрощение технологического процесса, повышение экономической эффективности, сохранение стабильного высокого выхода продукта, а также увеличение чистоты и качества выхода конечного целевого продукта.

Поставленная цель достигается тем, что циклизацию диэтилового эфира 3-хлор-4-фторанилинометиленмалоновой кислоты осуществляют в присутствии летнего дизельного топлива (ДТ) в качестве растворителя при температуре 230-245^oС. Целевой продукт выделяют известным методом: фильтруют, промывают легким углеводородным растворителем (толуолом, бензолом, гексаном), сушат. Выход продукта составляет 91 - 96%.

Отличительной особенностью предлагаемого способа является использование в процессе циклизации летнего дизельного топлива в качестве растворителя.

Дизельное топливо, состав и качество которого регламентируется ГОСТ 305-82 (Топливо дизельное. Технические условия), определяется не термином "высококипящая фракция продукта нефтеперегонки". Это продукт более глубокой вторичной переработки нефтяной фракции для достижения определенных регламентируемых показателей состава и эксплутационных характеристик; в том числе обессеривание, удаление ароматических и нафтеновых углеводородов, гидрогенизация и др. По сравнению с ранее предложенными растворителями стадии циклизации, дизельное топливо обладает рядом преимуществ. Являясь товарным, многотонажным продуктом промышленной переработки нефти (а не только ее перегонки), практически не содержит ароматических, непредельных и разветвленных углеводородов, что исключает его осмоление при температурном режиме реакции. Дизельное топливо значительно более доступный и дешевый продукт, чем индивидуальные углеводороды С₁₂-C₁₈. Дизельное топливо стабильно при высоких температурах реакции, что исходит из его эксплутационных характеристик, и что совершенно не характерно для других фракций, поскольку эти фракции содержат непредельные и разветвленные углеводороды. При использовании в качестве растворителя дизельного топлива получают чистый, белый продукт циклизации, который не требует большого количества легкого углеводородного растворителя для отмывки от дизельного топлива. Дизельное топливо прекрасно регенерируется. Фильтрат дизельного топлива используют многократно. При необходимости дизельное топливо может быть использовано как топливо для термического обезвреживания отходов производства.

Наибольший выход продукта циклизации получен при температуре 235-245^oС. При более низкой температуре время реакции увеличивается до 3 часов и более, а выход продукта падает. При температуре 255^oС и выше происходит осмоление реакционной массы независимо от вида растворителя.

Изобретение поясняется следующими примерами.

Пример 1. В реакционный сосуд емкостью 500 мл, снабженный перемешивающим устройством и термометром, загружают 160 г (0,51 моля) диэтил-(3-хлор-4-фторанилино)-метиленмалоната и 280 мл дизельного топлива. Смесь при перемешивании нагревают при 245^oС в течение 1 часа. При этом отгоняется 50 мл смеси, состоящей из 27 мл этанола и 23 мл углеводородной фракции. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Продукт промывают толуолом и сушат. Получают 128 г этилового эфира 6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты. Выход составляет 93%.

ИК-спектр (,см^-1)

555,46; 900,69; 1472,49

622,87; 1035,99; 1546,69

735,11; 1195,14; 1615,39

770,39; 1295,15; 1690,56

802,99; 1355,97; 3105,44

849,85; 1383,98;

ИК-спектрометр Vektor 22 фирмы Bruker.

Спектр ПМР (, м.д. от ТМС): 1,24 т (3Н, СН₃); 4,26 кв (2H, СН₂); 7,4-7,9 м (2Н, СН); 8,58 с (1Н, =СН).

Спектр ЯМР ¹⁹F (, м.д. от СF₃СООН): - 47,7. Температура плавления, ^oС (с разложением) - 285-330.

Пример 2. В реакционный сосуд загружают 160 г (0,51 моля) диэтил-(3-хлор-4-фторанилино)-метиленмалоната и 280 мл дизельного топлива. Смесь при перемешивании нагревают при температуре 230^oС в течение 3 часов. При этом отгоняется 35 мл смеси, состоящей из 25 мл этанола и 10 мл углеводородной фракции. Реакционную смесь охлаждают до 20-25^oС и фильтруют. Продукт промывают бензолом, сушат. Получают 125 г этилового эфира 6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты. Выход составляет 91%.

Пример 3. В реакционный сосуд загружают 160 г (0,51 моля) диэтил-(3-хлор-4-фторанилино)-метиленмалоната и 280 мл предварительно обработанного серной кислотой, промытого и высушенного дизельного топлива. Реакционную смесь при перемешивании нагревают при температуре 245^oС в течение 1 часа. При этом отгоняется 52 мл смеси, состоящей из 28 мл этанола и 24 мл углеводородной фракции.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Продукт промывают толуолом, сушат. Получают 132 г этилового эфира 6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты. Выход составляет 96%.

Пример 4. В реакционный сосуд загружают 160 г (0,51 моля) диэтил-(3-хлор-4-фторанилино)-метиленмалоната и 280 мл дизельного топлива. Реакционную смесь при перемешивании нагревают при температуре 255^oС в течение 1 часа. При этом отгоняется 92 мл смеси, состоящей из 28 мл этанола и 64 мл смеси углеводородов. Образовавшийся в виде неперемешиваемой массы продукт промывают толуолом, сушат. Получают 121,0 г этилового эфира 6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты. Выход составляет 88%.

Примеры 5-8 осуществлены аналогично. Результаты представлены в таблице.

При использовании в качестве растворителя зимнего дизельного топлива вместе с этанолом отгоняется около 25-30% низкокипящих компонентов растворителя, что приводит к образованию неперемешиваемой массы в виде прочного монолита. Использование в качестве растворителя фракций прямой гонки нефти с температурой кипения, аналогичной температуре кипения летнего дизельного топлива, в процессе циклизации приводит к осмолению реакционной массы за счет наличия в этих фракциях сильно разветвленных парафинов, ароматических и карбоциклических углеводородов, а также соединений серы, которые в условиях реакции неустойчивы и подвержены вторичным процессам, сопровождающимися осмолением.

Таким образом предлагаемый способ, по сравнению с известными значительно прост, при этом достигается сохранение стабильного высокого выхода продукта, повышение эффективности технологического процесса за счет значительного снижения расхода растворителя, использования дешевого и доступного растворителя, а также увеличивается чистота и качество выхода конечного целевого продукта.