аллерготропин для лечения полинозов и способ лечения полинозов

Формула изобретения

1. Аллерготропин для лечения полинозов, характеризующийся тем, что он содержит аллергоид пыльцы аллергенных растений, полученный путем воздействия на суммарную фракцию, состоящую из главных и минорных аллергенов с М.в. 3-90 кД - соединений, включающих реакционноспособные группы белка, модифицированные преимущественно формальдегидом, и связанный с ним синтетический иммуномодулятор - полиоксидоний.

2. Аллерготропин по п.1, характеризующийся тем, что он содержит аллергоид пыльцы тимофеевки, березы или полыни.

3. Способ лечения полинозов, характеризующийся тем, что пациенту вводят аллерготропин по п. 1, при этом введение препарата начинают с разведения 10^-4, на курс лечения до 15 инъекций.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что проводят лечение полинозов, вызванных пыльцой тимофеевки, березы или полыни.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, а именно к иммунологии и аллергологии, и касается лечения аллергических заболеваний, в частности поллинозов.

Известен препарат, содержащий полимерный носитель полиоксидоний. Например, комплекс белков вируса геммаглютинина и нейраминидазы, связанных с носителем-полиоксидонием, что способствует увеличению иммуногенности (1).

Известно лекарственное вещество для лечения поллинозов, представляющее собой супернатант культуры аутологичных мононуклеарных клеток, стимулированных фитогемагглютинином с концентрацией белка 150-200 мкг/мл (2).

Известен также способ лечения поллинозов путем эндоназального электрофореза лекарственного вещества, представляющего собой супернатант культуры аутологичных мононуклеарных клеток, стимулированных фитогемагглютинином в количестве 1-2 мл с концентрацией белка 150-200 мкг/мл (3).

Однако в настоящее время для специфической иммунотерапии (СИТ) лиц, страдающих аллергией к пыльце растений, применяют водно-солевые экстракты, недостатком которых является высокое содержание балластных веществ, являющихся потенциальными аллергенами, что создает при лечении риск - получение реакций анафилактического шока.

Задачей настоящего изобретения является создание высокоэффективного средства и способа лечения поллинозов с помощью комплексного препарата (аллерготропина) на основе аллергоидных форм аллергенов пыльцы растений и иммуномодулятора - полиоксидония.

Аллерготропин на основе аллергоидных форм аллергенов пыльцы растений и полиоксидония обладает, в сравнении с нативным аллергеном, более выраженными иммуногенными и гипосенсибилизирующими свойствами (уровни IgG-блокирующих антител при гипосенсибилизации лабораторных животных в 3 раза выше, чем при гипосенсибилизации нативными аллергенами).

Для решения поставленной задачи и достижения указанного технического результата предложена группа изобретений, объединенных общим изобретательским замыслом.

Препарат аллерготропин для лечения полинозов содержит аллергоид пыльцы растений, конъюгированный с синтетическим иммуномодулятором-полиоксидонием, при этом аллергоид получен воздействием на суммарную фракцию, состоящую из главных и минорных аллергенов с М.в.=3-90 кД - соединений, включающих реакционноспособные группы белка, модифицированные преимущественно формальдегидом.

Аллергоид может быть получен путем воздействия на суммарную фракцию, состоящую из главных и минорных аллергенов (с М.в=3-90 кД), альдегидами или другими соединениями, блокирующими реакционноспособные группы белка, в данном случае - формальдегидом. Аллергоид представляет собой химически модифицированный пыльцевой аллерген и имеет преимущества перед последним, т.к. при химической модификации наблюдается снижение аллергенности и риска наведения анафилактического шока.

Предложен также способ лечения лиц, страдающих аллергией к пыльце растений: тимофеевке, березы, полыни, с использованием аллерготропина. Препарат аллерготропин начинают вводить пациенту с разведения 10^-4 на курс лечения до 15 инъекций.

Среди лечебно-профилактических мероприятий, направленных на борьбу с атопическими аллергическими заболеваниями, важнейшим этапом является специфическая гипосенсибилизирующая терапия, которая обеспечивает этиопатогенетический подход при лечении больных, страдающих пыльцевой аллергоид. Однако применение существующих коммерческих аллергенов не удовлетворяет всем требованиям клиницистов-аллергологов, так как препараты обладают выраженной аллергенной активностью и в ряде случаев стимулируют возникновение местных и общих аллергических реакций, особенно у высокочувствительных пациентов. Подобные осложнения приводят обычно к тому, что курс предсезонной специфической иммунотерапии (СИТ) становится более продолжительным. Возникают препятствия для достижения оптимальной конечной дозы до начала сезона цветения аллергенных растений, что существенно отражается на эффективности проводимого лечения у пациентов, чувствительных к пыльце растений.

Для устранения указанных недостатков водно-солевые экстракты пыльцы растений химически модифицировали формальдегидом (4, 5), глютаральдегидом (6, 7), мочевиной (8), полиэтиленгликолем (9, 10).

Обработка аллергена формальдегидом способствует присоединению аминокислот, входящих в состав аллергена, друг к другу. Такой процесс конденсации молекул белка с низкомолекулярными соединениями, обусловливающий увеличение молекулярной массы, изучался Райкисом Б.И. и Ворониным Н.И., 1987 (11). Увеличение молекулярной массы аллергоида обусловливает адъювантное их действие на организм. Присутствие в инкубационной среде с формальдегидом лизина и аргинина в некоторых случаях повышает иммуногенность аллергоида.

Некоторые авторы считают, что необходимо использовать в лечебном препарате как можно больший комплекс компонентов пыльцы с аллергенной активностью, способных вызывать сенсибилизацию больных. Здесь следует заметить, что вне зависимости от степени очистки исходного аллергена удается достичь резкого снижения аллергенности и сохранения иммуногенности в аллергоидных формах аллергена.

Не исключено, что некоторые белковые соединения, являясь более лабильными, чем главные аллергены, инактивируются в процессе формалинизации.

Гомоцитотропные антитела чувствительны к действию 2-меркаптоэтанола, наблюдается их значительное снижение.

Гомоцитотропные антитела на аллергоид у кроликов появляются в более поздние сроки, в сравнении с аллергеном.

Различия фракционного состава аллергоида и исходного аллергена, определяемые в гель-фильтрации и электрофорезе, объясняются, по-видимому, влиянием формальдегида на диализованный экстракт и развитием процесса конденсации, "сшивающего" высоко- и низкомолекулярные компоненты исходного аллергена метиленовыми мостиками.

Есть основания полагать, что низкомолекулярные компоненты исходного аллергена не являются балластом и необходимо обеспечить их сохранность в аллергоиде.

В основе изготовления аллергоида лежит взаимодействие реакционноспособных альдегидных групп с аминогруппами аллергена. Формалинизированный аллерген содержит смесь компонентов с различными молекулярными массами, в основном димеров и тримеров, что происходит за счет присоединения к молекуле аллергена относительно низкомолекулярных азотистых соединений и обусловлено процессом полимеризации.

Превращение аллергена в аллергоид путем химической модификации в присутствии формальдегида, приводящее к взаимодействию высоко- и низкомолекулярных компонентов, способствует сохранению свойств аллергоида индуцировать синтез антител. Это действие усиливается и за счет жесткой, стабильной структуры молекулы аллергоида, устойчивой к влиянию денатурирующих агентов в отличии от исходного аллергена, а также способствует пролонгированию действия аллергоида, так как разрушение его в организме больного будет происходить медленнее.

Н.А.Иллютович (1983) наблюдала, что содержание специфических IgG-антител у больных, лечившихся аллергоидом, в 1,7 раза превышало уровень "блокирующих" антител у лиц, получавших аллерген (12).

Выявлена прямая зависимость между величинами конечных доз и содержанием "блокирующих" антител у больных, леченных аллергеном.

Снижение аллергенности в полимеризованных аллергенах связано, с одной стороны, с уменьшением числа антигенных детерминант в результате их реакции с альдегидными группами, а с другой стороны - недоступностью для реагинов остальных детерминант, скрытых внутри высокомолекулярного полимера. Положительное влияние на иммуногенность оказывает увеличение молекулярной массы и создание более жестких внутримолекулярных связей.

Изготовление лечебных аллергенов высокой степени очистки является дорогостоящим и трудоемким процессом. Это усугубляется еще и тем, что при аллергических заболеваниях чаще всего наблюдается полисенсибилизация ко многим аллергенам разнообразной природы, а очистка каждого из них имеет свои особенности.

Одним из бесспорных достоинств аллергоидных форм аллергена при правильно разработанной схеме СИТ является то, что он не вызывал системных реакций, таких, как генерализованная крапивница, зуд с сухостью в горле, назальные симптомы с астмой и без нее. При проведении СИТ аллергеном появляющиеся системные реакции устраняли антигистаминными препаратами.

Аллергоиды, полученные в результате обработки аллергена глютаральдегидом имеет, на наш взгляд, ряд недостатков: препарат не стабилен, в течение 6 месяцев продолжается полимеризация и деполимеризация. Неизвестен путь утилизации глютаральдегида в организме человека. Реакция полимеризации не контролируется, невозможен направленный синтез.

Одним из этапов разработки препаратов для терапии пыльцевой аллергии (аллергии к пыльце тимофеевки, березы и др. растений) явилось создание аллерготропинов на основе аллергоидов пыльцы указанных растений, связанных с высокомолекулярным иммуномодулятором полиоксидонием, т.е. препаратов с выраженными иммуногенными свойствами, но обладающих низкой аллергенной активностью. При разработке указанных препаратов были приняты во внимание преимущества составляющих его компонентов, каждый из которых используется в лечебной практике: аллергоида и полиоксидония. Полиоксидоний - отечественный препарат с широким спектором фармакологического действия, не имеющий аналогов в мире как по структуре, так и по свойствам [1]. Препарат применяется как иммуномодулятор, детоксикант, иммуностимулирующий и пролонгирующий носитель фармакологически активных соединений. Полиоксидоний (ПО) разрешен к применению с 1996 года, рег.номер 96/302/9, ФС 42-3906-00. Трехлетний опыт применения ПО показал его высокую клиническую эффективность в комплексном лечении практически всех вторичных иммунодефицитных состояний. ПО относится к классу водорастворимых производных гетероцепных алифатических полиаминов. ПО обладает широким спектром иммунофармакологических свойств, принципиально важных для создания на его основе вакцин, высокой биодоступностью, способностью выведения из организма, безопасностью применения. ПО в широком диапазоне доз активирует макрофагальное звено, гуморальный иммунный ответ, обладает антиинфекционной и противоопухолевой активностью, повышает резистентность клеточных мембран к цитотоксическому действию и снижает токсичность лекарственных препаратов при совместном введении.

При создании вакцинирующих и лечебных препаратов нового поколения именно высокомолекулярный иммуностимулятор-носитель антигенов и аллергоидов ПО обеспечивает большую стабильность антигенов, усиление иммуногенности при снижении прививочной дозы антигенов, более эффективное формирование иммунологической памяти к антигенам и повышение профилактической эффективности вакцины, а также повышенную безопасность вакцины. Модификация антигенов различной природы высокомолекулярным иммуностимуляторам ПО позволяет усилить иммуногенную активность. Присоединение ПО к аллергоидам приводит к снижению аллергенной активности, повышению безопасности препарата и уменьшению риска возникновения осложнений при введении их в сенсибилизированный организм. Связывание аллергоидов с ПО дает возможность значительно усилить иммунный ответ, стимулировать высокий уровень выработки аллергенспецифических IgG-антител, обеспечивающих защиту больного поллинозом при попадании аллергенсодержащей пыльцы в его организм.

При разработке нового поколения аллерготропинов выбор полиоксидония в качестве высокомолекулярного иммуностимулирующего носителя антигенов был обусловлен полученным ранее положительным опытом.

Наиболее перспективными направлениями в области дальнейших разработок модифицированных форм аллергенов мы считаем аллерготропины: конъюгированные формы аллергоида и иммуностимулятора.

В настоящее время разработан и получен аллерготропин, созданный на основе аллергоидов из пыльцы тимофеевки, березы и полыни и полиионного носителя - синтетического высокомолекулярного иммуностимулятора - полиоксидония.

Пример 1.

Аллерготропин из пыльцы тимофеевки, названный "Тимпол", представляет собой аллергоид пыльцы тимофеевки, приготовленный из очищенного аллергенспецифического, лиофильно высушенного экстракта пыльцы, связанный с синтетическим высокомолекулярным иммуномодулятором полиоксидонием (сополимер N-окиси 1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)1,4-этиленпиперазиний бромида). Это голубоватого цвета порошок, содержащий конъюгат аллергоидной формы главных и минорных пыльцевых аллергенов (с М.в. от 3 до 90 кД) и полиоксидония.

Аллерготропин жидкий (для инъекций), получен при растворении сухого препарата в 1 мл стандартной разводящей жидкости для аллергена, содержит 1000200 PNU аллергоида пыльцы тимофеевки.

Аллерготропин хранят в сухом, защищенном от света месте при температуре от 4 до 8^oС. Срок хранения 4 года. Аллерготропин испытан на ограниченном контингенте добровольцев.

Для приготовления разводящего раствора к 1 мл 0,9% раствора хлорида натрия добавляют 0,5 мл Твина-20, затем 0,1 М раствор Nа₂(НРО)₄ до рН 7,30,1.

Препарат содержит специфически активную аллергоидную форму аллергенов пыльцы тимофеевки и обладает способностью взаимодействовать со специфическими к ним IgG-антителами контрольной положительной сыворотки крови больных с гиперчувствительностью к пыльце тимофеевки, которые выявляют пероксидазным конъюгатом моноклональных анти-IgС-антител, образующих цветное окрашивание с субстратной смесью. Определение проводят твердофазным иммуноферментным анализом.

В реакции используют контрольные сыворотки сравнения: контрольную положительную и контрольную отрицательную сыворотки. Контрольная положительная сыворотка содержит специфические IgG-антитела к аллергену пыльцы тимофеевки, уровень которых соответствует величине оптической плотности не менее 0,8. Контрольная отрицательная сыворотка не содержит аллергенспецифических IgG-антител.

Для оценки иммуногенной активности аллерготропина в экспериментах на животных, мышам два раза с недельным интервалом внутрибрюшинно вводят 100 мкг препарата. Через 3, 5, 6, 7 недель после начала иммунизации животных забивают и в их сыворотках крови методом ИФА определяют количество циркулирующих IgG-антител.

Иммуногенность аллерготропина изучена на больных-добровольцах с гиперчувствительностью к пыльце тимофеевки, прошедших лечение аллерготропином. Аллерготропин в дозе 0,1 мг белка аллергоида и 10 мг полиоксидония стимулирует прирост титров аллергенспецифических IgG-антител к пыльце тимофеевки в сыворотках крови больных после введения препарата.

Аллерготропин из пыльцы тимофеевки применяют для специфической иммунотерапии больных поллинозом с аллергией к пыльце тимофеевки.

Аллерготропин назначают для специфической иммунотерапии при наличии показаний: поллиноз с гиперчувствительностью к пыльце тимофеевки.

Перед введением лечебных доз аллерготропина осуществляется оценка индивидуальной чувствительности пациента к этому препарату. Оценку проводят методом прик-титрования. Наряду с постановкой прик-теста с аллерготорпином и аллергеном всем испытуемым проводят прик-тесты с 0,01% раствором гистамина дигидрохлорида (положительный контроль) и стандартной тест-контрольной жидкостью для пыльцевых аллергенов (отрицательный контроль).

При постановке прик-теста реакцию учитывают через 20 минут, 6 - 24 часа (реакция немедленного типа).

Начальной концентрацией препарата является та, которая дает слабо положительную или сомнительную реакцию у больного при прик-титровании аллерговакцины.

Интервалы между инъекциями могут сокращаться и увеличиваться в зависимости от переносимости препарата больным. После завершения курса СИТ возможно введение поддерживающих доз препарата в количестве 1,0 мл (конц. 1000 PNU/мл) с интервалом в 10-12 дней. Введение поддерживающих доз аллерготропина и состояние больного фиксируют в истории болезни (амбулаторной карте) и дневнике СИТ.

При введении лечебных доз аллерготропина могут возникать местные аллергические реакции немедленного и отсроченного типа. В этих случаях рекомендуется в дальнейшем до введения препарата дать больному per os антигистаминный препарат, а также разделить дозу вводимого аллерготропина на две (в две руки).

Пример 2.

Аллерготропин из пыльцы березы, названный "Берпол", представляет собой аллергоид пыльцы березы, приготовленный из очищенного аллергенспецифического, лиофильно высушенного экстракта пыльцы, связанный с синтетическим высокомолекулярным иммуномодулятором полиоксидонием (сополимер N-окиси-1,4 этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида). Это слегка желтоватого цвета порошок, содержащий конъюгат аллергоидной формы главных и минорных аллергенов пыльцы березы с М.в.= 3-90 кД и полиоксидония.

Аллерготропин жидкий (для инъекций), полученного при растворении сухого препарата в 1 мл стандартной разводящей жидкости для аллергена, содержит 1000200 PNU аллергоида пыльцы березы.

Аллерготропин хранят в сухом, защищенном от света месте при температуре от 4 до 8^oС. Срок хранения 4 года. Аллерготропин испытан на ограниченном контингенте добровольцев.

Для приготовления разводящего раствора к 1 мл 0,9% раствора хлорида натрия добавляют 0,5 мл Твина-20, затем 0,1 М раствор Nа₂(НРО)₄ до рН 7,30,1.

Препарат содержит специфически активную аллергоидную форму аллергенов пыльцы березы (с М.в.=3-90 кД) и обладает способностью взаимодействовать со специфическими к ним IgG-антителами контрольной положительной сыворотки крови больных с гиперчувствительностью к пыльце березы, которые выявляют пероксидазным конъюгатом моноклональных aнти-IgG-антител, образующих цветное окрашивание с субстратной смесью. Определение проводят твердофазным иммуноферментным анализом.

В реакции используют контрольные сыворотки сравнения: контрольную положительную и контрольную отрицательную сыворотки. Контрольная положительная сыворотка содержит специфические IgG-антитела к аллергену пыльцы березы, уровень которых соответствует величине оптической плотности не менее 0,8. Контрольная отрицательная сыворотка не содержит аллергенспецифических IgG-антител.

Для оценки иммуногенной активности аллерготропина в экспериментах на животных, мышам два раза с недельным интервалом внутрибрюшинно вводят 100 мкг аллерготропина. Через 3, 5, 6, 7 недель после начала иммунизации животных забивают и в их сыворотках крови методом ИФА определяют количество циркулирующих IgG-антител.

Иммуногенность аллерготропина изучена на больных-добровольцах с гиперчувствительностью к пыльце березы, прошедших лечение аллерготропином. Аллерготропин в дозе 0,1 мг белка аллергоида и 10 мг полиоксидония стимулирует прирост титров аллергенспецифических IgG-антител к пыльце березы в сыворотках крови больных после введения препарата.

Аллерготропин из пыльцы березы применяют для специфической иммунотерапии больных поллинозом с аллергией к пыльце березы.

Аллерготропины назначают для специфической иммунотерапии при наличии показаний: поллиноз с гиперчувствительностью к пыльце березы.

Перед введением лечебных доз аллерготропина осуществляется оценка индивидуальной чувствительности пациента к этому препарату. Оценку проводят методом прик-титрования. Наряду с постановкой прик-теста с аллерготропином и аллергеном всем испытуемым проводят прик-тесты с 0,01% раствором гистамина дигидрохлорида (положительный контроль) и стандартной тест-контрольной жидкостью для пыльцевых аллергенов (отрицательный контроль).

При постановке прик-теста реакцию учитывают через 20 минут, 6-24 часа (реакция немедленного типа).

Начальной концентрацией препарата является та, которая дает слабо положительную или сомнительную реакцию у больного при прик-титровании аллерготропина.

Интервалы между инъекциями могут сокращаться и увеличиваться в зависимости от переносимости препарата больным. После завершения курса СИТ возможно введение поддерживающих доз препарата в количестве 1,0 мл (конц. 1000 PNU/мл) с интервалом в 10-12 дней. Введение поддерживающих доз аллерготоропина и состояние больного фиксируют в истории болезни (амбулаторной карте) и дневнике СИТ.

При введении лечебных доз аллерготропина могут возникать местные аллергические реакции немедленного и отсроченного типа. В этих случаях рекомендуется в дальнейшем до введения аллерготропина дать больному per os антигистаминный препарат, а также разделить дозу вводимого аллерготропина на две (в две руки).

Пример 3.

Аллерготропин из пыльцы полыни, названный "Полпол", представляет собой аллергоид пыльцы полыни, приготовленный из очищенного аллергенспецифического, лиофильно высушенного экстракта пыльцы, связанный с синтетическим высокомолекулярным иммуномодулятором полиоксидонием (сополимер N-окиси 1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида). Это слегка зеленоватого цвета порошок, содержащий конъюгированной формы главных и минорных аллергенов пыльцы полыни (М.в.=3-90 кД) и полиоксидония.

Аллерготропин жидкий (для инъекций) получен при растворении сухого препарата в 1 мл стандартной разводящей жидкости для аллергена, содержит 1000200 PNU аллергоида пыльцы полыни.

Аллерготропины хранят в сухом, защищенном от света месте при температуре от 4 до 8^oС. Срок хранения 4 года. Аллерготропин испытан на ограниченном контингенте добровольцев.

Для приготовления разводящего раствора к 1 мл 0,9% раствора хлорида натрия добавляют 0,5 мл Твина-20, затем 0,1 М раствор Nа₂(НРО)₄ до рН 7,30,1.

Препарат содержит специфически активную аллергоидную форму аллергенов пыльцы полыни и обладает способностью взаимодействовать со специфическими к ним IgG-антителами контрольной положительной сыворотки крови больных с гиперчувствительностью к пыльце полыни, которые выявляют пероксидазным конъюгатом моноклональных aнти-IgG-антител, образующих цветное окрашивание с субстратной смесью. Определение проводят твердофазным иммуноферментным анализом.

В реакции используют контрольные сыворотки сравнения: контрольную положительную и контрольную отрицательную сыворотки. Контрольная положительная сыворотка содержит специфические IgG-антитела к аллергену пыльцы полыни, уровень которых соответствует величине оптической плотности не менее 0,8. Контрольная отрицательная сыворотка не содержит аллергенспецифических IgG-антител.

Для оценки иммуногенной активности аллерготропина в экспериментах на животных, мышам два раза с недельным интервалом внутрибрюшинно вводят 100 мкг аллерготропина. Через 3, 5, 6, 7 недель после начала иммунизации животных забивают и в их сыворотках крови методом ИФА определяют количество циркулирующих IgG-антител.

Аллерготропины из пыльцы полыни применяют для специфической иммунотерапии больных поллинозом с аллергией к пыльце полыни.

Аллерготропины назначают для специфической иммунотерапии при наличии показаний: поллиноз с гиперчувствительностью к пыльце полыни.

Перед введением лечебных доз аллерготропина осуществляется оценка индивидуальной чувствительности пациента к этому препарату. Оценку проводят методом прик-титрования. Наряду с постановкой прик-теста с аллерготропином и аллергеном всем испытуемым проводят прик-тесты с 0,01% раствором гистамина дигидрохлорида (положительный контроль) и стандартной тест-контрольной жидкостью для пыльцевых аллергенов (отрицательный контроль).

При постановке прик-теста реакцию учитывают через 20 минут, 6-24 часа (реакция немедленного типа).

Начальной концентрацией препарата является та, которая дает слабо положительную или сомнительную реакцию у больного при прик-титровании аллерготропина.

Интервалы между инъекциями могут сокращаться и увеличиваться в зависимости от переносимости препарата больным. После завершения курса СИТ возможно введение поддерживающих доз препарата в количестве 1,0 мл (конц. 1000 PNU/мл) с интервалом в 10-12 дней. Введение поддерживающих доз аллерготропина и состояние больного фиксируют в истории болезни (амбулаторной карте) и дневнике СИТ.

При введении лечебных доз аллерготропина могут возникать местные аллергические реакции немедленного и отсроченного типа. В этих случаях рекомендуется в дальнейшем до введения аллерготропина дать больному per os антигистаминный препарат, а также разделить дозу вводимого аллерготропина на две (в две руки).

Изобретение поясняется табл. 1-6 (см. в конце текста).

Список использованной литературы

1. Патент RU 1580617, 1997, МПК А 61 К 39/145.

2. Патент RU 2139742, 1999 г., А 61 К 35/14.

3. Патент RU 2139742, 1999 г., А 61 К 35/14.

4. Carter E.B., Detoxified pollen extract., U.S.A., 1935, Pat. 20198088.

5. Marsh D. G. , Lichtenstein L.M., Studies on allergoid., J. Allergy, 1970, v.45, n2, p. l25.

6. Patterson R., Suszko I.M., McIntire F.C., Polimerised Ragweed antigen E.I. Preparation and immunologic studies., J. Immunol., 1973 a, v. 110, n.5, p. l402.

7. Patterson R., Suszko I.M., Pruzansky J.J. et al., Polimerised radweed antigen E. II. In vivo elimination studies and reactivity with antibody systems. J. Immunol., 1973 b, v. 110, n.5, p. 1413.

8. King Т. P., Norman P.S., Tao N., Chemical modification of the major allergen of ragweed pollen antigen E., Immunochemistry, 1974, v. 11, p. 83.

9. Lee W.J., Sehon A.H., Suppression of reaginic antibodies with modified allergens. Reduction in allergencity of protein allergens by conjugation to polyethylene glycol. Int. Arch. Allerg. Appl. Immunol., 1978, v. 6, n. 2, p.159.

10. Lee W. J., Sehon A.H., Suppression of reaginic antibodies with modifided allergtns. Abrogation of reaginic antibodies with allergens conjugated to polyethylen glycol. Int. Arch. Allergy appl. Immunol., 1978, v.56, n. 3, p. 193.

11. Райкис Б.Н., Воронкин Н.И. "Лечебные аллергены". Л., Мед., 1987, 155 ст.

12. Иллютович Н.А. Биологические свойства аллергоида из пыльцы амброзии. Канд. дисс. 1983 год.