способ получения 1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил) пиперазина

Формула изобретения

1. Способ получения 1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил)пиперазина взаимодействием 1-(2-оксиэтил)пиперазина с парахлорбензгидрилхлоридом при нагревании в органическом растворителе, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют толуол или ацетон при мольном соотношении реагентов 1: (0,52) и полученный после реакции раствор концентрируют при слабом понижении давления, обрабатывают разбавленной соляной кислотой, экстрагируют бензолом, водный слой подщелачивают, экстрагируют бензолом, экстракт промывают водой, концентрируют при слабом понижении давления.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем что процесс проводят в присутствии триэтиламина в количестве 12 моль на 1 моль 1-(2-(оксиэтил)пиперазина.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к способу получения 1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил)пиперазина - полупродукта лекарственного средства цетиризина.

1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил)пиперазин (оксиэтильное) получают взаимодействием 1-(парахлорбензгидрил)пиперазина с 2-хлорэтанолом при кипячении в течение 12 ч в толуольном растворе в присутствии триэтаноламина. По окончании выдержки реакционную массу охлаждают, фильтруют и концентрируют на ротационном испарителе в вакууме. Концентрат в виде желтого масла перегоняют при 220^oС при пониженном давлении (0,0065 мбар 0,005 мм рт.ст.) и собирают две отдельные фракции, чистоту которых определяют с помощью жидкофазной хроматографии при повышенном давлении. Большая фракция (52,5% от суммарной массы обеих фракций) имеет чистоту 96,6%, меньшая (47,5% от суммарной массы) содержит 99,6% основного вещества. Таким образом, суммарный выход оксиэтильного в 100%-ном исчислении основного вещества составляет 88,5% в расчете на 1-(парахлорбензгидрил)пиперазин. Однако для получения цетиризина используют оксиэтильное, содержащее 99,3% основного вещества, т. е. меньшую фракцию, прямой выход которой составляет 42,7% (пат. 1838306 СССР, опубл. 30.08.93).

Известен способ получения оксиэтильного путем взаимодействия 1-(2-оксиэтил)пиперазина с парахлорбензгидрилхлоридом в течение 15 мин при 150^oС. Затем массу обрабатывают водой, избытком карбоната калия и экстрагируют бензолом. Перегонкой в вакууме остатка, полученного после упаривания бензола, получают оксиэтильное с 70% выходом. Температура кипения соединения 205^oС/0,1 мм рт. ст. (пат. 2899436 США, заявл. 30.10.53, опубл. 17.01.57, пример 2).

Оба способа получения оксиэтильного малопривлекательны для промышленного использования из-за перегонки целевого продукта в глубоком вакууме (0,005-0,1 мм рт.ст.).

Известен также способ взаимодействия 1-(2-оксиэтил)пиперазина (1 моль) с парахлорбензгидрилхлоридом (1,5 моль) в более мягких условиях, при кипячении в спирте в течение 18 ч в присутствии карбоната натрия (1 моль), после чего спирт упаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой и экстрагируют бензолом. Остаток от упаривания бензола после этого перегоняют в вакууме, выход не указан (прототип, пат. 2899436 США, пример 6).

Однако и в этом случае процесс осложнен перегонкой оксиэтильного в вакууме.

Учитывая, что для получения лекарственного средства цетиризина используют оксиэтильное, содержащее 99,3% основного вещества (метод жидкофазной хроматографии, пат. 1838306 СССР), задачей изобретения является разработка способа получения оксиэтильного высокой степени чистоты, простого в исполнении, пригодного для промышленной реализации без перегонки целевого продукта в глубоком вакууме.

Эта задача решается получением 1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил)пиперазина взаимодействием 1-(2-оксиэтил)пиперазина с парахлорбензгидрилхлоридом при нагревании в органическом растворителе, толуоле или ацетоне, при мольном соотношении реагентов 1:(0,5-2).

Отличием способа от прототипа является проведение процесса в толуоле или ацетоне при мольном соотношении реагентов 1:(0,5-2).

При этом процесс можно проводить в присутствии триэтиламина в количестве 1-2 моль на моль 1-(2-оксиэтил)пиперазина.

Процесс осуществляют следующим образом. Толуольный или ацетоновый раствор 1-(2-оксиэтил)пиперазина с парахлорбензгидрилхлоридом перемешивают при кипении в течение 8-14 ч. После чего раствор концентрируют при слабом понижении давления, обрабатывают разбавленной соляной кислотой, экстрагируют бензолом, водный слой подщелачивают, экстрагируют бензолом, экстракт промывают водой, концентрируют при слабом понижении давления.

Процесс получения оксиэтильного в присутствии триэтиламина осуществляют взаимодействием 1-(2-оксиэтил)пиперазина с парахлорбензгидрилхлоридом в толуоле или ацетоне при кипении в течение 4-8 ч. После чего раствор обрабатывают как указано выше.

Полученное оксиэтильное не содержит примесей (метод ВЭЖХ, метод ТСХ) без перегонки продукта в глубоком вакууме, содержание основного вещества 100%, выход 84-87,7%.

В просмотренной патентной и научно-технической литературе не найдено способов получения оксиэтильного взаимодействием 1-(2-оксиэтил)пиперазина с парахлорбензгидрилхлоридом в толуоле или ацетоне. Процесс проводят либо без растворителя (пат. 2899436 США, пример 2), либо в этаноле в присутствии карбоната натрия (пат. 2899436 США, пример 6, прототип). Известно использование толуола наряду с триэтаноламином в процессе получения оксиэтильного взаимодействием чистого (99,9% содержание основного вещества) 1-(парахлорбензгидрил)пиперазина с 2-хлорэтанолом без примесей (пат. 1838306 СССР), либо толуола с триэтиламином при реакции 1-(карбэтокси)пиперазина с парахлорбензгидрилхлоридом (Morren N., Trolin S., Denayer P.Bulletin ole la Societe Chemique de Belgique. -1951. -v. 60. -p. 282-295), либо толуола в процессе взаимодействия 1-(орто-бромбензгидрил)пиперазина с окисью этилена (пат. 2899436 США, пример 11), либо толуола в присутствии межфазного катализатора (хоз. пат. 157416 ГДР, заявл. 30.10.80, опубл. 10.12.82, примеры 3-5). Известно получение соединений, аналогичных оксиэтильному в н-бутаноле (пат. 2899436 США, пример 6), либо в ксилоле (пат. 2899436 США, пример 10), либо в ксилоле с триэтиламином (пат. 2899436 США, пример 12).

Во всех указанных способах целевой продукт очищают перегонкой в глубоком вакууме (0,005-0,1 мм рт.ст.) и даже при использовании чистых 1-(парахлорбензгидрил)пиперазина и 2-хлорэтанола (пат. 1838306 СССР).

Соотношение реагентов, количество триэтиламина и органического растворителя, используемые в предлагаемом способе, известны из уровня техники в известных вышеуказанных технических решениях, которые однако завершаются перегонкой аналогичных целевых продуктов в глубоком вакууме.

Выделение оксиэтильного в предлагаемом способе осуществляют также известными приемами (примеры 2, 4), которые таким же образом в известных способах завершаются перегонкой аналогичных целевых соединений в глубоком вакууме (0,005-0,1 мм рт.ст., пат. 2899436 США, примеры 10, 17, 7, 9, 12, 14, 16).

Другие известные методы выделения оксиэтильного, полученного по предлагаемому способу, также позволяют получить целевой продукт, не содержащий примесей, без его перегонки в глубоком вакууме (пример 3). Оксиэтильное здесь выделяют в виде дигидрохлорида с помощью наиболее пригодного для промышленного использования изопропилового спирта, вместо эфира (пат. 3090725 США, реф. в CA.-1964.-V. 61.-p. 9435 с), насыщенного газообразным хлористым водородом. Основание оксиэтильного извлекают бензолом из водного раствора гидрохлорида после подщелачивания (пат. 2899436 США, пример 15) с последующим концентрированием бензольных экстрактов.

Известные методы выделения, используемые в предлагаемом способе в применении к оксиэтильному, полученному по прототипу, не приводят к высокой чистоте целевого продукта без его перегонки в глубоком вакууме (пример 1б).

Таким образом, способ получения 1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил)пиперазина взаимодействием 1-(2-оксиэтил)пиперазина с парахлорбензгидрилхлоридом при нагревании в органическом растворителе, толуоле или ацетоне, а также в толуоле или ацетоне в присутствии триэтиламина обеспечивает высокое качество оксиэтильного без его перегонки в глубоком вакууме.

Отсутствие глубоковакуумной перегонки целевого продукта делает способ получения оксиэтильного без примесей, контролируемых методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и методом тонкослойной хроматографии, пригодным для промышленной реализации.

Ниже приведены примеры конкретного выполнения.

Пример 1 (по прототипу). К раствору 6,5 г (0,05 моль) 1-(2-оксиэтил)пиперазина и 17,8 г (0,075 моль) парахлорбензгидрилхлорида в 50 мл этанола добавляют 5,3 г (0,05 моль) карбоната натрия. Массу нагревают до кипения и выдерживают в течение 18 ч, после чего:

а) этанол отгоняют при слабом понижении давления, остаток растворяют в воде и экстрагируют бензолом. Бензол упаривают при слабом понижении давления, остаток, содержащий 90,93% основного вещества, перегоняют в глубоком вакууме. Получают 10,5 г оксиэтильного с массовой долей основного вещества 95,28% (метод ВЭЖХ, метод ТСХ), т.кип. 265^oС/3 мм рт.ст. Выход 60,5%;

б) раствор концентрируют при слабом понижении давления, обрабатывают разбавленной соляной кислотой, экстрагируют бензолом, водный слой подщелачивают, экстрагируют бензолом, экстракт промывают водой, концентрируют при слабом понижении давления.

Получают 12,4 г оксиэтильного с массовой долей основного вещества 92,42% (метод ВЭЖХ, метод ТСХ), выход 69,3%.

Пример 2. Раствор 13 г (0,1 моль) 1-(2-оксиэтил)пиперазина и 11,9 г (0,05 моль) парахлорбензгидрилхлорида в 30 мл ацетона перемешивают при кипении в течение 14 ч, после чего раствор концентрируют при слабом понижении давления, обрабатывают разбавленной соляной кислотой, экстрагируют бензолом, водный слой подщелачивают, экстрагируют бензолом, экстракт промывают водой, концентрируют при слабом понижении давления.

Получают 14,1 г оксиэтильного без примесей (метод ВЭЖХ, метод ТСХ), выход 85%.

Оксиэтильное идентифицируют в виде дихлоргидрата, выделенного из этанольного раствора оксиэтильного при обработке его избытком газообразного хлористого водорода, т.пл. 222^oС.

Анализ С₁₉Н₂₁ClN₂O2НСl, в %

Вычислено С 56,50; Н 6,19; N 6,94; Cl^- 17,59; Cl^общ. 26,39.

Найдено С 56,65; Н 6,35; N 6,80; Cl^- 17,40; Cl^общ. 26,27.

Пример 3. Раствор 13 г (0,1 моль) 1-(2-оксиэтил)пиперазина и 40,3 г (0,17 моль) парахлорбензгидрилхлорида в 50 мл толуола перемешивают при кипении в течение 8 ч, после чего массу концентрируют при слабом понижении давления, обрабатывают изопропиловым спиртом, насыщенным хлористым водородом, осадок растворяют в воде, подщелачивают, экстрагируют бензолом, экстракт промывают водой, концентрируют при слабом понижении давления.

Получают 27,8 г оксиэтильного без примесей (метод ВЭЖХ, метод ТСХ), выход 84%.

Пример 4. Раствор 13 г (0,1 моль) 1-(2-оксиэтил)пиперазина, 23 мл (0,17 моль) триэтиламина и 35,6 г (0,15 моль) парахлорбензгидрилхлорида в 50 мл толуола перемешивают при кипении в течение 4 ч, после чего раствор обрабатывают как указано в примере 2.

Получают 29 г оксиэтильного без примесей (метод ВЭЖХ, метод ТСХ), выход 87,7%.