1,8-аннелированные производные хинолинона, замещенные n- или c-связанными имидазолами, ингибирующие фарнезилтрансферазу

Формула изобретения

1. 1,8-Аннелированные производные хинолинона общей формулы (I)



его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли или стереохимические изомерные формы,

где пунктирная линия является необязательной связью;

Х является кислородом или серой;

-А- является двухвалентным радикалом формулы -СН= СН- (а-1); -СН₂-СН₂- (а-2); -CH₂-СН₂-CH₂- (а-3); -CH₂-O- (a-4); -CH₂-CH₂-O- (а-5); -CH= N- (а-8); -N= N- (а-9) или -CO-NH- (а-10), где необязательно один атом водорода может быть заменен С₁-С₄алкилом или Аr¹;

R¹ и R² каждый независимо является водородом, галогеном, C₁-С₆ алкилом;

R³ и R⁴ каждый независимо является водородом, галогеном, C₁-С₆ алкилом, C₁-С₆ алкилокси;

R⁵ является радикалом формулы





где R¹³ является водородом;

R¹⁴ является C₁-С₆ алкилом;

R⁶ является водородом, гидрокси, галогеном или радикалом формулы -N-R⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ являются водородом.

2. Соединение по п. 1, в котором Х является кислородом; пунктирная линия является связью, R¹ является 3-галогеном; R² является водородом; R³ является 4-галогеном; R⁴ является водородом; R⁵ является радикалом формулы (d-l), где R¹³ является водородом или R⁵ является радикалом формулы (d-2), в которой R¹³ является водородом и R¹⁴ является C₁-С₆ алкилом; R⁶ является водородом, галогеном, гидрокси или амино; и -А- является (а-1), (а-2) или (а-3).

3. Соединение по п. 1, которое выбирают из

7-(3-хлорфенил)-9-[(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-1-илметил] -2,3-дигидро-1Н, 5Н-бензо[ij] хинолизин-5-она,

7-(3-хлорфенил)-9-[(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-1-илметил] -1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij] хинолин-4-она,

8-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -б-(3-хлорфенил)-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij] хинолин-4-она; или

8-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -6-(3-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н, 5Н-бензо[ij] хинолизин-5-она;

их стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей фарнезилтрансферазу активностью, включающая фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-3.

5. Способ получения фармацевтической композиции по п. 4, в котором терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-3 тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.

6. Соединение формулы (VI)



его кислотно-аддитивные соли или стереохимически изомерные формы, где X, R¹, R² и -А- такие, как определены в п. 1.

7. Соединение формулы (II)



его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли или стереохимически изомерные формы,

где пунктирная линия является необязательной связью;

X, R¹, R², R³, R⁴ и -А- такие, как определены в п. 1.

8. Соединение по любому из пп. 1-3 для использования в качестве лекарственного средства.

9. Способ получения соединений формулы (I) по п. 1, в котором промежуточный кетон формулы (II)



где R¹, R², R³, R⁴, X и -А- принимают значения, определенные в п. 1;

подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (III-1) или (III-2)





где R¹³ принимает значения, определенные в п. 1;

в присутствии подходящего сильного основания и в присутствии подходящего производного силана, необязательно с последующим удалением защитной группы PG, для получения соединения (I-а-1) или (I-а-2) соответственно:





где R¹, R², R³, R⁴, R¹³, Х и -А- принимают значения, определенные в п. 1;

и, далее, если необходимо, соединения формулы (I-а), определенные как соединения формулы (I), в которых R⁶ является гидрокси, превращают в соединения формулы (I-с), в которых R⁶ является галогеном,



где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X и -А- принимают значения, определенные в п. 1;

необязательно с последующей обработкой промежуточным соединением формулы H-NR⁸R⁹ с получением соединений формулы (I-d)



где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X и -А- принимают значения, определенные в п. 1;

и, если желательно, соединения формулы (I) превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или наоборот кислотно-аддитивную соль соединения формулы (I) превращают в свободное основание при помощи щелочи; и, если желательно, получают их стереохимически изомерные формы.

10. Способ получения соединения формулы (VI) по п. 6, в котором промежуточное соединение формулы (IV)



где X, R¹, R² и -А- принимают значения, определенные в п. 1,

циклизуют в присутствии полифосфорной кислоты (ПФК), и, если желательно, соединение формулы (VI) превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или, наоборот, кислотно-аддитивную соль соединения формулы (VI) превращают в свободное основание при помощи щелочи; и, если желательно, получают их стереохимически изомерные формы.

11. Способ получения промежуточного соединения формулы (II) по п. 7, в котором промежуточное соединение формулы (VI)



обрабатывают промежуточным соединением формулы (V)



в присутствии полифосфорной кислоты (ПФК) с получением соединения формулы (II-a)



и, далее, если необходимо, промежуточные соединения формулы (II-a), определенные как промежуточные соединения формулы (II) в которых пунктирная линия не является связью, могут быть превращены в промежуточные соединения формулы (II-b), определенные как соединения формулы (II) в которых пунктирная линия означает связь, окислением



где X, R¹, R², R³, R⁴ и -А- принимают значения, определенные в п. 1;

и, если желательно, соединение формулы (II) превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или, наоборот, кислотно-аддитивную соль соединения формулы (II) превращают в свободное основание при помощи щелочи, и, если желательно, получают их стереохимически изомерные формы.

Описание изобретения к патенту

Таблицы Т%