способ получения твердой лекарственной формы препарата, обладающего диуретическим действием

Формула изобретения

Способ получения твердой лекарственной формы препарата, обладающего диуретическим действием, путем смешения активных веществ триамтерена и гидрохлортиазида, взятых в терапевтически разрешенных количествах, поливинилпирролидона, микрокристаллической целлюлозы и вспомогательных добавок, последующего гранулирования, добавления стеарата магния и таблетирования, отличающийся тем, что предварительно раздельно измельчают триамтерен с поливинилпирролидоном при соотношении 1:0,03-0,035 и гидрохлортиазид с поливинилпирролидоном при соотношении 1:0,03-0,035, после чего измельченные таким образом активные вещества смешивают с микрокристаллической целлюлозой и вспомогательными добавками, в качестве которых используют крахмал в количестве 18-22%, молочный сахар в количестве 32-37% и аэросил в количестве 0,5-1,5% от общего количества препарата.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, в частности к препарату на основе триамтерена и гидрохлортиазида, обладающего диуретическим действием.

Триамтерен - 2,4,7-триамино-6-фенилптеридин обладает диуретическим действием. Гидрохлортиазид назначается в смеси с триамтереном при сердечных, почечных отеках, циррозе печени /Машковский М.Д. Лекарственные средства, т. 1, М., 1984 г./.

Известен способ приготовления твердой лекарственной формы препарата, содержащего гидрохлортиазид, включающий изготовление слоев ядра путем сухого перемешивания или влажного гранулирования одной или более смесей, состоящих каждая из полимера, и необязательных наполнителей, таких как лактоза, стеарат магния, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпироллидон (пат. РФ 2168330).

Известен способ получения чувствительной к действию давления адгезивной системы трансдермальной доставки лекарства на основе гидрохлортиазида, включающий стадию гомогенизации активного вещества в полимерном материале и формирования из смеси чувствительной к давлению адгезивной системы. Полимерный материал состоит из смеси полиакрилата и полисилоксана (пат. РФ 2124340).

Известен способ получения препарата на основе гидрохлортиазида гранулированием с лактозой и последующим прессованием (пат. РФ 2147227).

Известны способы получения смесевых препаратов диуритического действия путем смешения двух активных веществ триамтерена и гидрохлортиазида с различными вспомогательными веществами (пат. США 4547498, пат. DE 3867042, пат. США 4526777).

Недостатками известных способов является низкая прочность полученных таблеток, нетехнологичность способа получения препарата.

Наиболее близким техническим решением к заявляемому объекту относится известной способ получения твердой лекарственной формы препарата, обладающего диуретическим действием путем смешения активных веществ триамтерена и гидрохлортиазида, взятых в терапевтически разрешенных количествах, поливинилпирролидона, микрокристаллической целлюлозы и вспомогательных добавок, последующего гранулирования при добавлении стеарата магния и таблетирования (пат. США 4804540).

Недостатком известного прототипа является низкий срок хранения полученного препарата за счет использования кислотной компоненты и воды, способ сложен и многостадиен. Кроме того, таблетка имеет неприятный вкус.

Авторами было установлено, что гидрохлортиазид вызывает частичный гидролиз крахмала и сахара с образованием глюкозы и других веществ. Образующаяся глюкоза в этих условиях окисляется, образуя окрашенные продукты. Поэтому при хранении на поверхности таблетки появляются коричневые пятна, а затем вся масса таблетки становится коричневой.

Цель данного изобретения - упрощение технологии получения состава при одновременном создании простой и доступной формы лекарственного средства в виде таблетки, повышение прочности таблетки при одновременной быстрой ее распадаемости в воде, повышение стабильности при хранении.

Поставленная цель достигается за счет использования способа получения твердой лекарственной формы препарата, обладающего диуретическим действием путем смешения активных веществ триамтерена и гидрохлортиазида, взятых в терапевтически разрешенных количествах, поливинилпирролидона, микрокристаллической целлюлозы и вспомогательных добавок, последующего гранулирования при добавлении стеарата магния и таблетирования. При этом предварительно раздельно измельчают триамтерен с поливинилпирролидоном при соотношении 1: 0,03-0,035 и гидрохлортиазид с поливинилпирролидоном при соотношении 1: 0,03-0,035, после чего измельченные таким образом активные вещества смешивают с микрокристаллической целлюлозой и вспомогательными добавками, в качестве которых используют крахмал в количестве 18-22%, молочный сахар в количестве 32-37% и аэросил в количестве 0,5-1,5% от общего количества препарата.

Предлагаемое техническое решение иллюстрируется следующим примером.

Пример

Расчетное количество триамтерена измельчается с 5%-ным водным раствором поливинилпирролидона в соотношении 1:0,03-0,035. В другом аппарате измельчается расчетное количество гидрохлортиазида с 5%-ным водным раствором поливинилпирролидона в соотношении 1:0,03-0,035. Затем все ингредиенты - молочный сахар, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, аэросил - просеиваются и тщательно перемешиваются с измельченными с поливинилпирролидоном активными веществами. Полученную массу гранулируют на сите с размером отверстий 1,93-2,07 мм, а затем сушат при 45^oС до остаточной влаги 2%. Полученный гранулят подают на сухую грануляцию на сите с размером отверстий от 0,93-1,07 мм, а затем добавляют стеарат магния и проводят опудривание. Готовую таблеточную массу подают на таблеточный пресс.

Получают таблетки массой от 0,19 до 0,21 г, таблетка имеет гладкую поверхность, ровные края, желтый цвет. При хранении в течение 2 лет таблетка не изменяла своего цвета. Прочность на истирание 97,9%, распадаемость 12 мин. Качество таблеток соответствует требованиям ГФ X1, вып.2, с.154 и ФСП 42. Качество таблеток определяли в соответствии с требованиями ГФ X1, ФС 42-1783-82 после изготовления в процессе хранения. Прочность таблеток определяли на приборе ERVEKA на регулируемой опоре с плоской поверхностью, истираемость в барабанном фибрилляторе в течение 15 мин. Скорость растворения таблеток определяли по ГФ X1 в течение 45 мин при скорости вращения корзины 100 об/мин.

Результаты эксперимента сведены в таблице.

Разработанный способ получения препарата, обладающего диуретическим действием за счет раздельного измельчения триамтерена и гидрохлортиазида с поливинилпирролидоном, позволил получить таблетки прессованием на обычном таблеточном прессе. Физико-химические свойства триамтерена и гидрохлортиазида не позволяли получить таблетки требуемого качества путем прессования на обычных таблеткоделательных машинах с использованием известных вспомогательных добавок, таких как кристаллическая целлюлоза, крахмал, молочный сахар и аэросил. С помощью грануляции, осуществляемой обычным способом или в псевдоожиженном слое, также не удалось получить массу, из которой можно было легко и просто получить таблетки. Во всех случаях происходило налипание массы к штампу или матрице.