твердая фармацевтическая композиция для орального введения при лечении лейшманиоза и способ ее производства, фармацевтическая комбинация для лечения лейшманиоза у млекопитающих и способ лечения (варианты)

Формула изобретения

1. Твердая фармацевтическая композиция для орального введения при лечении лейшманиоза, содержащая милтефозин, агент, контролирующий текучесть, и/или смазывающий материал, выбранный из группы, включающей диоксид кремния, тальк, стеарат магния и их смеси, и наполнитель, выбранный из группы, включающей целлюлозу, лактозу, маннит, фосфат кальция и их смеси, отличающаяся тем, что она содержит указанные компоненты при следующем соотношении, мас. ч. :

Милтефозин/агент контролирующий текучесть и/или смазывающий материал - 1: 0,01-0,6

Милтефозин/наполнитель - 1: 0,1-120

причем композиция имеет достаточную текучесть и получена посредством простого физического смешивания милтефозина, агента, контролирующего текучесть, и/или смазывающего материала и наполнителя.

2. Твердая фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она получена в виде лекарственной формы, выбранной из группы, состоящей из капсул, таблеток, вспенивающихся таблеток, вспенивающейся смеси и саше (питьевой смеси).

3. Твердая фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что перед переработкой в таблетки, капсулы или саше полученная фармацевтическая композиция, имеющая достаточную текучесть, может быть гранулирована.

4. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит, по меньшей мере, один вспомогательный агент, выбранный из группы, состоящей из дезинтегрирующих агентов, связующих агентов, противорвотных агентов, носителей, разбавителей, вспенивающихся смесей, таких, как карбонатный компонент и кислотный компонент, вкусовых веществ, подсластителей, ароматических веществ.

5. Способ производства твердой фармацевтической композиции посредством смешивания милтефозина, агента, контролирующего текучесть, и наполнителя необязательно вместе с другими вспомогательными агентами, отличающийся тем, что указанное смешивание представляет собой простое физическое смешивание с получением фармацевтической композиции, имеющей достаточную текучесть, причем полученной смесью затем наполняют капсулы или саше или альтернативно спрессовывают полученную смесь в таблетки.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что перед наполнением капсул или прессованием композицию, имеющую достаточную текучесть, гранулируют известными способами.

7. Способ лечения лейшманиоза путем орального введения милтефозина, отличающийся тем, что милтефозин вводят в течение периода времени 2-6 недель в суммарной суточной дозе в пределах 10-250 мг.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что выбирают суммарную суточную дозу от около 50 до около 150 мг милтефозина.

9. Способ по п. 7 или 8, отличающийся тем, что введение проводят ежедневно в течение периода времени около 4 недель.

10. Способ по любому из пп. 7-9, отличающийся тем, что оральное введение проводят один раз, дважды или трижды в сутки, при этом суммарная суточная доза составляет 50, 100 и 150 мг милтефозина соответственно.

11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что многократные суточные дозы вводят равными порциями, такими, как 100 мг/день= 250 мг/день, 150 мг/день= 350 мг/день.

12. Способ лечения лейшманиоза у млекопитающих, отличных от человека, путем орального введения милтефозина, отличающийся тем, что суммарную суточную дозу в пределах 1-15 мг милтефозина на кг веса тела млекопитающего (мг/кг) вводят в течение периода времени в пределах 2-8 недель.

13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что используют начальную однократную суточную дозу (ударную дозу) в пределах 3-15 мг/кг и следующие затем суточные дозы (поддерживающие дозы) в пределах 1-10 мг/кг.

14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что в качестве ударной дозы выбирают 5-10 мг/кг.

15. Способ по п. 13, отличающийся тем, что в качестве поддерживающей дозы выбирают 3-5 мг/кг.

16. Способ по любому из пп. 12-15, отличающийся тем, что введение продолжают в течение 4 недель.

17. Способ по любому из пп. 12-16, отличающийся тем, что в качестве млекопитающих выбирают животных, таких как собаки, все грызуны и хомячки.

18. Фармацевтическая комбинация для лечения лейшманиоза у млекопитающих, отличающаяся тем, что она включает фармацевтическую композицию по любому из пп. 1-4, противорвотное средство и/или противодиарейное средство, при этом фармацевтическую композицию по любому из пп. 1-4, противорвотное средство и/или противодиарейное средство можно вводить вместе или независимо друг от друга.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым твердым фармацевтическим композициям, содержащим гексадецилфосфохолин (милтефозин), для орального введения при лечении лейшманиоза, к способу для производства указанной фармацевтической композиции, к схеме применения для орального введения указанной фармацевтической композиции при лечении лейшманиоза и, наконец, к комбинации, включающей указанную твердую фармацевтическую композицию, противорвотное средство и/или противодиарейное средство.

Уровень техники

Лейшманиозом называют различные тропические заболевания, которые вызываются жгутиковыми рода Leishmania и передаются различными кровососущими насекомыми. Проявления лейшманиоза могут быть висцеральными (кала-азар), кожно-слизистыми (американский лейшманиоз) или кожными (алепский фурункул или диффузный кожный лейшманиоз). Инкубационный период составляет недели или месяцы. При отсутствии лечения наблюдается очень высокая смертность, особенно при кала-азаре и американском лейшманиозе.

До настоящего изобретения в уровне техники отсутствовало лекарственное средство для оральной терапии лейшманиоза. Известные средства в стандартной терапии при лечении лейшманиоза, то есть соединения пятивалентной сурьмы (например, стибоглюконат натрия) и ароматические диамидины, приходилось применять путем внутривенной инъекции, тем самым вызывая не только серьезные побочные эффекты, обусловленные их высокой токсичностью, но также повышая опасность инфекции.

Лейшманиоз представляет паразитарное заболевание, которое часто встречается в географических зонах с резко выраженным тропическим климатом и где медицинское обслуживание осложняется из-за недостаточного транспортного сообщения. Следовательно, любое лекарственное средство, содержащее милтефозин для лечения лейшманиоза, должно применяться с учетом этих суровых условий окружающей среды.

Пригодность милтефозина при оральном и местном лечении лейшманиоза было впервые описано Eibl и соавт. в нерассмотренной патентной заявке Германии за номером Р 4132344, поданной 27 сентября 1991 года.

Хотя его получают в сухом виде в форме кристаллических пластин с определенной температурой плавления выше 200^oС, милтефозин трудно перерабатывать из-за его высокой гигроскопичности. Присоединение молекул воды может привести к увеличению массы вплоть до 30 мас.%, снижению температуры плавления и агломерации и агглютинации кристаллов. Содержащий воду милтефозин становится неподходящим для дальнейшей переработки в твердые фармацевтические композиции, такие как таблетки, капсулы или саше. В частности, является недостаточной текучесть содержащего воду милтефозина. Удовлетворительная текучесть, однако, является одним из существенных предварительных свойств для производства твердых фармацевтических композиций в промышленном масштабе.

В дополнение к этому, безводный милтефозин проявляет значительную тенденцию к накоплению электростатического заряда, особенно когда его растирают в сухом состоянии. Электростатически заряженный милтефозин также проявляет недостаточную текучесть для дальнейшей переработки в твердые фармацевтические композиции. Более того, любое накопление электростатического заряда поднимает важные проблемы безопасности вследствие сопутствующего риска как взрыва, так и повреждения чувствительных электронных деталей.

В попытке преодолеть упомянутую выше проблему при приготовлении твердых фармацевтических композиций, содержащих милтефозин, Eibl и соавт. предложили наносить милтефозин на поверхность частиц диоксида кремния путем выпаривания досуха суспензии 1 весовой части диоксида кремния в растворе, содержащем 1 весовую часть милтефозина. Полученная в результате твердая дисперсия, согласно предложению Eibl и соавт., действительно проявляет достаточную текучесть, чтобы заполнять капсулы, по крайней мере, в лабораторном масштабе. Однако процесс, как его описывают Eibl и соавт., связан с использованием высоколетучего, а также невоспламеняемого (вследствие накопления электростатического заряда) растворителя. Для всех практических целей существуют только два растворителя, приемлемые в данной области, которые отвечают этим требованиям, а именно метилен хлорид и хлороформ. Однако галогенированные углеводороды, в частности хлороформ, классифицируют как токсичные и канцерогенные соединения. Кроме того, галогенированные углеводороды накапливаются в жировых тканях и исключительно медленно подвергаются метаболизму. Таким образом, разработка твердой фармацевтической композиции, согласно описанию Eibl и соавт., имеет лишь небольшой шанс, что подтверждается компетентными авторитетами в области медицины, по крайнем мере, если иметь в виду людей и животных, составляющих часть потребительского звена.

Из вышеприведенного следует, что на протяжении длительного времени существовала потребность в твердой фармацевтической композиции для орального применения при лечении лейшманиоза. Решение этой проблемы стало целью настоящего изобретения.

Сущность изобретения

Внезапно и неожиданно, в настоящее время было установлено, согласно одному аспекту настоящего изобретения, что вышеупомянутые проблемы могут быть решены простым физическим смешиванием гексадецилфосфохолина, по крайней мере, одного агента, контролирующего текучесть, и/или смазывающего материала, выбранного из группы, состоящей из высокодисперсного диоксида кремния, талька, стеарата магния и их смесей, и, по крайней мере, одного наполнителя, выбранного из группы, состоящей из лактозы, микрокристаллической целлюлозы и их смесей.

Предмет настоящего изобретения является новым и не очевидным по отношению к известному уровню техники, так как больше не нужны никакие частицы носителя или гранулирующего растворителя для получения твердой фармацевтической композиции, содержащей милтефозин с достаточной текучестью. Согласно настоящему изобретению, с помощью простого физического смешивания милтефозина, агента, контролирующего текучесть, и/или смазывающего материала, и, по крайней мере, одного наполнителя можно обеспечить твердую фармацевтическую смесь, которая имеет достаточную текучесть, для ее переработки далее, например, в капсулы, таблетки или саше.

В противоположность этому, согласно предложению Eibl и соавт., специалисты в данной области могут пытаться достигнуть желаемой текучести или с помощью гранул, используя иной гранулирующий растворитель, чем вода (вследствие гигроскопичности милтефозина), или с помощью твердых дисперсий. В последнем случае необходим большой избыток силикагеля.

Следовательно, предмет настоящего изобретения является новым и соответствует изобретательскому уровню по сравнению с известным уровнем техники.

В предпочтительном варианте твердую фармацевтическую композицию, согласно настоящему изобретению, можно применять в качестве наполнителя капсул, предпочтительно твердых желатиновых капсул, или прессовать в таблетки или вспенивающиеся таблетки, или наполнять саше как питьевую смесь или вспенивающуюся смесь.

Содержание милтефозина на стандартную дозу находится в пределах 10-800 мг, предпочтительно в пределах 10-500 мг, более предпочтительно в пределах 50-250 мг. Наиболее предпочтительное содержание находится в пределах 50-150 мг.

Пригодными агентами, контролирующими текучесть, являются, например, высокодисперсные или коллоидные диоксид кремния (например, Aerosil, такой как Aerosil V200; DEGUSSA AG, Германия), стеарат магния, тальк, силиконисатум талька, арахинат кальция, цетиловый спирт, миристиловый спирт и их смеси. Смазывающими материалами, которые можно использовать, являются, например, стеарат магния или другие стеараты, подобные стеарату кальция, D,L-лейцин, тальк, стеариновая кислота, лауриновая кислота, полигликоли (средний молекулярный вес 3000-35000), жирные спирты или воски.

Предпочтительное соотношение между милтефозином и агентом, контролирующим текучесть, и/или смазывающим материалом составляет 1 весовая часть милтефозина и 0,01-0,6 весовой части агента, контролирующего текучесть.

Противоадгезивными агентами, которые, к примеру, можно использовать, являются: гликоли, крахмал, тальк, силиконисатум талька, стеарат алюминия, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция или D,L-лейцин.

Пригодные контролирующие текучесть агенты, смазывающие материалы и противоадгезивные агенты приводятся, например, в следующих руководствах:

W. A. Ritschel, Таблетки (DIE TABLETTE), Editio Cantor Verlag, стр. 125, 1-е издание, 1966;

Sucker, Fuchs, Speiser, Фармацевтические технологии (PHARMAZEUTISCHE TECHNOLOGIE), g. Thieme Verlag, Stuttgart, стр. 334-336, 1-е издание, 1978;

Munzel, Buchi, Schultz, Руководство по галенике (GALENISCHES PRAKTIKUM), Wissenschaftliche VerlagsanstaIt, Stuttgart, стр. 731, 1-е издание, 1959;

R. Voigt, Учебник по фармацевтической технологии (LEHRBUCH DER PHARMAZEUTISCHEN TECHNOLOGIE), 4-е издание, Verlag Chemie, Weinheim, стр. 195, 1-е издание, 1982;

Р.Н. List, Пособие по лекарственным средствам (ARZNEIMITTELLEHRE), Wissenschaftliche Verlagsanstalt, Stuttgart, стр. 86, 1-е издание, 1976.

Твердые фармацевтические композиции, согласно изобретению, могут также содержать связующие агенты, такие как желатин, целлюлоза, эфиры целлюлозы, амилозы, декстрозу, полигликоли, трагакант, пектины, альгинаты, поливинилпирролидон.

Твердые фармацевтические композиции, согласно изобретению, могут также содержать дезинтегрирующие агенты, такие как, например: крахмалы (например, кукурузный крахмал), модифицированный крахмал (например, натрий гликолятное производное крахмала, крахмал 1500), пектины, бентонит, целлюлозу, производные целлюлозы (например, карбоксиметилцеллюлозы), альгинаты, поливинилпирролидоны, ультраамилопектин, поперечно сшитый поливинилпирролидон или поперечно сшитая карбоксиметилцеллюлоза (Ac-Di-Sol/FMC).

Подходящими наполнителями являются, например, лактоза (например, высушенная распылением), глюкоза, фруктоза, фосфаты кальция, сульфаты кальция, карбонаты кальция, крахмал, модифицированный крахмал, сахарные спирты, такие как сорбит или маннит, производные целлюлозы, сахароза, микрокристаллическая целлюлоза и их смеси. Предпочтительное соотношение между милтефозином и наполнителем составляет 1 весовая часть милтефозина на 0,1-120 весовых частей наполнителя.

Согласно следующему объекту изобретения, предлагается способ производства фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, включающий стадии

(a) смешивания милтефозина, агента, контролирующего текучесть, и наполнителя, необязательно вместе с другими вспомогательными агентами, с получением фармацевтической композиции, имеющей достаточную текучесть, и

(b) наполнения полученной смесью капсул или саше или, альтернативно, прессования полученной смеси в таблетки.

Производство фармацевтической композиции для орального применения согласно настоящему изобретению можно проводить путем смешивания или гомогенизации милтефозина с обычными физиологически толерантными наполнителем, носителем, разбавителем или/и вспомогательными веществами при температурах между 20 и 120^oС и, если желательно, для приготовления композиции, содержащей 10-800 мг милтефозина в одной стандартной дозе, смесь, полученную таким образом, выливают в полые ячейки соответствующего размера или заполняют ею капсулы соответствующего размера, или гранулируют и затем прессуют в таблетки, если желательно, с добавкой других обычных вспомогательных веществ. Активное вещество можно, например, смешивать с одним или несколькими из следующих вспомогательных веществ: крахмалом, целлюлозой, лактозой, формалин-казеином, модифицированным крахмалом, стеаратом магния, гидрофосфатом кальция, высокодисперсной кремниевой кислотой, тальком и феноксиэтанолом. Полученную смесь гранулируют, если желательно, с водным раствором, содержащим, например, желатин, крахмал, поливинилпирролидон, продукт сополимеризации винилпирролидона с винилацетатом или/и полиоксиэтилен сорбитанмоноолеат в качестве составной части, и гранулят гомогенизируют, если желательно, с одним или несколькими из вышеперечисленных вспомогательных веществ. Затем эту смесь можно прессовать в таблетки или заполнять ею капсулы, при этом каждая таблетка или капсула содержит 10-800 мг милтефозина в одной стандартной дозе.

Производство капсул и таблеток проводят, например, при температуре между 15^oС и 26^oС, предпочтительно между 18^oС и 22^oС. Относительная влажность в производственных помещениях предпочтительно не должна превышать 40%.

Приготовление твердых фармацевтических композиций согласно изобретению осуществляют традиционным способом, имеется также возможность использовать традиционные и обычные фармацевтические вспомогательные вещества и другие традиционные носители и разбавители.

Согласно изобретению, способ производства фармацевтических композиций может также включать стадию гранулирования композиции, имеющей достаточную текучесть, которая получена согласно стадии (а) перед стадией (b) известными, по существу, способами. Грануляцию можно осуществлять согласно способам, в сущности известным в данной области (см., например, Hagers, Руководство по фармацевтической практике (Handbuch der Pharmazeutischen Praxis), 5-е издание, Springer Verlag, 1991, стр. 722-742). Смесь можно разбавлять жидкостью и, если требуется влажное соединение, можно затем пропускать через стрейнер. Дальнейшие стадии переработки представляют высушивание, просеивание, смешивание с другими наполнителями и заполнение саше или капсул или прессование в таблетки. Смесь можно также компаундировать или подвергать экструзии согласно известному уровню техники для получения гранулята.

Носители и наполнители, которые, к примеру, можно принимать во внимание, рекомендованы или описаны в следующих литературных обзорах в качестве вспомогательных веществ для фармации, косметики и родственных областей: "Энциклопедия Ульмана по технической химии" ("Ullmanns Encyklopadie der technischen Chemie"), том 4 (1953), стр. 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, том 52 (1963), стр. 918 и далее; H.v. Czetsch-Lindenwald, Вспомогательные вещества для фармацевтики и смежных областей "Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete"; Pharm. Ind., выпуск 2 (1961), стр. 72 и далее; Dr. H. P. Fiedler, "Названия вспомогательных веществ для фармацевтики, косметики и смежных областей" "(Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete") cantor KG, Aulendorf in Wurttemberg, 1981.

Примерами их являются желатин, натуральные сахара, такие как нерафинированный сахар или лактоза, лецитин, пектиновые крахмалы (например, кукурузный крахмал), циклодекстрины и производные циклодекстрина, поливинилпирролидон, поливинилацетат, желатин, аравийская камедь, альгиновая кислота, тилоза, тальк, ликоподин, силикагель (например, коллоидный), целлюлоза, производные целлюлозы (например, простой эфир целлюлозы, в котором гидроксильные группы целлюлозы частично этерифицированы низшими насыщенными алифатическими спиртами и/или низшими насыщенными алифатическими оксиспиртами, например метилоксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы), жирные кислоты, а также магниевые, кальциевые или алюминиевые соли жирных кислот с 12-22 атомами углерода, в частности, насыщенные соли (например, стеараты), эмульгаторы, масла и жиры, в частности растительные жиры (например, арахисовое масло, касторовое масло, оливковое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, масло зародышей пшеницы, подсолнечное масло, рыбий жир), в каждом случае также гидрированные; моно-, ди- и триглицериды насыщенных жирных кислот от С₁₂Н₂₄O₂ до С₁₈Н₃₆О₂ и их смеси, фармацевтически приемлемые одно- или многоатомные спирты и полигликоли, такие как полиэтиленгликоль, а также их производные, сложные эфиры алифатических насыщенных или ненасыщенных жирных кислот (2-22 атома углерода, в особенности 10-18 атомов углерода) с одноатомными алифатическими спиртами (1-20 атомов углерода) или многоатомными спиртами, такими как гликоли, глицерин, диэтиленгликоль, пентаэритрит, сорбит, маннит и т.д., которые могут быть также необязательно этерифицированными, сложные эфиры лимонной кислоты с первичными спиртами, уксусная кислота, бензолбензоат, диоксоланы, глицерин формали, тетрагидрофурфуриловый спирт, полигликолевый эфир с С₁-С₁₂-спиртами, диметилацетамид, лактамиды, лактаты, этил карбонаты, силиконы (в частности, средневязкие полидиметилсилоксаны), карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат кальция, фосфат натрия, карбонат магния и им подобные.

Другие наполнители, которые можно использовать, представляют вещества, которые помогают распаду (так называемые дезинтегрирующие агенты), такие как поперечно сшитый поливинилпирролидон, натрий карбоксиметилкрахмал, натрий карбоксиметилцеллюлоза или микрокристаллическая целлюлоза.

Порошки производятся следующим образом: милтефозин, по крайней мере, один агент, контролирующий текучесть, и/или смазывающее вещество, по крайней мере, один наполнитель и необязательно вкусовое вещество и/или подсластитель смешивают и заполняют ими саше (пакеты) соответствующей стандартной дозы. При использовании все содержимое пакета или, альтернативно, часть его смешивают с водой или фруктовым соком и проглатывают. Этот способ приготовления делает легким получение любого уровня дозы при пероральном способе введения лекарства.

Для приготовления вспенивающейся таблетки или вспенивающейся смеси милтефозин, по крайней мере, один агент, контролирующий текучесть, и/или смазывающее вещество и, по крайней мере, один наполнитель смешивают традиционным способом с карбонатом или кислотным компонентом и полученную смесь прессуют в таблетки или наполняют ею пакеты, необязательно после добавления вкусовых веществ, и еще при отсутствии кислотных компонентов или карбоната, а также других агентов, контролирующих текучесть, и смазывающих материалов. Аналогично, введение осуществляют приемом таблетки или смеси в воде.

Твердые фармацевтические композиции согласно изобретению могут также содержать вещество, придающее вкус, подслащиватель и/или ароматические вещества. Ароматическими веществами являются: ананас, яблоко, абрикос, малина, вишня, орех кола, апельсин, плод страстоцвета съедобного, лимон, грейпфрут, ваниль, шоколад. В качестве подсластителей можно использовать следующие вещества: сахарин и его натриевую соль, цикламиновую кислоту и ее натриевую соль, глициризинат аммония, фруктозу, ксилит, сорбит, маннит, аспартам, ацесульфам-К.

Вспенивающийся порошок или жевательные или вспенивающиеся таблетки готовят, используя традиционные способы, как описано в литературе (например, в стандартном справочнике Sucker, Fuchs и Speiser (редактор), Фармацевтические технологии (Pharmazeutische Technologie), Thieme Verlag, Stuttgart). Приготовление (все стадии, за исключением сушки) проводят, например, при температурах между 10^oС и 80^oС, предпочтительно 18^oС-50^oС, в особенности 20^oС-30^oС.

Производство милтефозина подробно описывают в примерах для гексадецилфосфохолина, которые представлены в нерассмотренной патентной заявке Германии за номером Р 4132344. Другие способы производства и очистки милтефозина описывают, например, в нерассмотренных патентных заявках Германии за номерами DE-A 2752125, DE-A 3641379, DE-A 3641491, DE-A 4013632, DE-A 3641377, литература, приведенная в этих или более ранних патентных заявках или описаниях к патентам, вводится здесь в качестве ссылок.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения, обеспечивается способ лечения при лечении лейшманиоза у человека при оральном введении фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.

В предпочтительном варианте изобретения является пригодным следующий способ лечения для лечения лейшманиоза у человека при оральном введении:

суммарная суточная доза: 10-250 мг, предпочтительно 50-150 мг a.i. милтефозина (a.i. - активный ингредиент);

единичная или многократная дневная доза: суммарную суточную дозу 10-50 мг a.i. предпочтительно вводят как единичную суточную дозу; дозу между 50-250 мг a. i., предпочтительно между 50-150 мг a.i. вводят орально как многократную ежедневную дозу, предпочтительно ежедневно два раза в день (суммарная суточная доза 100 мг a. i. ) или ежедневно три раза в день (суммарная суточная доза 150 мг a.i.). По отношению к пациенту разделенную на 4-5 раз суточную дозу обычно рассматривают как верхнюю границу. Однако в интересах лечения можно применять также иначе, чем разделенные на 1-5 приемов суточные дозы.

В предпочтительном варианте многократные дозы вводят одинаковыми порциями (например, 100 мг a.i./день=2х50 мг a.i./день или 150 мг a.i./день=3х50 мг a.i./день).

Период времени лечения: 2-6 недель, предпочтительно 4 недели.

Согласно следующему аспекту изобретения, обеспечивается способ лечения при лечении лейшманиоза у млекопитающих, других чем люди, при оральном введении фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.

Всех млекопитающих животных можно лечить с помощью изобретения, например животных из категории маленьких друзей, таких как, например, собаки, все грызуны и хомячки. Лечение можно проводить в естественных условиях для животных или в изолированных условиях, подобных лечебницам для животных или ветеринарным учреждениям, причем первые являются более предпочтительными. По способу лечения согласно изобретению можно лечить от всех видов leishmania, особенно от leishmania major и leishmania infantum. Согласно способу ечения изобретения, суммарная суточная доза при лечении путем орального введения находится в пределах 1-15 мг a.i. милтефозина на кг веса тела животного (мг a. i. /кг). В предпочтительном варианте изобретения терапию начинают с начальной суммарной единичной (ударной дозы) в пределах 3-15, предпочтительно 5-10 мг а.i/кг, и продолжают затем с суммарной суточной дозой (поддерживающей дозой) в пределах 1-10, предпочтительно 3-5 мг a.i./кг. Период времени лечения находится в пределах 2-8, предпочтительно 4-5 недель.

Согласно следующему объекту изобретения, обеспечивается комбинация фармацевтической композиции согласно изобретению с противорвотным средством и/или противодиарейным средством для орального введения при лечении лейшманиоза.

В предпочтительном варианте изобретения фармацевтическую композицию согласно изобретению применяют в комбинации с противорвотным средством и/или противодиарейным средством. Введение можно проводить одновременно или последовательно. Противорвотное средство и противодиарейное средство можно вводить независимо друг от друга. Противорвотное средство и/или противодиарейное средство может находиться или в фармацевтической композиции согласно изобретению, или содержаться в фармацевтическом средстве, независимом от фармацевтической композиции.

Пригодными противорвотными средствами являются, например, антагонисты 5-НТЗ-рецептора, замещенные бензамиды, кортикостероиды, антигистаминовые средства, нейролептические средства типа фенотиатина, нейролептические средства типа бутирофенона, бензодиазепины и каннабиноиды. Предпочтительными противорвотными средствами являются, в числе других, метоклопрамид, домперидон и ализаприд.

Пригодными противодиарейными средствами являются, в числе других, опиоиды, такие как лоперамид.

Твердые оральные фармацевтические композиции согласно изобретению являются предпочтительными для лечения лейшманиоза. Другими протозойными заболеваниями, которые можно лечить средствами согласно настоящему изобретению, являются, например, малярия, трипаносомоз, токсоплазмоз, бабезиоз, амебная дизентерия и лямблиоз. Средства согласно настоящему изобретению являются особенно пригодными для таких заболеваний, при которых патоген присутствует во внутренних органах, таких как печень, селезенка или почка, в лимфатических узлах, костном мозге и крови.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Предполагается пояснить изобретение также следующими примерами, не ограничивая изобретение данными примерами.

1. Примеры приготовления твердых фармацевтических композиций согласно изобретению

Пример 1: Твердая желатиновая капсула (содержание: 10 мг милтефозина). 100 г гексадецилфосфохолина, 808,50 г лактозы, 448,50 г микрокристаллической целлюлозы, 26 г талька и 13 г высокодисперсного диоксида кремния пропускают через сито с размерами отверстий 0,8 мм и затем гомогенизируют в соответствующем смесителе в течение 30 минут. Затем добавляют 4 г стеарата магния (сито 0,8 мм) и компоненты смешивают в течение последующих 5 минут. Полученной смесью заполняют известным способом порциями по 140 мг желатиновые твердые капсулы весом 50 мг путем использования подходящего аппарата для капсулирования. Каждая полученная капсула (общий вес: 190 мг) содержит 10 мг гексадецилфосфохолина.

Соотношение между гексадецилфосфохолином:агентом, контролирующим текучесть,/поверхностно-активным веществом:наполнителями в заполняющей смеси составляет 1:0,4:12,4 (весовые части).

Пример 2: Твердая желатиновая капсула (содержание: 50 мг милтефозина). 258 г гексадецилфосфохолина, 430 г лактозы, 241 г микрокристаллической целлюлозы, 14 г талька, 7 г высокодисперсного диоксида кремния и 2 г стеарата магния смешивают согласно способу, который описан в Примере 1. Полученной таким образом смесью для заполнения порциями по 185 мг заполняют желатиновые твердые капсулы весом 59 мг известным способом с использованием подходящего аппарата для капсулирования. Каждая полученная капсула (общий вес: 244 мг) содержит 50 мг гексадецилфосфохолина. Соотношение между гексадецилфосфохолином:агентами, контролирующими текучесть, и смазывающими материалами:наполнителями в заполняющей смеси составляет 1:0,09:2,6 (весовые части).

Пример 3: Твердая желатиновая капсула (содержание: 100 мг милтефозина). 1000 г гексадецилфосфохолина, 584 г лактозы, 345 г микрокристаллической целлюлозы, 50 г талька, 15 г высокодисперсного диоксида кремния и 6 г стеарата магния смешивают согласно способу, который описан в Примере 1. Полученной таким образом смесью для заполнения порциями по 200 мг заполняют желатиновые твердые капсулы весом 76 мг известным способом с использованием подходящего аппарата для капсулирования. Каждая полученная капсула (общий вес: 276 мг) содержит 100 мг гексадецилфосфохолина. Соотношение между гексадецилфосфохолином:агентом, контролирующим текучесть,:наполнителями в заполняющей смеси составляет 1:0,07:0,9 (весовые части).

Пример 4: Твердая желатиновая капсула (содержание: 150 мг милтефозина). 150 г гексадецилфосфохолина, 30 г лактозы, 15 г микрокристаллической целлюлозы, 3 г талька, 2 г высокодисперсного диоксида кремния и 1 г стеарата магния смешивают согласно способу, который описан в Примере 1. Полученной таким образом смесью для заполнения порциями по 201 мг заполняют желатиновые твердые капсулы весом 76 мг известным способом с использованием подходящего аппарата для капсулирования. Каждая полученная капсула (общий вес: 277 мг) содержит 150 мг гексадецилфосфохолина. Соотношение между гексадецилфосфохолином:агентом, контролирующим текучесть,:наполнителями в заполняющей смеси составляет 1:0,04:0,3 (весовые части).

Пример 5: Твердая желатиновая капсула (содержание: 200 мг милтефозина). 200 г гексадецилфосфохолина, 80 г лактозы, 50 г микрокристаллической целлюлозы, 4 г талька, 5 г высокодисперсного диоксида кремния и 10 г стеарата магния смешивают согласно способу, который описан в Примере 1. Полученной таким образом смесью для заполнения заполняют порциями по 349 мг желатиновые твердые капсулы весом 97 мг известным способом с использованием подходящего аппарата для капсулирования. Каждая полученная капсула имеет общий вес 446 мг и содержит 200 мг гексадецилфосфохолина. Соотношение между гексадецилфосфохолином: агентом, контролирующим текучесть,:наполнителями в заполняющей смеси составляет 1:0,095:0,65 (весовые части).

Пример 6: Твердая желатиновая капсула (содержание: 250 мг милтефозина). 250 г гексадецилфосфохолина, 80 г лактозы, 50 г микрокристаллической целлюлозы, 5 г талька, 5 г высокодисперсного диоксида кремния и 15 г стеарата магния смешивают согласно способу, который описан в Примере 1. Полученной таким образом смесью для заполнения заполняют порциями по 405 мг желатиновые твердые капсулы весом 97 мг известным способом с использованием подходящего аппарата для капсулирования. Каждая полученная капсула имеет общий вес 502 мг и содержит 250 мг гексадецилфосфохолина. Соотношение между гексадецилфосфохолином: агентом, контролирующим текучесть,:наполнителями в заполняющей смеси составляет 1:0,1:0,52 (весовые части).

Пример 7: Таблетки (содержание: 250 мг гексадецилфосфохолина). 50 г гексадецилфосфохолина, 24,25 г микрокристаллической целлюлозы и 22,00 г безводного кислого фосфата дикальция просеивают и смешивают. 3,75 г стеарата магния просеивают и добавляют к смеси. Затем смесь смешивают снова. Полученную в результате смесь прессуют в таблетки, каждая из которых весит 500 мг. Одна таблетка содержит 250 мг гексадецилфосфохолина. Соотношение между гексадецилфосфохолином: агентом, контролирующим текучесть,/поверхностно- активным веществом:наполнителями в таблетке составляет 1:0,07:0,925 (весовые части).

Пример 8: Таблетки (содержание: 30 мг гексадецилфосфохолина). 23 г гексадецилфосфохолина, 23 г микрокристаллической целлюлозы и 52 г высушенной распылением лактозы просеивают и смешивают. Добавляют 1 г коллоидного диоксида кремния и 1 г стеарата магния. Затем смесь смешивают снова. Полученную в результате смесь прессуют в таблетки, каждая из которых весит 130,5 мг. Одна таблетка содержит 30 мг гексадецилфосфохолина. Соотношение между гексадецилфосфохолином:агентом, контролирующим текучесть,/поверхностно-активным веществом:наполнителями в таблетке составляет 1:0,087:0,31 (весовые части).

Пример 9: Вспенивающиеся таблетки и смеси (содержание гексадецилфосфохолина: 250 мг). 1700 г гранулированного бикарбоната натрия загружают в печь и нагревают при 100^oС в течение 60 мин. После охлаждения до комнатной температуры конвертированный бикарбонат смешивают со 160 г гранулированного одноосновного фосфата кальция, 1030 г гранулированной безводной лимонной кислоты, 100 г талька и 50 г стеарата магния. К полученной в результате смеси добавляют 300 г гексадецилфосфохолина и смешивают в течение 10 минут. Полученную в результате вспенивающуюся смесь прессуют в таблетки, каждая из которых весит 278 мг. Одна вспенивающаяся таблетка содержит 250 мг гексадецилфосфохолина. Соотношение между гексадецилфосфохолином:агентом, контролирующим текучесть, /поверхностно-активным веществом: наполнителями в таблетке составляет 1:0,50:0,53 (весовые части).

Альтернативно, вспенивающейся смесью в количестве 278 мг можно наполнять саше, получая таким образом вспенивающуюся смесь.

Пример 10: Вспенивающиеся таблетки и смеси (содержание: 50 мг гексадецилфосфохолина). 1600 г гранулированного бикарбоната натрия загружают в печь и нагревают при 100^oС в течение 60 мин. После охлаждения до комнатной температуры конвертированный бикарбонат смешивают со 150 г гранулированного одноосновного фосфата кальция, 900 г гранулированной безводной лимонной кислоты, 80 г талька и 30 г стеарата магния. К полученной в результате смеси добавляют 200 г гексадецилфосфохолина и смешивают в течение 10 минут. Полученную в результате смесь прессуют в таблетки, каждая из которых весит 740 мг. Одна вспенивающаяся таблетка содержит 50 мг гексадецилфосфохолина. Соотношение между гексадецилфосфохолином: агентом, контролирующим текучесть, /поверхностно-активным веществом:наполнителями в таблетке составляет 1:0,55: 0,75 (весовые части).

Альтернативно, вспенивающейся смесью в количестве 740 мг можно наполнять саше, получая таким образом вспенивающуюся смесь.

Пример 11: Питьевая смесь (саше) (содержание: 50 мг гексадецилфосфохолина). Смешивают 5 г гексадецилфосфохолина, 308 г лактозы, 280 г микрокристаллической целлюлозы, 5 г сахарина и 2 г коллоидного диоксида кремния. Смесью заполняют саше. Каждое саше весит 6 г и содержит 50 мг гексадецилфосфохолина. Соотношение между гексадецилфосфохолином: агентом, контролирующим текучесть, /поверхностно-активным веществом:наполнителями в смеси составляет 1:0,4:117,5 (весовые части).

Пример 12: Питьевая смесь (саше) (содержание: 100 мг гексадецилфосфохолина). Смешивают 10 г гексадецилфосфохолина, 200 г лактозы, 250 г микрокристаллической целлюлозы, 7 г сахарина и 3 г коллоидного диоксида кремния. Смесью заполняют саше. Каждое саше весит 4,7 г и содержит 100 мг гексадецилфосфохолина. Соотношение между гексадецилфосфохолином:агентом, контролирующим текучесть, /поверхностно-активным веществом:наполнителями в смеси составляет 1:0,3:45 (весовые части).

Пример 13: Питьевая смесь (саше) (содержание: 200 мг гексадецилфосфохолина). Смешивают 20 г гексадецилфосфохолина, 306 г лактозы, 403 г микрокристаллической целлюлозы, 5 г сахарина и 6 г коллоидного диоксида кремния. Смесью заполняют саше. Каждое саше весит 7,4 г и содержит 200 мг гексадецилфосфохолина. Соотношение между гексадецилфосфохолином:агентом, контролирующим текучесть, /поверхностно-активным веществом:наполнителями в смеси составляет 1:0,3:35,5 (весовые части).

Результаты клинических испытаний лечения лейшманиоза при пероральном применении капсул, согласно настоящему изобретению.

В дальнейшем аббревиатуры означают:

once qod - одно введение через день;

BID qod - два введения через день;

BID - два введения ежедневно;

TID - три введения ежедневно;

QID - четыре введения ежедневно.

Милтефозин (МИЛТ, гексадецилфосфохолин, ASTA Medica), антибластомный алкилфосфолипид, является активным при экспериментальном висцеральном лейшманиозе (ВЛ). Для испытания орального МИЛТ при ВЛ у человека 30 пациентов, представленных мужчинами индусами из Бихара (возраст >14 лет; 18 из 30 безуспешно лечили сурьмой (Sb)) с положительным ВЛ селезенки, полученным аспирацией, подвергают лечению в 6 группах из 5 пациентов каждая (группы A-F) в течение 28 дней возрастающими дозами путем орального введения капсул согласно примеру 1: (А) 50 мг один раз в qod (qod - количество через сутки), (В) 50 мг BID qod (BID - дважды в сутки) и затем ежедневно, используя 50 мг (С) BID (100 мг/сутки), (D) TID (150 мг/сутки), (Е) QID (200 мг/сутки) и (F) 5 раз в день (250 мг/сутки).

16 пациентов избавились от лихорадки на 7 день. На 14 день имелись следующие результаты у 30 пациентов: 25 без лихорадки, 25 с уменьшенным размером селезенки, 28 с отрицательным ВЛ селезенки, полученным при аспирации (явное паразитологическое лечение); 21 из 30, показавшие все 3 реакции, рассматривались, таким образом, как явно вылечившиеся. 1 пациент из группы F умер на 21 день (введение лекарства прекратили на 19 день) с тяжелой рвотой и диареей (возможно связанными с лекарственным или интеркуррентным желудочно-кишечным нарушением), дегидратацией и почечной недостаточностью. Слабая рвота и диарея, продолжавшиеся 3-7 дней, проявились у большинства пациентов в группах В-Е.

Одного пациента в группе Е и еще трех в группе F удалили на 7, 7, 8 и 10 дни из-за рвоты. Поэтому 200 мг/день стало предельно допустимой суточной дозой. Гематологической токсичности не наблюдалось.

У одного пациента из группы F проявилось возрастание печеночных трансаминаз (разрешенные).

На 28 день 29 из 29 пациентов (100%) показали явное излечение, включая 4-х, которые получали <10 дней терапии и не подвергались далее лечению.

В течение 6 месяцев 7 из 29 явно излечившихся перенесли рецидив (А-3/5, В-3/5, D-1/5); таким образом, 6 из 7 перенесших рецидив оказались из групп с низкими дозами, qod-дозирования (А, В). В течение 6 месяцев было достигнуто явное излечение (отсутствие рецидива, паразитарно свободный костный мозг при аспирации) у 21 из 26 пациентов (А-2/5, В-2/5, С-5/5, D-4/5, Е-5/5); 1 пациент находится на пути излечения; из первых 21 пациента с определенным излечением 14 отказались от прежней терапии с сурьмой.

Полученные результаты демонстрируют, что твердые фармацевтические композиции и схема применения согласно настоящему изобретению являются эффективными при лечении лейшманиоза путем перорального введения. Явное излечение наблюдалось даже у пациентов с повышенной проблемой висцеральной инфекции, не нечувствительной к лечению сурьмой.