способ получения таблеток комбинированного препарата триметоприма с сульфаметоксазолом

Формула изобретения

Способ получения таблеток комбинированного препарата триметоприма с сульфаметоксазолом смешением действующих веществ - триметоприма и сульфаметоксазола с вспомогательными веществами, перемешивания полученной смеси с гранулирующей жидкостью, влажного гранулирования, сушки, опудривания и таблетирования, отличающийся тем, что последовательно осуществляют смешение триметоприма с вспомогательными веществами - предварительно приготовленной смесью крахмала и молочного сахара, а затем - с сульфаметоксазолом, в качестве гранулирующей жидкости используют 10%-ный водный раствор поливинилпирролидона, имеющего молекулярную массу 25000-40000, после сушки проводят дополнительно сухое гранулирование, а опудривание осуществляют последовательным смешением сухого гранулята с размолотыми некондиционными таблетками и стеаратом кальция.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к получению твердых форм антибактериальных комбинированных препаратов, содержащих производное диаминопиримидина - триметоприм и сульфаниламид - сульфаметоксазол, используемых как химиотерапевтическое средство при инфекциях дыхательных путей, мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта, хирургической инфекции и других инфекционных заболеваниях.

В 1961 г. было показано антимикробное действие триметоприма, а в 1965-1967 г.г. был выпущен комбинированный препарат триметоприма с сульфаметоксазолом - бактрим. Принцип действия препарата основывается на торможении его компонентами синтеза необходимого для микроорганизмов витамина - фолиевой кислоты. Устойчивость к этому препарату развивается довольно медленно и слабо, что объясняется комбинированным составом. Бактрим (бисептол, котримазол и др.) выпускают в таблетках для детей и взрослых, содержащих соответственно по 20 или 80 мг триметоприма и 100 или 400 мг сульфаметоксазола (Черномордик А. Б. Применение антибиотиков и других химиотерапевтических препаратов. Справочник, Киев, Выща школа, 1988, с. 161-162).

Известен способ получения таблеток комбинированного препарата триметоприма с сульфаметоксазолом путем смешения действующих веществ - триметоприма и сульфаметоксазола с вспомогательными веществами и увлажнения смеси водным или спиртовым раствором тилозы - гранулирующей жидкостью (FR 2321893 А, 1976). Количество вспомогательных веществ составляет около 40%, что увеличивает время растворимости таблетки и время высвобождения действующих веществ.

Наиболее близкими к изобретению являются известный способ получения таблеток комбинированного препарата триметоприма и сульфаметоксазола и таблетки, полученные этим способом, который заключается в смешении действующих веществ - триметоприма и сульфаметоксазола с вспомогательными веществами, гранулировании, сушке, опудривании и таблетировании, причем опудривание проводят смесью крахмала со стеаратом кальция или магния (RU 2141823 С1, 1997). В патенте нет указаний о том, что является гранулирующей жидкостью, молекулярная масса поливинилпирролидона (ПВП), используемого в составе вспомогательных веществ, также не указана. Количество вспомогательных веществ составляет 18,82-19,93 мас.%. Показано, что вспомогательными веществами, с которыми осуществляют смешение действующих веществ, являются крахмал и ПВП; гранулы, подвергаемые таблетированию, содержат помимо этого "подложку" из гидролизата крахмала. Таблетки не содержат веществ, смягчающих их вкус. Кроме того, при производстве неизбежным является образование какого-то количества некондиционных таблеток, утилизация которых известным способом не предусмотрена.

Технической задачей изобретения является уменьшение общего количества перечисленных вспомогательных веществ и введение за счет этого вещества, смягчающего непрятный вкус таблеток, а также утилизация некондиционной продукции при сохранении прочности и распадаемости таблеток.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе получения таблеток комбинированного препарата триметоприма с сульфаметоксазолом смешением действующих веществ - триметоприма и сульфаметоксазола с вспомогательными веществами, перемешиванием полученной смеси с гранулирующей жидкостью, влажным гранулированием, сушкой, опудриванием и таблетированием последовательно осуществляют смешение триметоприма с вспомогательными веществами - предварительно приготовленной смесью крахмала и молочного сахара, а затем - с сульфаметоксазолом, в качестве гранулирующей жидкости используют 10%-ный водный раствор ПВП, имеющего молекулярную массу 25000-40000, после сушки проводят дополнительно сухое гранулирование, а опудривание осуществляют последовательным смешением сухого гранулята с размолотыми некондиционными таблетками и стеаратом кальция.

Проведенные эксперименты показали, что ПВП молекулярной массы, выходящей за указанные пределы (менее 25000 и более 40000) может не только резко снижать прочность таблеток, но и отрицательно влиять на скорость высвобождения действующего вещества.

Общее количество вспомогательных веществ, включая и молочный сахар, составляет в способе по изобретению около 25 мас.% на таблетку, но более 13 мас. % из них приходится на молочный сахар, необходимый для смягчения вкуса таблетки. Кроме того, часть вспомогательных веществ, используемых для опудривания, заменена на размолотые некондиционные таблетки (около 0,48 мас.% на таблетку), что позволило избежать наличия отходов производства.

Такое изменение в составе фармацевтической композиции стало возможным только благодаря новой технологии приготовления таблеток.

В способе может использоваться любой разрешенный ГФ XI крахмал, предпочтительно картофельный.

Цвет таблеток определяется цветом компонентов фармацевтической композиции. Так, сульфаметоксазол фирмы "Вирхов Лабораториз ЛТД", Индия и фирмы "Сирис ЛТД", Индия характеризуется как белый или почти белый кристаллический порошок, а триметоприм фирмы "Донг Ха Фарм. Инд. Ко. ЛТД", Корея - белый или желтовато-белый порошок. Поэтому готовые таблетки по изобретению ("Двасептол") характеризуются как "белого или белого с кремоватым оттенком" цвета. По внешнему виду таблетки соответствуют требованиям ГФ XI, вып.2, с. 154.

Средняя масса таблеток с дозой 0,12 г (0,1 сульфаметоксазола и 0,02 г триметоприма), предназначенных для детей до 12 лет, составляет от 0,154 до 0,166 г, а с дозой от 0,48 г (0,4 г сульфаметоксазола и 0,08 г триметоприма) - от 0,62 до 0,68 г.

Препарат выдерживает требования по микробиологической чистоте (ГФ XI, вып.2, с. 193, изменение 1, категория 3 г).

Изобретения иллюстрируются следующим примером.

ПРИМЕР 1.

В сушилку лотковую загружают картофельный крахмал с содержанием влаги 18%, высушивают при 50^oС в течение 4,5 ч до содержания влаги 5% и просеивают. ПВП с молекулярной массой 35000 растворяют в воде при 65 ^oС и перемешивании в течение 15 мин с получением однородного прозрачного 10%-ного раствора.

В смеситель загружают просеянный сульфаметоксазол в количестве 17,62 кг. В отдельной емкости смешивают 2,19 кг высушенного и просеянного картофельного крахмала, 3,71 кг просеянного молочного сахара. Просеянный триметоприм (3,56 кг) тритурируют с полученной смесью крахмала и молочного сахара. Затем тритурационную смесь добавляют в смеситель, перемешивают 10 мин и затем при перемешивании увлажняют раствором ПВП. После перемешивания в течение 5 мин получают равномерно увлажненную массу, которую пропускают через гранулятор с диаметром отверстий барабана 1,2 мм, раскладывают на лотки и направляют на сушку.

Влажный гранулят сушат в лотковой сушилке в течение 14 ч при 45^oС, периодически перемешивая, до остаточной влажности 2,0%. Затем высушенную массу пропускают через гранулятор с диаметром отверстий 1,0 мм. В котел для получения таблеточной массы загружают 27,24 кг сухого гранулята, затем добавляют 0,13 кг размолотых некондиционных таблеток. Содержимое перемешивают в течение 12 мин, добавляют 0,255 кг просеянного стеарата кальция, перемешивают еще 2 мин и выгружают.

Таблетирование проводят на ротационном прессе, для таблеток "Двасептол" 0,12 г - пуансоны с диаметором 8 мм, плоские пуансоны с фаской без риски; для таблеток "Двасептол" 0,48 г - пуансоны 13 мм, плоские пуансоны с риской и фаской. В бункер пресса засыпают 3 кг смеси и приступают к таблетированию. Подсыпку проводят по мере освобождения бункера. Полученные таблетки отсеивают под тягой в вытяжном шкафу через металлическое сито от пыли, отбраковывают некондиционные таблетки. Кондиционные таблетки имеют плоскоцилиндрическую форму, цельные края, гладкую однородную поверхность и достаточную прочность при механических воздействиях. Некондиционные таблетки собирают в отдельную емкость и направляют на размол в гранулятор. Полученные таблетки соответствуют ФСП 42-0055-0364-00, ГФ XI, вып.2, с. 154. Выход на стадии получения таблеток 98,74 %. Распадаемость таблетки в водной среде 11 мин. Тесты на растворение стабильны.