способ получения раствора дитилина и раствор дитилина для инъекций, полученный этим способом

Формула изобретения

1. Способ получения раствора дитилина растворением дитилина в водном растворе, содержащем хлорид натрия, и стабилизацией его 0,1 H раствором соляной кислоты, отличающийся тем, что предварительно проводят насыщение воды двуокисью углерода под давлением сжатого воздуха 0,03 МПа с последовательным введением в нее 9,78-11,00 г хлорида натрия, 0,07-0,08 г динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и 0,07-0,08 г аскорбиновой кислоты на 1 л воды, в полученный раствор вводят дитилин из расчета 28,20-31,73 г дитилина на 1 л воды и стабилизируют его введением 0,1 Н раствора соляной кислоты до рН 3,2-3,6 с последующим разбавлением водой, насыщенной двуокисью углерода, до следующего содержания компонентов, г на 1 л раствора:

Хлорид натрия - 6,77-7,33

Динатриевая соль диаминтетра уксусной кислоты - 0,048-0,053

Аскорбиновая кислота - 0,048-0,053

Дитилин - 19,52-21,15

причем процесс проводят при постоянном перемешивании.

2. Раствор для инъекций, содержащий дитилин, хлорид натрия, 0,1 Н раствор соляной кислоты, отличающийся тем, что он дополнительно содержит динатриевую соль диаминтетрауксусной кислоты и аскорбиновую кислоту при следующем содержании компонентов, г на 1 л:

Дитилин - 19,52-21,15

Хлорид натрия - 6,77-7,33

Динатриевая соль диаминтетрауксусной кислоты - 0,048-0,053

Аскорбиновая кислота - 0,048-0,053

0,1 Н раствор соляной кислоты до рН - 3,2-3,6е

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к получению миорелаксантов кратковременного действия.

Известны различные миорелаксанты, такие как анатруксоний, диоксоний, диплацин, квалидил, тубокурарин-хлорид, циклобутоний (Краткий справочник по фармакотерапии. Ташкент, Медицина, 1978, с.278-279).

Дитилин отличается от многих миорелаксантов тем, что прозерин и другие антихолинэстеразные вещества не являются антогонистами в отношении его деполяризующего действия; наоборот, подавляя активность холинэстеразы, они удлиняют и усиливают его действие.

Дитилин (дииодиметилат 2-диметиламиноэтилового эфира янтарной кислоты, сукцинилхолиниодид) можно получить взаимодействием янтарного ангидрида с 2-диметиламиноэтанолом в присутствии толуола с последующей кватернизацией образовавшегося 2-диметиламиноэтилового эфира янтарной кислоты действием иодметана в среде водно-этанольной или водно-ацетоновой смеси (RU 2155745, 10.09.2000).

Растворы дитилина используют для инъекций при интубации трахеи (RU 2026089, 09.01.1995), отравлении никотином, судорогах при столбняке (Неотложные состояния и экстренная медицинская помощь. Под редакцией академика Е.И.Чазова, Москва, Медицина, 1990, с.550).

Наиболее близкими к изобретениям являются способ получения раствора дитилина растворением дитилина в водном растворе хлорида натрия и стабилизацией его 0,1 н. раствором соляной кислоты, а также раствор для инъекций, полученный этим способом (Исследования в области лекарственных средств. Львовский медицинский институт, 1969, с.130-132). Однако полученные растворы частично теряют свои свойства на стадии стерилизации ампул (рН раствора несколько возрастает).

Технической задачей изобретений является повышение стабильности свойств раствора дитилина.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе получения раствора дитилина растворением дитилина в водном растворе, содержащем хлорид натрия, и стабилизацией его 0,1 н. раствором соляной кислоты предварительно проводят насыщение воды двуокисью углерода под давлением сжатого воздуха 0,03 МПа с последовательным введением в нее 9,78-11,00 г хлорида натрия, 0,07-0,08 г динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б) и 0,07-0,08 г аскорбиновой кислоты на 1 л воды, в полученный раствор вводят дитилин из расчета 28,2-31,73 г дитилина на 1 л воды и стабилизируют его введением 0,1 н. раствора соляной кислоты до рН 3,2-3,6 с последующим разбавлением водой, насыщенной двуокисью углерода, до содержания компонентов, г на 1 л раствора:

Хлорид натрия - 6,77 - 7,33

Трилон Б - 0,048 - 0,053

Аскорбиновая кислота - 0,048 - 0,053

Дитилин - 19,52 - 21,15,

причем процесс проводят при постоянном перемешивании.

Указанный технический результат достигается тем, что раствор дитилина для инъекций получен вышеуказанным способом.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

В реактор, снабженный мешалкой и рубашкой, заливают 250 л воды для инъекций и измеряют рН. После этого подключают подачу двуокиси углерода, предварительно очищенной на фильтре. Насыщение воды двуокисью углерода осуществляют под давлением сжатого воздуха 0,03 МПа в течение 30 мин. Процесс идет при постоянном контроле рН и заканчивается при полном насыщении воды, т.е. когда рН перестает изменяться, достигнув значения 4,3. В реакторе оставляют 170 л воды, остальную воду перекачиват в промежуточную герметичную емкость.

При включенной мешалке в реактор загружают в строгой последовательности 1,760 кг (10,35 г на 1 л воды) предварительно прокаленного хлорида натрия, 12,6 г (0,074 г на 1 л) трилона Б и 12,6 г (0,074 г на 1 л воды) аскорбиновой кислоты. Через 15 мин перемешивания до полного растворения компонентов в реактор подают 5,076 кг (29,9 г на 1 л воды) дитилина и перемешивают до полного растворения дитилина.

Далее через люк реактора берут пробу раствора на определение рН, цветности, прозрачности и доводят рН раствора до 3,4 путем добавления 0,1 н. раствора соляной кислоты. Далее добавляют воду, насыщенную двуокисью углерода, до метки 250 л. Содержимое перемешивапют в течение 12-15 мин. Раствор имеет следующее содержание компонентов, г на 1л раствора:

Хлорид натрия - 7,04

Трилон Б - 0,05

Аскорбиновая кислота - 0,05

Дитилин - 20,30

В дальнейшем осуществляют ампулирование раствора.

Полученный раствор имеет следующие характеристики: рН 3,5; раствор прозрачен, бесцветен.

Свойства раствора не меняются при стерилизации ампул, других технологических операциях, а также в течение срока хранения, который составляет 1,5 года.

Примеры 2-4.

Были проведены контрольные опыты. Процесс проводили по примеру 1, за исключением того, что в примере 2 не использовали аскорбиновую кислоту, в примере 3 порядок введения компонентов был нарушен, а именно: вначале вводили трилон Б, затем - аскорбиновую кислоту, далее - хлорид натрия, а последним - дитилин. В примере 4 не использовали трилон Б.

Полученные продукты очень нестабильны, а именно: продукт примера 2 изменил рН уже в процессе стерилизации; продукты примеров 3 и 4 изменили рН в течение нескольких месяцев.