гидрохлорид 1-фенил-1-циклопентил-4-пиперидино-2-бутин-1- ола (пентифин), обладающий активностью при лечении и предупреждении паркинсонизма

Формула изобретения

Применение гидрохлорида 1-фенил-1-циклопентил-4-пиперидино-2-бутин-1-ола (пентифин, I)



в качестве антипаркинсонического средства.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, в частности к терапии паркинсонизма с помощью гидрохлорида 1-фенил-1-циклопентил-4-пиперидино-2-бутин-1-ола (пентифина, I).

Паркинсонизм представляет собой хроническое заболевание центральной нервной системы с преимущественным поражением экстрапирамидных структур, вызываемое различными этиологическими факторами (сосудистыми, инфекционными, наследственными, травматическими, опухолевыми и токсическими) и проявляющееся основными симптомами в виде брадикинезии, дрожания и ригидности. Поскольку паркинсонизм является типичной патологией пожилого возраста, в связи с увеличением средней продолжительности жизни в мире заболеваемость паркинсонизмом растет, и борьба с ним представляет собой актуальную задачу здравоохранения.

Известно, что одним из важнейших направлений в профилактике и лечении паркинсонизма является применение препаратов, обладающих центральной холиноблокирующей активностью [Машковский М.Д. Лекарственные средства. "Медицина", 156, 1985]. В настоящее время применяются такие М-холиноблокаторы, как атропин, норакин, циклодол, причем последний среди перечисленных соединений получил наибольшее распространение и поэтому выбран в качестве прототипа. Недостатками, ограничивающими использование всех названных аналогов, являются характерные для них побочные эффекты, возникновение которых особенно вероятно при употреблении препаратов в течение длительного времени и в высоких дозах. В связи с этим поиск новых лекарственных средств из группы холинолитиков целесообразно направить прежде всего на повышение избирательности их действия.

Настоящее изобретение направлено на применение для профилактики и лечения паркинсонизма известного ранее в качестве активного холинолитика пентифина (I) [ФС 42-1747-88 от 22.10.88], обладающего наряду с выраженной антипаркинсонической активностью, слабыми побочным действием и, следовательно, высокой терапевтической широтой, что позволяет расширить ассортимент используемых при паркинсонизме препаратов.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими данными по специфической активности, токсичности и переносимости пентифина, приведенными в табл. 1-4.

Холинолитические свойства пентифина подтверждаются экспериментами in vitro, выполненными с помощью радиолигандного анализа [Yamamura H.J., Snider S. H.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 1974 - V.71 - P.1725-1729] (табл.1). Из них можно заключить, что препарат обладает выраженной М-холиноблокирующей активностью, сопоставимой с циклодолом, причем отчетливой избирательности в отношении подтипов М-холинорецептора он не проявляет. Заметной центральной Н-холиноблокирующей активности пентифин не имеет (табл.2).

В экспериментах на крысах пентифин способен защищать животных от токсичного действия 1,5 ЛД₅₀ диметилдихлордивинилфосфата (ДДВФ). Он также предупреждает ареколиновый и пилокарпиновый тремор и пилокарпиновую саливацию, не уступая в этом отношении циклодолу (табл. 2). Таким образом, пентифин может быть охарактеризован как типичный М-холиноблокатор, проявляющий центральное и периферическое действие.

Высокая избирательная антипаркинсоническая активность пентифина (табл. 3) установлена в тесте по предупреждению каталепсии, вызванной у крыс нейролептиком галоперидолом. Как следует из данных таблицы, пентифин в 18-20 раз превосходит циклодол по способности антагонизировать с галоперидолом.

Благодаря своей высокой специфичности и низкой токсичности пентифин отличается от других антипаркинсонических препаратов, в том числе и от циклодола, значительно большей широтой терапевтического действия, что было установлено в экспериментах на грызунах и представителях ракообразных Daphnia magna (табл. 3).

При сопоставлении специфической активности с активностью в тестах, характеризующих некоторые побочные эффекты препаратов, было установлено, что пентифин превосходит известные антипереносимости (табл.4). При выборе тестов, характеризующих побочные действия препаратов, учитывались особенности клинических проявлений паркинсонизма и характера действия других фармакологических средств, применяемых для борьбы с указанным заболеванием. В частности, высокое значение переносимости пентифина по показателю увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) является важным обстоятельством, поскольку для паркинсонизма характерна тахикардия. Оценка переносимости препаратов по показателю потенциирования судорог при введении подпороговой дозы коразола, выбрана в связи с тем, что для лечения паркинсонизма применяются противосудорожные средства, с действием которых возможен антагонизм со стороны М-холиноблокаторов.

Высокая переносимость пентифина была продемонстрирована также по показателю условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ), который характеризует состояние высшей нервной деятельности (табл.4).