n-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления

Формула изобретения

1. N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты формулы I



в которой R¹ и R² независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, трифторметил, C₁-C₆-алкил или C₁-C₆-алкокси;

Y - это группы или в которых только подчеркнутый атом участвует в циклической системе;

X - это группы -O-, -S-; CR⁷R⁸-, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH=CH-, -NR⁹-(C=O)-, -O-CH₂-, -(C=O)- или -(S=O)-, где R⁷, R⁸ и R⁹ независимо представляют собой атом водорода или C₁-C₆-алкил;

r = 1, 2 или 3;

m = 1 или 2;

n = 1, когда m =1, и n = 0, когда m = 2;

R⁴ и R⁵ каждый представляет собой атом водорода или, когда m = 2, могут оба вместе составлять связь;

R⁶ является гидроксилом или C₁-C₈-алкоксигруппой,

или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что не включены соединения 10-(3-карбометокси-1-пиперидил)пропил)фенотиазин и 10-(3-(3-карбогексокси-1-пиперидил)пропил)фенотиазин или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что его выбирают из следующих:

(R)-1-(3-(10,11-дигидро-5H-дибензо[a, d] циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновая кислота:

(S)-1-(3-(10,11-дигидро-5H-дибензо[a, d] циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновая кислота;

1-(3-(10,11-дигидро-5H-дибензо[a, d] циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-1,2,5,6-тетрагидро-3-пиридинкарбоновая кислота;

1-(3-(5H-дибензо[a, d] циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновая кислота;

1-(3-тиоксантен-9-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновая кислота;

(R)-1-(3-(10,11-дигидро-5H-дибензо[b, f] азепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновая кислота;

(R)-1-(4-(10,11-дигидро-5H-дибензо[b, f] азепин-5-ил)-1-бутил)-3-пиперидинкарбоновая кислота;

(R)-1-(2-(10,11-дигидро-5H-дибензо[b, f] азепин-5-ил)-1-этил)-3-пиперидинкарбоновая кислота;

(R)-1-(3-(3-хлор-10,11-дигидро-5H-дибензо[b, f] азепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновая кислота;

(R)-1-(3-(10H-фенотиазин-10-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновая кислота;

(R)-1-(3-(10H-фенотиазин-10-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновая кислота;

(S)-1-(3-(10,11-дигидро-5H-дибензо[b, f] азепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновая кислота;

1-(3-(10,11-дигидро-5H-дибензо[b, f] азепин-5-ил)-1-пропил)-3-пирролидинуксусная кислота;

(R)-1-(3-(3-метил-10,11-дигидро-5H-дибензо[a, d] циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновая кислота;

(R)-1-(3-(2-трифторметил-10H-фенотиазин-10-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновая кислота;

(R)-1-(3-(5-оксо-10H-фенотиазин-10-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновая кислота;

(R)-1-(11H-10-окса-5-аза-5H-дибензо[a, d]циклогептен-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновая кислота;

1-(3-(10,11-дигидро-5H-дибензо[b, f] азепин-5-ил)-1-пропил)-1,2,5,6-тетрагидро-3-пиридинкарбоновая кислота;

(R)-1-(3-(6,7-дигидро-5H-дибензо[b, g] азоцин-12-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновая кислота;

(R)-1-(3-(10,11-дигидро-5H-дибензо[a, d] циклогептен-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновая кислота;

(R)-1-(3-метокси-10,11-дигидро-5H-дибензо[b, f] азепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновая кислота;

(R)-1-(3-(10-метил-11-оксо-10,11-дигидро-5H-дибензо[b, e][1,4]диазепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновая кислота;

(R)-1-(3-(9H-оксо-10H-акридин-10-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновая кислота;

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что а) соединение формулы (II)

подвергают взаимодействию с соединением формулы (III)

причем радикалы соединений (II) и (III) R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, X, Y, r, m, n имеют значения, указанные в п.1, а W является подходящей удаляемой группой, такой, как галоид, параголуолсульфонатная или мезилатная группа, или b) гидролизуют соединение формулы (I), в которой R⁶ является C₁-C₈-алкоксигруппой, с образованием соединения формулы I, в которой R⁶ является гидроксилом.

4. (R)-1-(3-(флуорен-9-илиден)-1-пропил)-3-пиперидилкарбоновая кислота или ее соль.

5. Фармацевтическая композиция, ингибирующая нейрогенное воспаление, содержащая в качестве активного компонента N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты, выбранные из соединений по п.1 или 4, наряду с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она содержит в единичной дозе от 0,5 до 1000 мг активного компонента.

7. N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты, выбранные из соединений по п.1 или 4, ингибирующие нейрогенное воспаление.

8. Способ ингибирования нейрогенного воспаления у субъекта, отличающийся тем, что он включает введение этому субъекту соединения по п.1.

9. Способ ингибирования нейрогенного воспаления у субъекта, отличающийся тем, что он включает введение этому субъекту фармацевтической композиции по п.5.

Приоритет по пунктам:

04.01.94 - по пп.1 - 9;

09.11.94 - по п.2 (уточнение признаков);

03.01.95 - по п.2 (уточнение признаков).

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым N-замещенным азагетероциклическим карбоновым кислотам и их эфирам (1), в которых замещенная алкильная цепочка образует часть заместителя при атоме азота, или их солям, к способам их получения, к композициям, содержащим эти соединения, и к их использованию при клиническом лечении болевых, гиперальгезивных и/или воспалительных состояний, в которых С-волокна играют патофизиологическую роль, вызывая нейрогенную боль или воспаление.

Нервная система оказывает значительное действие на воспалительную реакцию. Антидромотропное стимулирование сенсорных нервов приводит к локализированному расширению сосудов и увеличению проницаемости сосудов (Янексо и др., Вг. J. Pharmacol. 1967, 31, с. 138-151), причем аналогичная реакция наблюдалась после инъекции пептидов, которые, как известно, присутствуют в сенсорных нервах. На основании этих и других данных было постулировано, что выделившиеся из сенсорных нервных окончаний пептиды являются переносчиками многих воспалительных реакций в таких тканях, как кожа, связки, глаза, мозговая оболочка, мочеиспускательный канал, желудочно-кишечный и дыхательный тракты. Поэтому подавление в сенсорных нервах выделения пептидов и/или их активности может быть эффективным при лечении, например, артрита, дерматита, ринита, астмы, цистита, воспаления десен, тромбофлебита, глаукомы, желудочно-кишечных заболеваний или мигрени.

В патентах США N 4383999 и N 4514414, а также в Европейских патентах ЕР 236342 и ЕР 231996 запатентованы некоторые производные N-(4,4-дизамещенных-3-бутенил) азагетероциклических карбоновых кислот в качестве ингибиторов поглощения GABA. В Европатентах NN 342635 и 374801 в качестве ингибиторов поглощения GABA запатентованы N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты, в которых соответственно оксимэфирная группа и винил-эфирная группа образуют часть заместителя при атоме азота. Кроме того, в заявках WO 9107389 и WO 9220658 в качестве ингибиторов поглощения GABA заявлены N-замещенные азациклические карбоновые кислоты. В ЕР 221572 запатентовано, что 1-арилоксиалкилпиридин-3-карбоновые кислоты являются ингибиторами поглощения GABA.

Кроме цитированных выше документов в патенте США NN 3074953 раскрыт этиловый эфир 1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо [a.d] циклогептен-5-илиден)-1-пропил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты в качестве психотропного медикамента. Эфирные производные 1-замещенных 4- фенил-4-пиперидинкарбоновой кислот, аналогичные цитированному выше соединению, описаны в качестве анальгетиков, антиспазматических и психотропных агентов (J. Med. Chew. 1967, 10, с. 627-635 и J. Org. Chem. 1962, 27, с. 230-240). В патентах Японии NN 49032544 и 48040357, Франции NN 2121423, Великобритании N 1294550 и Германии US 2101066 раскрыты 1-замещенные 4-диалкиламино-4- пиперидинкарбоксамиды в качестве психотропных агентов, для лечения шизофрении и в качестве ингибиторов воспаления. Кроме того, в патенте США N 3177211 описаны 10- ((аминокарбамил-1- пиперидил) алкил) фенотиазины, применяемые как гипотонические, противорвотные, жаропонижающие и седативные агенты. В примере 7 конкретно раскрыты соединения: 10-(3-(3-карбометокси-1-пиперидил) пропил)фенотиазин и 10-(3-(3-карбогексокси-1-пиперидил)пропил) фенотиазин.

Настоящее изобретение относится к новым N-замещенным азагетероциклическим карбоновым кислотам и их эфирам формулы (I),



в которой R¹ и R² независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, трифторметил, C₁-C₆-алкил или C₁-C₆- алкокси-; Y - это группы >N-CH₂-, >CH-CH₂- или >C=CH-, в которых только подчеркнутый атом участвует в циклической системе; X - это группы -O-, -S-, -CR⁷R⁸-, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH= CH-, -CH₂CH₂CH₂- -CH=CH-, -NR⁹-(C=O)-, -O-CH₂-, -(C=O)- или -(S= O)-, где R⁷, R⁸ и R⁸ независимо представляют собой атом водорода или С₁-C₆-алкил; r = 1, 2 или 3; m= 1 или 2, причем n-1, когда m=1, и n=0, когда m =2; R⁴ и R⁵ каждый представляет собой атом водорода или, когда m =2, могут оба составлять связь; и R⁶ является гидроксилом или C₁-C₈-алкоксигруппой; или их фармацевтически приемлемым солям.

Соединения формулы I могут существовать в виде геометрических и оптических изомеров, причем эта формула включает все изомеры и их смеси. Изомеры могут быть разделены с помощью стандартных приемов, таких как хромато-графические методики или дробная кристаллизация подходящих солей.

Предпочтительно, вещества формулы I существуют в виде индивидуальных геометрических или оптических изомеров.

Соединения этого изобретения могут необязательно существовать в виде фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей или, когда группа карбоновой кислоты не этерифицирована, в виде фармацевтически приемлемых солей металлов или аммонийных солей, необязательно алкилированных.

Примеры таких солей включают аддитивные соли неорганических и органических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, цитрат, лактат, тартрат, оксалат или аналогичные фармацевтически приемлемые аддитивные соли неорганических или органических кислот, и включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в журнале J. Pharmaceutical Science т. 66, 2 (1977), который является ссылочным материалом этой заявки.

Применяемый здесь термин "пациент" относится к любому млекопитающему, которое при лечении может получить облегчение нейрогенного воспаления. Этот термин особенно относится к людям, но не ограничивается только такими пациентами. Показано, что новые соединения формулы (I) подавляют нейрогенное воспаление, которое включает выделение нейропептидов из периферических и центральных окончаний сенсорных С-волокон. Это может быть продемонстрировано экспериментально на модельных животных с болью, вызванной формалином, или с отеком на лапе (Уиилер и Коуэн, Agents Action, т.34, с. 264-269). В этих моделях новые соединения формулы (I) проявляют сильное ингибирующее действие. Соединения формулы (I) могут применяться при лечении всех болевых, гиперальгезивных и/или воспалительных состояний, в которых С-волокна играют патофизиологическую роль, вызывая нейрогенную боль или воспаление, то-есть:

состояния острой боли, примером которых является мигрень, послеоперационная боль, ожоги, боль после лишая (Zoster) и боль, которая обычно связана с острым воспалением; хронические, болевые и/или воспалительные состояния, примером которых являются различные типы нейропатии (диабетической, послетравматической, токсической), невралгия, ревматический артрит, спондилит, подагра, воспалительное заболевание кишечника, простатит, боль при раковом заболевании, хроническая головная боль, кашель, астма, хронический панкреатит, воспалительные заболевания кожи, включающие псориаз и аутоиммунный дерматоз, остеопорозная боль.

Соединения формулы (I) могут быть приготовлены следующим способом:



Соединение формулы II, в которой R¹, R², X, Y и г - такие, как указано выше, и W является подходящей удаляемой группой, такой как галоид, пара-толуолсульфонатная или мезилатная группа, может взаимодействовать с азагетероциклическим соединением формулы III, в которой R⁴, R⁵, R⁶, m и n, - такие, как указано выше. Эта реакция алкилирования может быть осуществлена в таком растворителе, как ацетон, дибутиловый эфир, 2-бутанон, метилэтилкетон, этилацетат, тетрагидрофуран или толуол, в присутствии основания, например карбоната калия, и катализатора, например иодида щелочного металла, при температуре вплоть до точки кипения используемого растворителя с обратным холодильником, в течение, например, от 1 до 120 ч. При получении сложных эфиров, в которых R⁶ является алкоксигруппой, вещества формулы (I), в которых R⁶ является гидроксилом, могут быть получены путем гидролиза сложноэфирной группы, предпочтительно при комнатной температуре в смеси водного раствора гидроксида щелочного металла и спирта, такого как метанол или этанол, например, в течение от 0,5 до 6 ч.

Соединения формул II и III могут быть легко приготовлены с помощью методов, известных специалистам в этой области химии.

В определенных обстоятельствах может возникнуть необходимость защиты промежуточных веществ, используемых в указанных выше способах, например вещества формулы III, подходящей защищающей группой. Например, группа карбоновой кислоты может быть этерифицирована. Введение и удаление таких групп описано в книге "Защитные группы в органической химии" (ред. J.F.W. Mc Ornie, New York, 1973).

Фармакологические методы

Величины ингибирования боли, вызванной формалином, или опухоли веществами настоящего изобретения оценивали на живых мышах (in. vivo) практически по методу Уиилер-Асето и Коуэна (Agents Action. 34, с. 265-269).

Самкам мыши NMR1 весом около 20 г делали инъекцию 20 мкл 1%-ного формалина в левую заднюю лапу. Затем животных помещали на подогретый стол (31^oC) и оценивали болевую реакцию. Спустя 1 ч животных убивали и выпускали кровь. Удаляли левую и правую задние лапы, причем разность веса этих лап использовали в качестве показания отечного отклика в лапе после инъекции формалина.

В таблице 1 приведены величины ингибирования болевого отклика, вызванного формалином, некоторыми представительными соединениями.

Для приведенных выше показаний дозировка может изменяться в зависимости от используемого соединения формулы I, способа его введения и от желаемого терапевтического эффекта. Однако в общем удовлетворительные результаты получаются с дозировкой примерно от 0,5 до 1000 мг, предпочтительно примерно от 1 до 500 мг вещества формулы I, которое удобно принимать от 1 до 5 раз в день, необязательно в виде препарата замедленного высвобождения. Обычно удобная для перорального назначения форма дозировки включает примерно от 0,5 до 1000 мг, предпочтительно, примерно от 1 до 500 мг вещества формулы I в смеси с фармацевтическим носителем или разбавителем.

Соединения формулы I могут назначаться в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли или, если это возможно, в форме соли металла или низшего алкиламмония. Такие солевые формы проявляют активность того же порядка, что и активность форм свободного основания.

Это изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, причем обычно такие композиции кроме того содержат фармацевтический носитель или разбавитель. Композиции, содержащие соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены по традиционным методикам и выпускаются в традиционных формах, например в капсулах, таблетках, растворах или суспензиях.

Применяемый фармацевтический носитель может представлять собой традиционный твердый или жидкий носитель. Примерами твердых носителей являются лактоза, белая земля, сахароза, тальк, желатин, агар, пектин, смола акации, стеарат магния и стеариновая кислота. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло и вода.

Аналогично, носитель или разбавитель может включать любой известный из уровня техники материал, замедляющий выделение, такой как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина, либо в чистом виде, либо в смеси с воском.

В случае использования твердого носителя для перорального введения, препарат можно таблетировать, помещать в твердую желатиновую капсулу в виде порошка или шариков, или он может иметь форму драже или пилюль. Количество твердого носителя может изменяться в широких пределах, но обычно оно составляет примерно от 25 мг до 1 г. В случае использования жидкого носителя препарат может иметь форму сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной жидкости для инъекции, такой как суспензия в водной или неводной жидкости или раствор.

Обычно соединения этого изобретения распределяют в форму единичной дозировки, включающей 50-200 мг активного компонента вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

В соответствии с этим изобретением, при назначении пациентам, например людям, дозировка веществ в качестве лекарства составляет 1-500 мг в сутки, например около 100 мг в дозе.

Типичная таблетка, которая может быть приготовлена с помощью традиционных методик таблетирования, содержит:

Ядро

Активное вещество (как свободное соединение или его соль) - 100 мг

Коллоидный диоксид кремния (Аэросил^R) - 1,5 мг

Микрокристаллическая целлюлоза (Ависел^R) - 70 мг

Модифицированная целлюлозная смола (Эйси-Ди-Сол^R) - 7,5 мг

Стеарат магния

Покрытие

Гидроксипропилметилцеллюлоза примерно - 9 мг

хМайвацет^R 9-40 Т примерно - 0,9 мг

R - зарегистрированный товарный знак

х - В качестве пластификатора для пленочного покрытия использовали ацилированный моноглицерид.

Для введение медикамента можно использовать любой способ, при котором активное вещество эффективно транспортируется в соответствующее или желаемое место действия, такой как пероральный или парэнтеральный, например ректальный, через кожу, подкожный, через нос, внутримышечный, внутривенный, через мочеиспускательный канал; глазной раствор или мазь, причем предпочтительным является пероральный способ.

ПРИМЕРЫ

Способ получения соединений формулы I и содержащих их препаратов дополнительно иллюстрируется следующими примерами, которые тем не менее не следует рассматривать, как ограничивающие изобретение.

Используемые ниже сокращения: ТСХ - это тонкослойная хроматография, ТГФ - тетрагидрофуран, CDCl₃ - дейтерохлороформ (d-хлф) и d6-ДМСО - пердейтеродиметилсульфоксид. Структуры соединений подтверждаются либо элементным анализом, либо ПМР-спектром, в котором в соответствующем месте представлены пики, приписываемые характерным протонам в анализируемом соединении. Химические сдвиги протонов в ПМР-спектре (б) даны в миллионных долях (м.д.). Сокращения в ЯМР: с -синглет, д-дублет, т - триплет, м - мультиплет, ш - широкий, Т.пл. - температура плавления, которая дана в ^oC, без корректирования. Хроматографическое разделение на колонке проводили, используя методику, описанную B. C. Стиллом и др. в журнале J. Org. Chem. 1978, т. 43, с. 2923- 2925, на силикагеле 60 фирмы Мерк (изделие 9385). Анализ методом жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР) осуществляли, используя колонку 5 мкм С18 4х250 мм, которую элюировали при градиенте от 20 до 80% смесью 0,1% трифторуксусной кислоты /ацетон и 0,1% трифторуксусной кислотой/вода в течение 30 мин при 35 С. В качестве исходных материалов использовали либо известные вещества, либо вещества, которые могут быть легко приготовлены по сути известными методами.

ПРИМЕР 1a. Гидрохлорид (R)-1-(3-(10, 11-дигидро-5H-дибензо [а,d] циклогептан-5-илиден)- 1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты

Раствор циклопропилмагний бромида в сухом тетрагидрофуране был приготовлен из 12,1 г (0,1 моль) циклопропилбромида, 2,45 г (0,1 моль) магниевых стружек и 65 мл сухого ТГФ. В этот раствор в атмосфере азота по каплям добавляют раствор 10,4 г (0,05 моль) 10,11-дигидро-5H-дибензо-[a,d] циклогептен-5-она в 25 мл сухого ТГФ и после завершения добавления смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и осторожно добавляют 50 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Смесь нейтрализуют 2 н. соляной кислотой и экстрагируют 2 раза диэтиловым эфиром (по 200 мл). Объединенные органические экстракты сушат сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме, получая 13,1 г неочищенного 5-циклопропил-10,11-дигидро-5H- дибензо-[a,d]циклогептен-5-ола.

Указанный выше неочищенный спирт (13,1 г) растворяют в 150 мл дихлорметана и по каплям добавляют раствор 9,2 г (60 ммоль) бромистого триметилсилила в 50 мл дихлорметана. По завершении добавления смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре и добавляют 50 мл воды. Разделяют фазы, и органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 раза по 50 мл). Органическую фазу сушат сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме, получая 16,5 г неочищенного 5-(3-бром-1-пропилиден)- 10,11-дигидро-5H-дибензо [a,d] циклогептена в твердом состоянии.

Смесь указанного выше неочищенного бромида (6,3 г, 20 ммоль), 4,7 г (30 ммоль) этилового эфира (R)-3-пиперидин- карбоновой кислоты, 5,5 г (40 ммоль) карбоната калия и 50 мл ацетона перемешивают 124 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют, и растворитель выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток очищают на 200 г силикагеля (элюент-смесь этилацетат/н-гептан-1/1), получая 4,4 г этилового эфира (R)-1-(3-(10, 11-дигидро-5H-дибензо [а,d] циклогептен-5-илиден) -1-пропил)- 3-пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла. Rf =0,38 (силикагель; смесь этилацетат/н-гептан=1/1).

Указанный выше эфир (4,4 г, 11 моль) растворяют в 40 мл этанола и добавляют 8,3 мл 4 н. раствора гидроксида натрия. Смесь энергично перемешивают 7 ч при комнатной температуре. Добавляют 700 мл дихлорметана и затем 2,5 н. соляную кислоту до значения pH, равного 1. Разделяют фазы, органическую фазу сушат сульфатом магния, и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток повторно выпаривают (2 раза) из ацетона и затем растирают со смесью ацетона и диэтилового эфира.

Твердое вещество выделяют фильтрацией и сушат на воздухе, получая 2,2 г указанного в заголовке вещества в твердом состоянии.

Т.пл. 206-208^oC. Вычислено для C₂₄H₂₇NO₂HCI, %:

C - 72,4; H - 7,1; N - 3,5

Найдено: C - 72,1; H - 7,3; N - 3,3.

Следующие соединения были приготовлены по методике, аналогичной описанной в Примере 1a:

ПРИМЕР 1b. Гидрохлорид (S)-1-(3-(10,11-дигидро-5H-дибензо-[a,d] циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты

Т. пл. 216-218^oC. Спектр ПМР (200 МГц, d6- ДМСО) _н 1,43 (шс, 1H), 1,78 (шс, 2H), 1,96 (шс, 1H) 2,5 (шд, 1H, CH-СООH) 2,84 (шм, 2H) 3,16 (шс, 2H) 3,26 (шс, 4H) 3,34 (с, 4H) 5,78 (т, 1H) 7,07 (дд, 1H, С=CH=CH₂) 7,12-7,29 (м,7H).

ПРИМЕР 1c. Гидрохлорид 1-(3-(10,11-дигидро-5H-дибензо-[a,d] циклогептен-5-илиден)-1-пропил) -1,2,5,6-тетрагидро-3- пиридинкарбоновой кислоты

Т.пл. 140-145^oC. Вычислено для С₂₄H₂₅NO₂HClC₃H₆, %:

C - 71,4; H - 7,1; N - 3,1

Найдено: C - 71,5; H - 6,9; N - 3,1.

ПРИМЕР 1d Гидрохлорид (R)-1-(3-флуорен-9-илиден)-1-пропил)- 3-пиперидинкарбоновой кислоты

Т.пл. 217-219^oC. Вычислено для C₂₂H₂₃NO₂HCl1/4H₂O, %:

C - 70,6; H - 6,5; N - 3,7; Cl - 9,5

Найдено: С - 70,8; H - 6,6; N - 3,5; Cl - 9,4.

ПРИМЕР 1e Гидрохлорид (R) -1-(3-(3-метил-10,11-дигидро-5H- дибензо [a,d] циклогептен-5-илиден)-1-пропил) -3-пиперидинкарбоновой кислоты

Т.пл. 218-221^oC Вычислено для С₂₄H₂₃NO₂ HCl, %:

C - 72,87; H - 7,35; N - 3,40

Найдено: С - 72,60; H - 7,58; N - 3,24.

ПРИМЕР 2. Натриевая соль 1-(3-(5H-дибензо [a,d] циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты

Раствор циклопропилмагний бромида в сухом тетрагидрофуране был приготовлен из 8,0 г (67 ммоль) циклопропилбромида, 1,3 г (53 ммоль) магниевых стружек и 35 мл сухого ТГФ. В этот раствор в атмосфере азота по каплям добавляют раствор 6,0 г (28 ммоль) 5H- дибензо- [а,d] циклогептен-5-она в 15 мл сухого ТГФ, и после завершения добавления смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и осторожно добавляют 35 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Смесь разбавляют 50 мл воды и экстрагируют 2 раза диэтиловым эфиром (по 50 мл). Объединенные органические экстракты "промывают водой, сушат сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме, получая 8,6 г неочищенного 5-циклопропил-5H-дибензо [а.d] циклогептен-5-ола.

К указанному выше неочищенному спирту (8,6 г) добавляют 60 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют смесь 30 мл ледяной уксусной кислоты и 15 мл 47%-ной бромистоводородной кислоты. Смесь перемешивают 30 минут, выливают в 300 мл воды и экстрагируют 2 раза диэтиловым эфиром (по 100 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме, получая 6,8 г 5-(3-бром-1- пропилиден)-5H-дибензо [a,d] циклогептена в твердом состоянии. Т.пл. 88-89^oC.

Смесь указанного выше бромида (5,0 г, 16 ммоль), 3,2 г (20 ммоль) этилового эфира 3-пиперидинкарбоновой кислоты, 7,3 г (53 ммоль) карбоната калия и 150 мл ацетона кипятят 15 ч с обратным холодильником. Смесь фильтруют, и растворитель выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в 60 мл этилацетата и промывают 2 н. соляной кислотой (2 раза по 30 мл). Органическую фазу сушат, и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 25 мл ацетона, обрабатывают газообразным хлористым водородом, и смесь разбавляют 120 мл диэтилового эфира. Растворитель декантируют, и маслянистый остаток сушат в вакууме, получая 5,6 г гидрохлорида этилового эфира 1-(3-(5H-дибензо [a,d] циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты в аморфного твердого вещества.

Указанный выше эфир (4,5 г, 11 ммоль) растворяют в 80 мл этанола и добавляют 180 мл 32%-ного раствора гидроксида натрия. Смесь кипятят 1 ч с обратным холодильником. Добавляют к охлажденной реакционной смеси дихлорметан и этилацетат. Разделяют фазы, и водную фазу обрабатывают активированным костным углем и фильтруют через миллипористый фильтр (0,22 мкм). Растворитель выпаривают из фильтрата в вакууме. Остаток растворяют в смеси воды и дихлорметана (1:3). Разделяют фазы, органическую фазу сушат сульфатом магния, и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в воде и сушат вымораживанием, получая 3,0 г указанного в заголовке вещества в аморфном твердом состоянии.

Спектр ПМР (в d6-ДМСО) :) 5,47 (т, 1H), 6,94 (с, 2H).

ПРИМЕР 3. Гидрохлорид 1-(3-(тиоксантен-9-илиден)-1-пропил) - 3-пиперидинкарбоновой кислоты

Раствор циклопропилмагний бромида в сухом тетрагидрофуране был приготовлен из 18,2 г (150 ммоль) циклопропилбромида, 2,9 г (150 ммоль) магниевых стружек и 80 мл сухого ТГФ. В этот раствор в атмосфере азота по каплям добавляют раствор 12,7 г (60 ммоль) тиоксантен-9-она в 70 мл сухого ТГФ, и после завершения добавления смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и осторожно добавляют 70 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Смесь разбавляют 100 мл воды и экстрагируют 2 раза диэтиловым эфиром (по 100 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме, получая 25,2 г неочищенного 9-циклопропил-9H-тиоксантен-9-ола.

К указанному выше неочищенному спирту (25,2 г) добавляют 120 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют смесь 60 мл ледяной уксусной кислоты и 30 мл 47%-ной бромистоводородной кислоты. Смесь перемешивают 30 минут, выливают в 600 мл воды и экстрагируют 3 раза диэтиловым эфиром (по 200 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме, получая 19,5 г неочищенного 9-(3-бром-1- пропилиден)-9H-тиоксантена, Rf- =0,35 (силикагель, ТГФ/гептан = 1:9).

Смесь указанного выше бромида (2,0 г, 6,3 ммоль), 1,2 г (6,3 ммоль) этилового эфира 3-пиперидинкарбоновой кислоты, 2,9 г (21 ммоль) карбоната калия и 60 мл ацетона перемешивают 3 ч и затем кипятят 16 ч с обратным холодильником. Смесь фильтруют, и растворитель выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток очищают на силикагеле (дихлорметан/метанол - 98:2), получая 1,3 г этилового эфира 1-(3-(тиоксантен-9-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла. Rf = 0,21 (силикагель, дихлорметан/метанол = 98:2).

Указанный выше эфир (0,74 г, 1,8 ммоль) растворяют в 25 мл этанола и добавляют 6 мл 40%-ного раствора гидроксида натрия. Смесь кипятят 1 ч с обратным холодильником. Добавляют 25 мл 10%- ной соляной кислоты и затем 150 мл дихлорметана. Разделяют фазы и органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом магния, и растворитель выпаривают в вакууме, получая 0,6 г указанного в заголовке вещества в твердом состоянии. Т.пл. 150-160^oC. Образец растворяют в ацетоне и осаждают диэтиловым эфиром. Образовавшееся твердое вещество выделяют фильтрацией и сушат в вакууме.

Вычислено для C₂₂H₂₃NO₂SHClО,5H₂О, %:

C - 64,3; H - 6,1; N -3,4

Найдено: C - 64,0; H - 6,2; N - 3,5.

Спектр ПМР (в d - хлф) _н : 5,74 (т, lH).

ПРИМЕР 4. Гидрохлорид (R)-1-(3-(10,11-дигидро-5H- дибензо-[b,f] азепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты.

К раствору 10,11-дигидро-5H-дибензо [b,f] азепина (8,1 г, 40 ммоль) в 60 мл дибутилового эфира, сохраняемого в атмосфере азота, осторожно добавляют 1,6 г (40 ммоль) 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и затем дают ей охладиться до 80^oC. Добавляли 10,7 г (48 ммоль) 3-бром-1-пропил тетрагидро-2-пиранилового эфира и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. К охлажденной реакционной смеси добавляют 20 мл воды и разделяют фазы. Растворитель выпаривают из органической фазы и остаток растворяют в смеси 150 мл метанола и 50 мл 4 н. соляной кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин и затем перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 250 мл воды и смесь экстрагируют 2 раза этилацетатом (по 200 мл). Объединенные органические экстракты сушат сульфатом натрия, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме. При этом получают остаток, который дополнительно очищают хроматографически на силикагеле (200 г), элюируемом смесью н-гептана и этилацетата (3: 2). Получают 5,5 г 3-(10,11-дигидро-5H-дибензо [b,f] азепин-5-ил)-1-пропанола в виде масла. Rf = 0,30 (силикагель, н-гептан/этилацетат = 1:1).

Указанный выше спирт (3,0 г, 12 ммоль) растворяют в 100 мл толуола и добавляют 4,0 мл триэтиламина. По каплям добавляют 1,5 г (19 ммоль) хлористого метансульфонила, и по завершении добавления реакционную смесь перемешивают 2 ч. Добавляют воду и разделяют фазы. Органическую фазу сушат сульфатом магния, и растворитель выпаривают в вакууме, получая остаток, который растворяют в 50 мл ацетона. В этот раствор добавляют 5,4 г (18 ммоль) тартрата этилового эфира (R)-3- пиперидинкарбоновой кислоты и 4,1 г (30 ммоль) карбоната калия, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 суток. Смеси дают охладиться, затем ее фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая остаток, который растворяют в диэтиловом эфире. Полученную смесь экстрагируют 2 раза 5%-ным раствором винной кислоты (по 100 мл). Объединенные водные экстракты промывают диэтиловым эфиром, причем значение pH доводят до 7-8 добавлением раствора карбоната калия. Нейтрализованную водную смесь 2 раза экстрагируют этилацетатом (по 200 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывают водой, рассолом и сушат сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме, получая остаток, который растворяют в диэтиловом эфире (50 мл). Получают 2,8 г этилового эфира (R)-1-(3-(10,11-дигидро-5H-дибензо [b,f] азепин-5-ил)-1- пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла.

Указанный выше эфир (2,8 г, 7,1 ммоль) растворяют в 10 мл этанола и добавляют 5,3 мл 4 н. раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивают 10 ч при комнатной температуре и добавляют концентрированную соляную кислоту до кислой реакции (значение pH 1). Образовавшуюся смесь экстрагируют 300 мл дихлорметана и органический экстракт сушат сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме, получая пенистый остаток, который повторно выпаривают с ацетоном. В результате получают 2,3 г указанного в заголовке вещества в аморфном твердом состоянии.

Вычислено для C₂₃H₂₈N₂O₂HClH₂O, %:

C - 65,9; H - 7,5; N - 6,7

Найдено: C - 66,1; H - 7,6; N - 6,2.

ПРИМЕР 5. Гидрохлорид (R)-1-(4-(10, 11-дигидро-5H-дибензо [b,f] азепин-5-ил)-1-бутил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты

К раствору 10,11-дигидро-5H-дибензо [b,f] азепина (16,2 г, 83 ммоль) в 120 мл дибутилового эфира, сохраняемого в атмосфере азота, осторожно добавляют 3,2 г (80 ммоль) 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и затем дают ей охладиться до 80^oC. Добавляют 18,5 г (96 ммоль) 4-хлор-1-бутил тетрагидро-2-пиранилового эфира и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. К охлажденной до комнатной температуры реакционной смеси добавляют 40 мл воды и разделяют фазы. Выпаривают органическую фазу досуха, и остаток растворяют в смеси 300 мл метанола и 100 мл 4 н. соляной кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин и затем перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 500 мл воды, и смесь экстрагируют 6 раз этилацетатом (по 200 мл). Объединенные органические экстракты сушат сульфатом натрия, фильтруют и растворитель выпаривают. При этом получают остаток, который очищают хроматографически на силикагеле (400 г), элюируемом смесью н-гептана и этилацетата (3:2). Получают 13,1 г (59%) 4-(10,11-дигидро-5H-дибензо [b,f], азепин-5-ил)-1-бутанола в виде масла, которое затвердевает при стоянии в холодильнике в течение ночи. Rf = 0,34 (силикагель, н-гептан/этилацетат = 1:1).

Указанный выше спирт (5,4 г, 20 ммоль) растворяют в 160 мл толуола и добавляют 7,0 мл триэтиламина. По каплям добавляют 2,5 мл (32 ммоль) хлористого метансульфонила и по завершении добавления реакционную смесь перемешивают 2 ч. Добавляют воду и разделяют фазы. Органическую фазу сушат сульфатом магния, и растворитель выпаривают в вакууме, получая остаток, который растворяют в 85 мл ацетона. В этот раствор добавляют 9,0 г (30 ммоль) тартрата этилового эфира (R)-3-пиперидинкарбоновой кислоты и 7,0 г (51 ммоль) карбоната калия и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют через целит и растворитель удаляют выпариванием. Остаток растворяют в 100 мл диэтилового эфира и экстрагируют 3 раза 5%-ным раствором винной кислоты (по 125 мл). Объединенные водные экстракты промывают диэтиловым эфиром, причем значение pH доводят до значения 7-8 добавлением раствора карбоната калия. Нейтрализованную водную смесь 4 раза экстрагируют этилацетатом (по 200 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывают водой, рассолом и сушат сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме, получая остаток, который растворяют в диэтиловом эфире (50 мл). Получают 2,6 г (32%) этилового эфира 1-(4-(10,11-дигидро-5H-дибензо [b,f] азепин-5-ил)-1-бутил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла. Этот остаток дополнительно очищают хроматографически на силикагеле (65 г), элюируемом смесью дихлорметана и метанола (99,2:0.8). Rf = 0,20 (силикагель, н- гептан/этилацетат = 1:1).

Указанный выше эфир (1,5 г, 3,7 ммоль) растворяют в 10 мл этанола и добавляют раствор 0,52 г гидроксида натрия в 2 мл воды. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и добавляют концентрированную соляную кислоту до значения pH меньше 1 (2 мл). Добавляют 75 мл дихлорметана и затем 50 мл воды и фазы разделяют. Органическую фазу сушат сульфатом магния, и растворитель выпаривают в вакууме. К остатку добавляют 15 мл ацетона, который повторно выпаривают. К сухому белому продукту добавляют 30 мл ацетона и после фильтрации и сушки получают 1,3 г (84%) указанного в заголовке вещества в виде твердого белого вещества. Т.пл. 222-224^oC.

Вычислено для C₂₄H₃₀N₂O₂HCl, %:

C - 69,47; H - 7,53; N - 6,75.

Найдено: C - 69,26; H - 7,88; N - 6,50.

ПРИМЕР 6. Гидрохлорид (R)-1-(2-(10,11-дигидро-5H- дибензо [b,f] азепин-5-ил) этил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты

В круглодонной колбе емкостью 500 мл, оборудованной магнитной мешалкой, термометром, капельной воронкой и скруббером, растворяют 19,5 г (100 ммоль) 10,11 -дигидро-5H-дибензо [b, f] азепина в 100 мл сухого толуола. Медленно добавляют 13,6 г (120 ммоль) хлорацетилхлорида. Реакционную смесь нагревают при 95^oC в течение 30 мин и затем дают ей охладиться до комнатной температуры. При перемешивании добавляют 50 мл 0,2 н. раствора гидроксида натрия. Добавляют еще 100 мл толуола и разделяют фазы. Органическую фазу промывают 3 раза по 50 мл 0,2 н. раствора гидроксида натрия, до тех пор пока значение pH не превысит 10, и затем 3 раза водой по 50 мл и 50 мл рассола. После высушивания сульфатом магния органическую фазу выпаривают в вакууме, получая маслянистый остаток, который кристаллизуется при выдерживании в течение ночи. Продукт получают с количественным выходом и используют в последующих реакциях без очистки.

Указанный выше неочищенный амид (20 г, 74 ммоль) в атмосфере азота растворяют в 150 мл сухого ТГФ и охлаждают до 5^oC. Добавляют боргидрид натрия (2,3 г, 60 ммоль) и затем по каплям вводят 9,4 мл (76 ммоль) эфирата трехфтористого бора BF₃Et₂O. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, добавляют дополнительные количества боргидрида натрия (2,0 г, 53 ммоль) и эфирата трехфтористого бора (6 мл, 49 ммоль) и продолжают перемешивание в течение ночи. По каплям добавляют 20 мл метанола и перемешивание продолжают 1 ч. Добавляют 20 мл воды, чтобы растворить осадок, и затем 100 мл этилацетата. Разделяют фазы и водную фазу экстрагируют 2 раза этилацетатом (по 100 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (4 раза по 100 мл) и 100 мл рассола. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток дважды отпаривают с толуолом. Полученный сырой продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем (400 г), элюируемой дихлорметаном. Получают 15,0 г (79%) 5-(2-хлорэтил)- 10.11-дигидро-5H-дибензо [b, f] азепина. Rf = 0,70 (силикагель, дихлорметн).

Указанный выше хлорид (10,0 г, 39 ммоль) растворяют в 175 мл толуола и добавляют 3,3 г йодистого калия. В этот раствор добавляют 18,0 г (60 ммоль) тартрата этилового эфира (R)-3- пиперидинкарбоновой кислоты и 14,0 г (120 ммоль) карбоната калия и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 72 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют через целит и растворитель удаляют выпариванием. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (300 г), элюируемой смесью н-гептана и этилацетата (1:1). Получают 1,6 г (11%) этилового эфира (R)-1-(2-(10,11-дигидро-5H-дибензо [b, f] азепин-5- ил) -3-пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла. Rf = 0,34 (силикагель, н-гептан/этилацетат = 1:1).

Указанный выше эфир (1,28 г, 3,4 ммоль) растворяют в 10 мл этанола и добавляют раствор 0,52 г гидроксида натрия в 2 мл воды. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и добавляют концентрированную соляную кислоту до значения pH меньше 1 (2 мл). Добавляют 75 мл дихлорметана и затем 50 мл воды и фазы разделяют. Органическую фазу сушат сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. К остатку добавляют 15 мл ацетона, который повторно выпаривают. К сухому белому продукту добавляют 30 мл ацетона и после фильтрации и сушки получают 1,1 г (80%) указанного в заголовке вещества в виде твердого белого вещества. Т.пл. 246- 248^oC.

Вычислено для C₂₂H₂₆N₂O₂HCl1/4H₂O, %:

С - 67,44; H - 7,02; N - 7,15

Найдено: С - 67,72; H - 7,23; N - 7,01.

ПРИМЕР 7. Гидрохлорид (R)-1-(3-(3-хлор-10,11-дигидро-5H-дибензо [b,f] азепин-5-ил) -1-пропил) -3- пиперидинкарбоновой кислоты.

В круглодонной колбе емкостью 100 мл, оборудованной магнитной мешалкой, термометром, капельной воронкой и вводом азота, растворяют 1,3 г (5,6 ммоль) 3-хлор-10,11-дигидро- 5H-дибензо [b, f] азепина в 30 мл сухого толуола. Медленно добавляют в токе азота 1,01 г (6,7 ммоль) этилмалонилхлорида. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и затем дают ей охладиться до комнатной температуры. При перемешивании добавляют 2,5 мл 0,2 н. раствора гидроксида натрия. Добавляют еще 100 мл толуола, и разделяют фазы. Органическую фазу промывают 3 раза по 50 мл воды и 50 мл рассола. После высушивания сульфатом магния органическую фазу выпаривают в вакууме, получая маслянистый остаток. Продукт получают с количественным выходом и используют в последующих реакциях без очистки.

В круглодонную колбу емкостью 250 мл, оборудованную магнитной мешалкой, термометром и капельной воронкой, помещают 920 мг (24 ммоль) литийалюминий гидрида. Добавляют 40 мл сухого толуола в токе азота и затем медленно добавляют 4 мл тетрагидрофурана. Используя баню с ледяной водой, доводят температуру смеси до 15-25^oC. Указанный выше амид (2,1 г, 6,1 ммоль) растворяют в 12 мл сухого ТГФ и медленно добавляют к суспензии литийалюминий гидрида и поддерживают температуру при 20- 25^oC. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. По каплям добавляют 1 мл воды, затем 1 мл 4 н. гидроксида натрия и окончательно 3 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывают на целите, и толуольный раствор сушат сульфатом магния. Сырой продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем (75 г), элюируемой гептаном и этилацетатом = (1:1). Получают 0,9 г (50%) 3- (3-хлор-10,11-дигидро-5H-дибензо [b,f] азепин-5-ил) -1-пропанола в виде масла. Rf =0,36 (силикагель, н- гептан/этилацетат = 1: 1).

Указанный выше спирт (870 мг, 3 ммоль) растворяют в 25 мл толуола и добавляют 1,0 мл триэтиламина. По каплям добавляют 0,5 мл (6 ммоль) хлористого метансульфонила, и реакционную смесь перемешивают 2 ч. Добавляют 100 мл воды, затем еще дополнительное количество (100 мл) толуола и разделяют фазы. Органическую фазу сушат сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме, получая остаток, который растворяют в 50 мл метилэтилкетона. В этот раствор добавляют 1,4 г (4,7 ммоль) тартрата этилового эфира (R)-3-пиперидинкарбоновой кислоты и 1,0 г (7,2 ммоль) карбоната калия, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч и перемешивают при комнатной температуре 24 ч. После фильтрации через целит растворитель удаляют выпариванием. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (100 г), элюируемой смесью гептана и этилацетата (1:1). Получают 1,0 г (79%) этилового эфира (R)-1-(3-(3-хлор-10,11-дигидро-5H-дибензо [b,f] азепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла. Rf = 0,34 (силикагель, н-гептан/этилацетат = 1:1).

Указанный выше эфир (500 мг, 1,2 ммоль) растворяют в 4 мл этанола и добавляют раствор 0,2 г гидроксида натрия в 1 мл воды. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и добавляют концентрированную соляную кислоту до значения pH меньше 1 (0,75 мл). Добавляют 75 мл дихлорметана и затем 50 мл воды и фазы разделяют. Органическую фазу сушат сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. При добавлении этилацетата остаток кристаллизуется, давая после фильтрации и сушки 0,4 г (68%) указанного в заголовке вещества в виде твердого белого вещества. Т.пл. 135-138^oC.

Вычислено для С₂₃H₂₇N₂O₂HCl3/4 H₂О, %:

C - 61,48; H- 6,57; N - 6,23

Hайдено: С - 61,35; H - 6,67; N - 5,70.

ПРИМЕР 8a.

Гидрохлорид (R)-1-(3-(10H-фенотиазин-10-ил) -1- пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты

К раствору фенотиазина (4,0 г, 20 ммоль) в 100 мл сухого диметилформамида, в атмосфере азота, осторожно добавляют 1,0 г (25 ммоль) 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 15 мин. Добавляют 8,0 г (50 ммоль) 1-бром-3-хлорпропана и смесь оставляют перемешиваться в течение ночи. Добавляют 2,0 г (40 ммоль) хлористого аммония, затем продолжают перемешивать в течение 30 мин и смесь выливают в 300 мл воды. Смесь экстрагируют 2 раза дихлорметаном (по 200 мл). Объединенные органические экстракты сушат сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают. При этом получают остаток, который очищают хроматографически на колонке с силикагелем (250 г), элюируемой смесью н-гептана и этилацетата (9:1). Получают 4,4 г (80%) 10-(3-хлорпропил)-10H-фенотиазина в виде масла. Rf = 0,55 (силикагель, н-гептан/этилацетат = 1:1).

Растворяют в 100 мл метилэтилкетона 10 г (60 ммоль) йодистого калия и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляют указанный выше хлорид (2,64 г, 90 ммоль) в раствор 10 мл метилэтилкетона и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения примерно до 60^oC добавляют 2,64 г (9 ммоль) тартрата этилового эфира (R-3-пиперидинкарбоновой кислоты и 2,0 г (14 ммоль) карбоната калия. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов и оставляют перемешиваться при комнатной температуре 24 ч. После фильтрации смеси через целит растворитель удаляют выпариванием. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (150 г) элюируемой смесью гептана и этилацетата (6:4). Получают 2,5 г (87%) этилового эфира (R)-1-(3-(10H-фенотиазин-10-ил)-1-пропил) -3-пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла. Rf = 0,20 (силикагель, н-гептин/этилацетат = 1: 1).

Указанный выше эфир (1,7 г, 4,3 ммоль) растворяют в 15 мл этанола и добавляют 0,63 г гидроксида натрия в 2,5 мл воды. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и добавляют концентрированную соляную кислоту до значения pH меньше 1 (2,5 мл). Добавляют 100 мл дихлорметана, затем 50 мл воды и разделяют фазы. Органическую фазу сушат сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуется при добавлении диэтилового эфира и затем небольшого количества дихлорметана. В результате получают после фильтрации и сушки 0,3 г (18%) указанного в заголовке вещества в виде белого твердого вещества. При последующем повторном выпаривании фильтрата получают 1,08 г (62%) продукта. Т.пл. 123-128^oC.

Вычислено для C₂₁H₂₅N₂O₂HCl5/4H₂О, %:

C - 58,95; H - 6,43; N - 6,55

Найдено: C - 59,19; H - 6,52; N - 6,17.

По методике, аналогичной описанной в Примере 8a, были приготовлены следующие соединения.

ПРИМЕР 8b Гидрохлорид (10-1- (3-(2-трифторметил-10H-фенотиазин-10-ил) -1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты

Т. пл. 198-200^oC. Спектр ПМР (200 МГц, d6-ДМСО _н: 1,45 (шс, 1H), 1,79 - 2,13 (шм, 4H), 2,76 - 3,44 (шм, 8H) 4,06 (т, 2H) 7,02 (т.1H) 7.12-7.42 (м, 6H).

ПРИМЕР 8 с. Гидрохлорид (R)-1-(3-(5-оксо-10H-фенотиазин- 10-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты

В 40 мл ледяной уксусной кислоты растворяют 2,0 г (7 ммоль) 10-(3-хлорпропил)-10H- фенотиазина, добавляют 2,25 мл 22 ммоль) 30%-ной перекиси водорода и смесь перемешивают 48 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают 2 раза водой (по 20 мл), 2 раза диэтиловым эфиром (по 50 мл) и сушат в вакууме. Выход 10- (3-хлорпропил)-10H-фенотиазин-5-оксида в виде светло-коричневых кристаллов составляет 1,38 г (64%). Т.пл. 171-173^oC. Спектр ПМР (200 МГц, d6-хлф) _н: 2,35 (м, 2H), 3,63 (т,2H), 4,43 (т, 2H), 7.25 (т, 2H) 7,40 (д,2H) 7,61 (дт, 2H) 8, 09 (дд, 2H).

Указанное в заголовке вещество получают по методике, аналогичной описанной в Примере 8a, используя, вместо 10-(3-хлор-пропил)-10H- фенотиазина, 10-(3-хлорпропил)-10H-фенотиазин-5-оксид. Т.пл. выше 280^oC.

Спектр ПМР (400 МГц, d6-ДМСО) _н: 1,46 (шд, 1H), 1,84 (шс, 2H), 2,01 (шд, 1H), 2,28 (шс, 2H) 3,39 (шм, 2H) 3,54(шд, 1H) 4,39 (т,2H, N-CH₂CH₂-) 7,41 (м, 2H) 7,79 (д,4H) 8,03 (д,2H) 10,95 (шс, 1H) 12,85 (шс, 1H).

ПРИМЕР 9. Гидрохлорид (R)-1-(3-(10H-феноксазин-10-ил)-1- пропил) -3-пиперидинкарбоновой кислоты

К раствору феноксазина (3,7 г, 20 ммоль) в 100 мл сухого диметилформамида в атмосфере азота осторожно добавляют 1,2 г (30 ммоль) 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 15 мин. Добавляют 8,0 г (50 ммоль) 1- бром-3-хлорпропан, и смесь оставляют перемешиваться в течение ночи. Добавляют 2,0 г (40 ммоль) хлористого аммония, затем продолжают перемешивать в течение 30 мин и смесь выливают в 300 мл воды. Смесь экстрагируют 2 раза дихлорметаном (по 200 мл). Объединенные органические экстракты сушат сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме. При этом получают с количественным выходом 10-(3-хлорпропил) -10H-феноксазин в виде масла, и используют его без дополнительной очистки. Rf = 0,68 (силикагель, н-гептан/этилацетат = 1:1).

Растворяют в 100 мл метилэтилкетона 10 г (60 ммоль) йодистого калия и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляют указанный выше хлорид (5,2 г, 20 ммоль) в растворе 10 мл метилэтилкетона, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения примерно до 60^oC добавляют 5,3 г (1,8 ммоль) тартрата этилового эфира (R) -3-пиперидинкарбоновой кислоты и 4,0 г (28 ммоль) карбоната калия. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов и оставляют перемешиваться при комнатной температуре 24 ч. После фильтрации смеси через целит растворитель удаляют выпариванием в вакууме. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (250 г), элюируемой смесью гептана и этилацетата (1:1). Получают 5,2 г (67%) этилового эфира (R)-1-(3-(10H-феноксазин-10-ил)-1-пропил) - 3-пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла. Rf= 0,25 (силикагель, н-гептан/этилацетат = 1:1).

Указанный выше эфир (2,34 г, 6 ммоль) растворяют в 25 мл этанола и добавляют раствор 0,9 г гидроксида натрия в 3,5 мл воды. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и добавляют концентрированную соляную кислоту до значения pH меньше 1 (3,5 мл). Добавляют 100 мл дихлорметана, затем 70 мл воды и разделяют фазы. Органическую фазу сушат сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме, получая 1,8 г (77%) продукта. Для дополнительной очистки продукта его промывают диэтиловым эфиром, этилацетатом и затем ацетоном, получая 1,2 г (50%) указанного в заголовке вещества. Т.пл. 217-220^oC.

Вычислено для C₂₁H₂₄N₂O₃HCl,%:

C - 64,86; H - 6,48; N - 7,20

Найдено: C - 64,56; H - 6,70; N - 6,89.

ПРИМЕР 10. Гидрохлорид (S)-1-(3-(10,11-дигидро-5H-дибензо- [b,f] азепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты

К раствору 10,11-дигидро-5H-дибензо [b,f] азепина (8,1 г, 40 ммоль) в 60 мл дибутилового эфира, сохраняемого в атмосфере азота, осторожно добавляют 1,6 г (40 ммоль) 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и затем дают ей охладиться до 80^oC. Добавляют 10,7 г (48 ммоль) 3-бром-1-пропил тетрагидро-2-пиранилового эфира и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 20 мл воды и разделяют фазы. Растворитель выпаривают досуха из органической фазы и остаток растворяют в смеси 150 мл метанола и 50 мл 4 н. соляной кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин и затем перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 250 мл воды и смесь экстрагируют 2 раза этилацетатом (по 200 мл). Объединенные органические экстракты сушат сульфатом натрия, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме. При этом получают остаток, который очищают хроматографически на колонке силикагелем ( 200 г), элюируемой смесью н-гептана и этилацетата (3:2). Получают 5,5 г (54%) 3-(10,11-дигидро-5H- дибензо [b, f] азепин-5-ил)-1-пропанола в виде масла, которое затвердевает при охлаждении в холодильнике в течение ночи. Rf = 0,30 (силикагель, н-гептан/этил-ацетат = 1:1).

Указанный выше спирт (2,5 г, 9,9 ммоль) растворяют в 20 мл сухого ТГФ и в атмосфере азота добавляют 2,0 мл триэтиламина. По каплям добавляют 0,77 мл (9,9 ммоль) хлористого метансульфонила и по завершении добавления реакционную смесь перемешивают 45 мин и затем фильтруют. Добавляют к фильтрату 3,4 мл триэтиламина и затем добавляют 4,55 г (15 ммоль) тартрата этилового эфира (S)-3- пиперидинкарбоновой кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч и выдерживают ее 7 суток при комнатной температуре. После фильтрации через целит растворитель выпаривают в вакууме, получая остаток, который дополнительно очищают хроматографически на колонке силикагелем (200 г), элюируемой смесью дихлорметана и метанола (9:1). Получают 0,4 г (9%) этилового эфира (S)-1-3-(10,11-дигидро-5H-дибензо [b,f] азепин- 5-ил)-1-пропил) -3-пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла. Rf = 0,30 (силикагель, дихлорметан/метанол= 9:1).

Указанный выше эфир (0,35 г, 0,89 ммоль) растворяют в 3 мл этанола и добавляют 0,26 мл 12 н. раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре и добавляют 4 н. соляную кислоту до значения pH ниже 1 (1 мл). Добавляют 50 мл дихлорметана и разделяют фазы. Органическую фазу сушат сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток повторно выпаривают 2 раза с ацетоном. В результате получают после высушивания 0,2 г (62%) указанного в заголовке вещества в виде белого аморфного продукта.

Время удерживания при ЖХВР равно 21,36 мин.

Вычислено для C₂₃H₂₈N₂O₂HCl 3/4 H₂О, %:

С - 66,65; H - 7,42; N- 6,76

Найдено: С - 66,99; H - 7,48; N - 6,36.

ПРИМЕР 11. Гидрохлорид 1-(3-(10,11-дигидро-5H-дибензо [b,f] - азепин-5-ил)-1-пропил)-3-пирролидинуксусной кислоты

3-(10,11-Дигидро-5H-дибензо [b, f] азепин-5-ил)-1-пропанол (2,0 г, 7,9 ммоль), приготовленный как описано в Примере 10, растворяют в 25 мл сухого ТГФ и в атмосфере азота добавляют 2,75 мл триэтиламина. По каплям добавляют 0,61 мл (7,9 ммоль) хлористого метансульфонила и по завершении добавления реакционную смесь перемешивают 45 мин и затем фильтруют. Добавляют к фильтрату 2,4 г (12 ммоль) метилового эфира 3-пирролидинуксусной кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и перемешивают ее 48 ч при комнатной температуре. Добавляют 2,2 мл триэтиламина и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры, растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (125 г), элюируемой смесью дихлорметана и метанола (9: 1). Получают 0,9 г (27%) метилового эфира 1-3-(10,11-дигидро- 5H-дибензо [b,f] азепин-5-ил)-1-пропил)-3- пирролидинуксусной кислоты в виде масле. Rf =0,15 (силикагель, дихлорметан/метанол/уксусная кислота = 20:2:1).

Указанный выше эфир (0,85 г, 2,2 ммоль) растворяют в 6 мл этанола и добавляют 0,5 н. раствор гидроксида натрия. При непрерывном добавлении 0,25 н. гидроксида натрия поддерживают pH смеси примерно 12 в течение 3 суток. Добавляют разбавленную (примерно 1 н.) соляную кислоту до значения pH = 7 и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (50 г), элюируемой смесью дихлорметана, метанола и уксусной кислоты (20:2:1). Фракции продукта выпаривают с дихлорметаном. В результате получают 0,04 г (3,8%) 1-3-(10,11-дигидро-5H-дибензо [b,f] азепин-5-ил)-1- пропил)-3-пирролидинуксусной кислоты в виде аморфного продукта.

Время удерживания при ЖХВР равно 21,66 мин.

Спектр ПМР (400 МГц, d-хлф) _н: 1,68 (м, 1H), 2,01 (м, 2H), 1 2,15 (м, 2H) 2,38 (м, 2H) 2,63 (м, 1H) 2,81 (м, 1H) 2,95 (м, 2H), 3,13 (м, 6H) 3,80 (т, 2H) 6,92 (т, 2H) 7,01 (м, 2H) 7,06-7,18 (м, 4H)

ПРИМЕР 12. Гидрохлорид (R)-1-(3-(11H-10-окса-5-аза-5H-дибензо [a,d] циклогептен-5-ил) - 1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты

В круглодонной колбе емкостью 500 мл, оборудованной магнитной мешалкой, термометром и капельной воронкой, растворяют 4,0 г (20 ммоль) 5,11 -дигидро-10-окса-5-азадибензо [a, d] циклогептена (приготовленного, как описано в журнале J. Med Chem. , т. 7, с. 609, 1964) в 50 мл сухого толуоа. Медленно добавляют 4,2 г (24 ммоль) 3-бромпропионилхлорида. Реакционную смесь нагревают при 95^oC в течение 30 мин и затем дают ей охладиться до комнатной температуры. При перемешивании добавляют 10 мл 0,2 н. раствора гидроксида натрия. Добавляют еще 50 мл толуола и разделяют фазы. Органическую фазу промывают 3 раза по 20 мл 0,2 н. раствора гидроксида натрия, до тех пор, пока значение pH не превысит 10, и затем 3 раза водой (по 20 мл) и 20 мл рассола. После высушивания сульфатом магния органическую фазу выпаривают в вакууме, получая маслянистый остаток. Продукт получают с количественным выходом и используют в последующих реакциях без очистки.

Указанный выше неочищенный амид (3,5 г, 10 ммоль) в атмосфере азота растворяют в 20 мл сухого ТГФ и охлаждают до 5^oC. Добавляют боргидрид натрия (0,31 г, 8 ммоль) и затем медленно, по каплям вводят 2,0 мл (16 ммоль) эфирата трехфтористого бора. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, добавляют дополнительные количества боргидрида натрия (1,2 г, 32 ммоль) и эфирата трехфтористого бора (5 мл, 40 ммоль) и продолжают перемешивание в течение ночи. Добавляют воду, чтобы растворить осадок и затем 100 мл этилацетата. Разделяют фазы и водную фазу экстрагируют 2 раза этилацетатом (по 100 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (4 раза по 100 мл) и 100 мл рассола. После высушивания сульфатом магния растворитель выпаривают в вакууме. Полученный сырой продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем (200 г), элюируемой дихлорметаном. Получают 0,8 г (13%) 3-бром-1-(11H-10-окса-5-аза-5H-дибензо [a, d] циклогептен-5-ил)-1-пропана, Rf=0,62 (силикагель, дихлорметан).

Растворяют в 50 мл метилэтилкетона 3 г (18 ммоль) йодистого калия и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Добавляют указанный выше бромид (0,8 г, 2,5 ммоль) в растворе 20 мл метилэтилкетона, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 90 мин. После охлаждения примерно до 60^oC добавляют 0,8 г (2,7 ммоль) тартрата этилового эфира (R)-3-пиперидинкарбоновой кислоты и 0,62 г (5,3 ммоль) карбоната калия. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов и оставляют перемешиваться при комнатной температуре 24 ч. После фильтрации смеси через целит растворитель удаляют выпариванием. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (100 г), элюируемой смесью гептана и этилацетата (1:1). Получают 0,4 г (37%) этилового эфира (R)-1-(3-(11H-10-окса-5-аза-5H-дибензо [a,d] циклогептен-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла. Rf = 0,17 (силикагель, н-гептан/этилацетат = 1:1).

Указанный выше эфир (0,37 г, 0,94 ммоль) растворяют в 5 мл этанола и добавляют 0,13 г гидроксида натрия в 0,5 мл воды. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и добавляют концентрированную соляную кислоту до значения pH меньше 1 (0,5 мл). Добавляют 50 мл дихлорметана, затем 10 мл воды и разделяют фазы. Органическую фазу сушат сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток повторно выпаривают 2 раза с ацетоном и 1 раз выпаривают с этилацетатом. После сушки получают 0,3 г (77%) указанного в заголовке вещества в виде аморфного вещества.

Время удерживания при ЖХВР равно 22,57 мин.

Вычислено для C₂₂H₂₆N₂O₃HCl1/ 2C₄H₈O₂, %:

C - 64,49; H - 6,99; N - 6,27

Найдено: C - 64,32; H - 7,05; N - 5,99.

ПРИМЕР 13. Гидрохлорид (R)-1-(3-(10, 11-дигидро-5H-дибензо [b,f] азепин-5-ил)-1-пропил)-1,2,5,6-тетрагидро-3- пиридинкарбоновой кислоты

Приготовленный, как описано в Примере 4,3- (10,11-дигидро-5H-дибензо [b, f] азепин-5-ил)-1-пропанол (1,75 г, 6,9 ммоль) растворяют в 20 мл ТГФ и сохраняют в атмосфере азота. Добавляют 1,44 мл триэтиламина и затем по каплям добавляют 0,54 мл (6,9 ммоль) хлористого метансульфонила. По завершении добавления реакционную смесь перемешивают 45 мин. Реакционную смесь фильтруют и добавляют 1,99 г (10 ммоль) гидрохлорида этилового эфира 1,2,5,6-тетрагидро-3-пиперидин-карбоновой кислоты и 2,4 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 9 суток. Добавляют еще тетрагидрофуран, реакционную смесь фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (100 г), элюируемой смесью гептана и этилацетата (1:1). Получают 2,1 г (78%) этилового эфира 1-(3-(10,11-дигидро-5H-дибензо [b,f] азепин-5-ил)- 1-пропил)-1,2,5,6-тетрагидро-3-пиридинкарбоновой кислоты в виде масла. Rf = 0,25 (силикагель, н-гептан/этилацетат = 1:1).

Указанный выше эфир (1,7 г, 4,4 ммоль) растворяют в 10 мл этанола и добавляют 2,7 мл 4 н. раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре и добавляют 4 н. соляную кислоту (3,8 мл), затем добавляют 100 мл дихлорметана и разделяют фазы. Органическую фазу сушат сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме, получая 1,3 г (76%) указанного в заголовке вещества в виде белого аморфного продукта.

Время удерживания при ЖХВР равно 21,16 мин.

Вычислено для C₂₃H₂₆N₂O₂ HCl₂xH₂O, %:

С- 66,26; H - 7,01; N - 6,72.

Найдено: С - 66,57; H - 7,21; N - 6,33.

ПРИМЕР 14. Гидрохлорид (R)-1-(3-(6,7-дигидро-5H-дибензо [b,g] -aзoцин-12-ил)-1-пpoпил)-3-пипepидинкapбoнoвoй кислоты

В круглодонной колбе емкостью 100 мл, оборудованной магнитной мешалкой, термометром и капельной воронкой, растворяют 2,1 г (10 ммоль) 5,6,7,12-тетрагидродибензо [b, g] азоцина (приготовлен как описано в журнале Chem. Pharm. Bull. , т. 26, с. 942, 1978) в 60 мл сухого толуола и медленно добавляют 2,0 г (13 ммоль) этилмалонилхлорида. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и затем дают ей охладиться до комнатной температуры. При перемешивании добавляют 5 мл 0,2 н. раствора гидроксида натрия и 60 мл воды. Добавляют еще 100 мл толуола и разделяют фазы. Органическую фазу промывают 3 раза по 75 мл воды воды и 75 мл рассола. После высушивания сульфатом магния органическую фазу выпаривают в вакууме, получая 3,1 г (95%) этилового эфира 3-(6,7-дигидpo-5H-дибeнзo [b,g] азоцин- 12-ил)-3-оксопропионовой кислоты в виде масла.

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, оборудованную магнитной мешалкой, термометром и капельной воронкой, помещают 1,4 г (37 ммоль) литийалюминий гидрида. Добавляют 60 мл сухого толуола в токе азота и затем медленно добавляют 6 мл тетрагидрофурана. Используя баню с ледяной водой, доводят температуру смеси до 15-25^oC. После перемешивания в течение 30 мин указанный выше амид (3,0 г, 9,3 ммоль) растворяют в 18 мл сухого толуола и медленно добавляют к суспензии литийалюминий гидрида при 20-25^oC. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. По каплям добавляют 1,5 мл воды, затем 1,5 мл 4 н. раствора гидроксида натрия и окончательно 4,5 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывают на целите и толуольный раствор сушат сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Сырой остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (75 г), элюируемой гептаном и этилацетатом = (1:1). Получают 0,4 г (48%) 3-(6,7-дигидро-5H-дибензо [b,g] азоцин-12-ил)-1-пропанола в виде масла.

Rf = 0,37 (силикагель, н-гептан/этилацетат = 1:1).

Указанный выше спирт (1,2 мг, 4,5 ммоль) растворяют в 25 мл толуола и добавляют 1,5 мл триэтиламина. По каплям добавляют 0,75 мл (9 ммоль) хлористого метансульфонила и реакционную смесь перемешивают 2 ч. Добавляют 100 мл воды, затем еще дополнительное количество (100 мл) толуола и разделяют фазы. Органическую фазу сушат сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме, получая остаток, который растворяют в 75 мл метилэтилкетона. В этот раствор добавляют 2,1 г (7 ммоль) тартрата этилового эфира (R)-3-пиперидин-карбоновой кислоты и 1,5 г (11 ммоль) карбоната калия и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч и перемешивают при комнатной температуре 8 суток. После фильтрации через целит растворитель удаляют выпариванием. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (75 г), элюируемой смесью гептана и этилацетата (1:1). Получают 1,1 г (61%) этилового эфира (R)-1-(3-(6,7- дигидро-5H-дибензо [b,g] азоцин-12-ил)-1-пропил)-3- пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла. Rf =0,29 (силикагель, н-гептан/этилацетат= 1:1).

Указанный выше эфир (500 мг, 1,2 ммоль) растворяют в 7 мл этанола и добавляют раствор 0,2 г гидроксида натрия в 1,5 мл воды. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и добавляют концентрированную соляную кислоту до значения pH меньше 1 (0,75 мл). Добавляют 100 мл дихлорметана, затем 50 мл воды, и фазы разделяют. Органическую фазу сушат сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток повторно выпаривают с ацетоном, добавляют этилацетат и продукт фильтруют и промывают диэтиловым эфиром. После сушки получают 0,4 г (71%) указанного в заголовке вещества в виде аморфного вещества.

Время удерживания при ЖХВР равно 22,70 мин.

Вычислено для C₂₄H₃₀N₂O₂ HCl1/4C₄H₈O₂, %:

С - 68,72; H - 7,56; N - 6,41

Найдено: С - 69,12; H - 7,94; N - 6,12.

ПРИМЕР 15. Гидрохлорид (R)-1-(3-(10, 11-дигидро-5H-дибензо- [a,d] циклогептен-5-илиден)-1-пропил) -3-пиперидинкарбоновой кислоты

В круглодонной колбе емкостью 50 мл, оборудованной магнитной мешалкой, термометром и капельной воронкой, суспендируют в сухом толуоле в атмосфере азота 0,8 г (20 ммоль) 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле. Добавляют раствор 3,0 г (14 ммоль) 10,11-дигидро-5H-дибензо [a,d] циклогептентен-5-карбонитрила (приготовлен как описано в журнале J.Med, Chem) т.6, с. 251, 1963) в 15 мл сухого толуола. Реакционную смесь нагревают 30 мин до кипения и затем кипятят с обратным холодильником в течение 150 мин. После охлаждения примерно до 50^oC по каплям добавляют раствор 4,5 г (20 ммоль) 3-бром-1-пропил тетрагидро-2-пиранилового эфира в 6 мл осушенного толуола. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После фильтрации выпавшей в осадок соли раствор промывают 100 мл 1 н. соляной кислоты, разбавляют добавлением 100 мл толуола и окончательно промывают водой. После высушивания сульфатом магния органическую фазу выпаривают в вакууме, получая 7,2 г (99%), 5-(3-(тетрагидропиран-2-илокси) -1-пропил) -10, 11-дигидро-5H- дибензо- [a, d] циклогептен-5-карбонитрила.

В круглодонной трехгорлой колбе емкостью 100 мл добавляют в атмосфере азота 3,5 г (45 ммоль) 50%-ной дисперсии амида натрия в толуоле. Добавляют раствор 4,0 г (11 ммоль) указанного выше нитрила в 50 мл сухого толуола. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры осторожно добавляют 100 мл воды. Добавляют еще толуол, и органическую фазу промывают разбавленной соляной кислотой. После высушивания сульфатом магния органическую фазу выпаривают в вакууме, получая 3,0 г (81%) неочищенного 2-(3- 10,11-дигидро-5H-дибензо [a,d] циклогептен-5-ил)-1- пропилокси)тетрагидропирана в виде масла.

Указанный выше тетрагидропиран (3,0 г, 9 ммоль) растворяют в 30 мл метаноле и добавляют 10 мл 4 н. соляной кислоты. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 15 минут и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 50 мл воды, и водную фазу экстрагируют 3 раза этилацетатом (по 75 мл). Объединенные органические экстракты сушат сульфатом магния, фильтруют и выпаривают в вакууме. Получают остаток, который очищают хроматографически на колонке с силикагелем (100 г) элюируемой смесью гептана и этилацетата = (2:1). Получают 0,6 г (24%) 3-(10, 11-дигидро-5H-дибензо [a, d] -циклогептен-5-ил)-1-пропанола в виде масла, Rf = 0,37 (силикагель, н-гептан/этилацетат = 1:1).

Указанный выше спирт (0,55 г, 2 ммоль) растворяют в 25 мл толуола и добавляют 1,0 мл триэтиламина. По каплям добавляют 0,5 мл (6 ммоль) хлористого метансульфонила и реакционную смесь перемешивают 2 ч. Добавляют 75 мл воды, затем еще 100 мл толуола и разделяют фазы. Органическую фазу сушат сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме, получая остаток, который растворяют в 50 мл метилэтилкетона. В этот раствор добавляют 1,0 г (3,3 ммоль) тартрата этилового эфира (R)-3-пиперидин-карбоновой кислоты и 0,75 г (5,5 ммоль) карбоната калия и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч и затем перемешивают при комнатной температуре 3 суток. После фильтрации через средство хайфлоу растворитель выпаривают в вакууме, получая остаток, который очищают хроматографически на колонке с силикагелем (50 г) элюируемой смесью гептана и этилацетата = (1:1). Получают 0,25 г (29%) этилового эфира (R)-1-(3-(10,11- дигидро-5H-дибензо [a,d] циклогептен-5-ил) -1-пропил) -3- пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла, Rf =0,21 (силикагель, н-гептан/этилацетат = 1:1).

Указанный выше эфир (240 мг, 0,61 ммоль) растворяют в 4 мл этанола и добавляют раствор 100 мг гидроксида натрия в 1 мл воды. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и добавляют концентрированную соляную кислоту до значения pH ниже 1 (0,4 мл). Добавляют 100 мл дихлорметана, затем 50 мл воды и разделяют фазы. Органическую фазу сушат сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток повторно выпаривают с ацетоном, добавляют этилацетат и продукт фильтруют и промывают диэтиловым эфиром. В результате получают после высушивания 0,2 г (73 %) указанного в заголовке вещества в виде аморфного продукта.

Масс-спектр (El) 363,2 (М⁺ - HCl, 15%)

Вычислено для C₂₄H₂₈NO₂HCl3/2H₂O, %:

С - 67,52; H - 7,74; N - 3,28

Найдено: С - 67,70; H - 7,77; N - 3,44.

ПРИМЕР 16. Гидрохлорид (R)-1-(3-(3-метокси-10,11-дигидро- 5H-дибенэо [b, f] азепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты

В круглодонной колбе емкостью 100 мл, оборудованной магнитной мешалкой, термометром, капельной воронкой и вводом азота, растворяют 1,2 г (5,3 ммоль) 3-метокси-10,11-дигидро-5H- дибензо [b, f] азепина в 30 мл сухого толуола. Медленно добавляют в токе азота 1,01 г (6,7 ммоль) этилмалонилхлорида. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов и затем дают ей охладиться до комнатной температуры. При перемешивании добавляют 2,5 мл 0,2 н. раствора гидроксида натрия. Добавляют еще 100 мл толуола и разделяют фазы. Органическую фазу промывают 3 раза по 50 мл воды и 50 мл рассола. После высушивания сульфатом магния органическую фазу выпаривают в вакууме, получая маслянистый остаток. Продукт получают с количественным выходом и используют в последующих реакциях без очистки.

В круглодонную трехгорлую колбу емкостью 250 мл, оборудованную магнитной мешалкой, термометром и капельной воронкой, помещают 800 мг (21 ммоль) литийалюминий гидрида.

Добавляют 40 мл сухого толуола в токе азота и затем медленно добавляют 4 мл тетрагидрофурана. Используя баню с ледяной водой, доводят температуру смеси до 15-25^oC. Указанный выше амид (1,96 г, 5,3 ммоль) растворяют в 10 мл осушенного толуола и медленно добавляют к суспензии литийалюминий гидрида, поддерживая температуру при 20-25^oC. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. По каплям добавляют 1 мл воды, затем 1 мл 4 н. гидроксида натрия и окончательно 3 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывают на целите, и толуольный раствор сушат сульфатом магния. Растворитель удаляют выпариванием в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем (75 г), элюируемой смесью гептана и этилацетата= (1: 1). Получают 0,9 г (61%) 3- (3-метокси-10,11-дигидро-5H-дибензо [b, f] азепин-5-ил)-1-пропанола в виде масла, Rf= 0,25 (силикагель, н-гептан/этилацетат = 1:1).

Указанный выше спирт (900 мг, 3,2 ммоль) растворяют в 25 мл толуола и добавляют 1,1 мл триэтиламина. По каплям добавляют 1,0 мл (13 ммоль) хлористого метансульфонила и реакционную смесь перемешивают 2 ч. Добавляют 100 мл воды, затем еще дополнительное количество (100 мл) толуола и разделяют фазы. Органическую фазу сушат сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме, получая остаток, который растворяют в 50 мл метилэтилкетона. В этот раствор добавляют 1,44 г (4,8 миллимоль) тартрата этилового эфира (R)-3-пиперидинкарбоновой кислоты и 1,1 г (8,0 ммоль) карбоната калия, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч перемешивают при комнатной температуре 72 ч. После фильтрации через фильтр хайфлоу растворитель удаляют выпариванием в вакууме. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (50 г), элюируемой смесью гептана и этилацетата (1:1).

Получают 0,2 г (14%) этилового эфира 1-(3-(3-метокси-10,11-дигидро-5H-дибензо [b, f] азепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла. Rf=0,15 (силикагель, н-гептан/этилацетат = 1:1).

Указанный выше эфир (190 мг, 0,45 ммоль) растворяют в 4 мл этанола и добавляют раствор 0,1 г гидроксида натрия в 1 мл воды. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и добавляют концентрированную соляную кислоту до значения pH меньше 1(0,4 мл). Добавляют 100 мл дихлорметана, затем 50 мл воды, и фазы разделяют. Органическую фазу сушат сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток повторно выпаривают с ацетоном, добавляют этилацетат; продукт фильтруют и промывают диэтиловым эфиром. Получают после сушки 0,13 г (67%) указанного в заголовке вещества в виде аморфного продукта.

Время удерживания при ЖХВР равно 22,25 мин. Вычислено для C₂₄H₃₀N₂O₃HCl 2H₂О, %:

C-61,74; H-7,50; N-6,00

Найдено: C - 61,83; H - 7,51; N - 5,98.

ПРИМЕР 17. Гидрохлорид (В,) -1-(3-(10-метил-11-оксо-10, 11- дигидро-5H-дибензо [b,e] диазепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты.

Добавляют к раствору 10,0 г (48 ммоль) H-оксо-10,11- дигидро-5H-дибензо [b, e] диазепина (приготовлен как описано в журнале Synthesis, с. 550, 1985) в 100 мл сухого диметилформамида, в атмосфере азота 2,1 г (52 ммоль) 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле. Реакционную смесь перемешивают 1,5 ч и медленно добавляют 3,27 мл (52 ммоль) иодметана, поддерживая температуру ниже 30^oC, и смесь перемешивают в течение ночи. Реакцию прерывают добавлением 20 мл насыщенного раствора хлорида аммония и выливают в 300 мл ледяной воды. Твердое вещество отфильтровывают, промывают избыточным количеством воды и сушат. Получают 10,4 г сырого 10-метил-11-оксо-10,11-дигидро-5H-дибензо [b, e] [1,4] диазепина, который подвергают перекристаллизации из 200 мл метанола. Получают 6,7 г (63%) 10-метил-11-оксо-10,11- дигидро-5H-дибензо [b,e] [1,4] диазепина. Т.пл. 210-211^oC. Спектр ПМР (200 МГц, d6-ДМСО) _н: 3,37 (с, 3H, N-CH₃), 6,90 (т, 1H) 6,97 - 7,14 (м, 4H) 7,24 - 7,36 (м, 2H), 7,66 (дд, 1H), 7,91 (шс, IH, NH)

10-Метил-11-оксо-10,11-дигидро-5H-дибензо [b,e] [1,4] диазепин (5 г, 22 ммоль) растворяют в 50 мл сухого ТГФ в атмосфере азота. При охлаждении ледяной баней медленно добавляют 23%-ный раствор в гексане (9,1 мл, 25 ммоль) н-бутиллития и перемешивают 30 мин. При комнатной температуре медленно добавляют раствор 6,28 г (27 ммоль) 2-(3-бром-1-пропокси)тетрагидро-2H-пирана в 10 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь нагревают до 60^oC в течение 1 ч и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию прерывают добавлением 20 мл насыщенного раствора хлорида аммония и выливают в 200 мл ледяной воды. Смесь экстрагируют 3 раза дихлорметаном (по 150 мл). Объединенные органические экстракты промывают 2 раза водой (по 80 мл), высушивают сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме. Получают 9,8 г остатка, который очищают хроматографически на колонке с силикагелем (900 мл), элюируемой смесью дихлорметана и этилацетата (6:1). Получают 5,7 г (69%) 10-метил-5-(3-(тетрагидро-2H-пиран- 2-илокси) -1-пропил)-5,10-дигидро-5H-дибензо [b,e] [1,4] диазепин-11-она в виде масла. Rf = 0,57 (силикагель, дихлорметан/этилацетат = 8:2).

В смеси 40 мл ледяной уксусной кислоты, 20 мл ТГФ и 10 мл воды растворяют 5,6 г (15 ммоль) 10- метил-5-(3-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)-1-пропил)-5,10- дигидро-5H-дибензо [b,e] [1,4] диазепин-11-она, и смесь нагревают при 45 С в течение б часов. Добавляют 200 мл воды, и смесь экстрагируют 4 раза этилацетатом (по 100 мл). Объединенные органические экстракты промывают 4 раза водой (по 100 мл), высушивают сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме. Получают 5,3 г остатка, который очищают хроматографически на колонке с силикагелем (500 мл), элюируемой смесью н-гептана и этилацетата (1:3). Получают 2,3 г (53%) 10-метил-5-(3-гидрокси-1- пропил)-5,10-дигидро-5H-дибензо [b,e] [1,4] диазепин-11-она в виде белых кристаллов. Rf = 0,34 (силикагель, н-гептан/этилацетат = 1:3). Т.пл. 177-178^oC.

10-Метил-5- (3-гидрокси-1-пропил) -5,10-дигидро-5H- дибензо [b,e] [1,4] диазепин-11-он (2 г, 7 ммоль) растворяют в смеси 50 мл осушенного ТГФ и 3,0 мл триэтиламина в атмосфере азота. По каплям добавляют 0,69 мл (9 ммоль) хлористого метансульфонила в 10 мл ТГФ и реакционную смесь перемешивают 1 ч. Растворитель удаляют выпариванием в вакууме и остаток растворяют в 200 мл дихлорметана. Органический раствор промывают 3 раза водой (по 50 мл), сушат сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме. Получают 3,0 г 3-(11-оксо-10-метил-10,11- дигидро-5H-дибензо [b,e] [1,4] диазепин-5-ил)-1- пропилметансульфоната в виде сиропа.

Смесь 2,5 г (7 ммоль) указанного выше метансульфоната, 2,56 г (8,3 ммоль) тартрата этилового эфира (R) -3-пиперидинкарбоновой кислоты и 5,81 г (42 ммоль) сухого карбоната калия в 50 мл метилэтилкетона кипятят с обратным холодильником в течение 60 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтруют, и остаток на фильтре промывают избыточным количеством этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают 1 раз 100 мл насыщенного раствора хлорида аммония, 2 раза водой (по 100 мл), 1 раз рассолом (50 мл), высушивают сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме. Получают 3,13 г (29%) сырого этилового эфира (R)-1-(3- (10-метил-11-оксо-10,11-дигидро-5H-дибензо [b, e] диазепин-5- ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты, который используют без дополнительной очистки.

Указанный выше эфир (2,5 г, 6 ммоль) растворяют в смеси 20 мл этанола и 10 мл воды. Добавляют 300 мг (7 ммоль) гидроксида натрия и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 300 мл воды и смесь промывают 2 раза диэтиловым эфиром (по 100 мл) и 1 раз 100 мл этилацетата. Водную фазу подкисляют 2,2 мл концентрированной соляной кислоты и промывают 3 раза дихлорметаном (по 100 мл). Воду выпаривают, получая пену, которую 3 раза растирают в смеси 1:1 ацетона и 2-пропанола (по 50 мл) и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси 100 мл ацетона и 30 мл 2-пропанола. Добавляют 100 мл диэтилового эфира и смесь перемешивают в течение ночи. Осадок фильтруют и промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме. В результате получают 1,14 г (45%) указанного в заголовке вещества в виде белых кристаллов. Т.пл. 204-206^oC.

Вычислено: для C₂₃H₂₇N₃O₃HCl 7/4H₂O, %:

С - 59,86; H - 6,88; N -9,11

Найдено: C - 59,93; H - 6,97; N - 8,97

ПРИМЕР 18. Гидрохлорид (R)-1-(3-(9H-оксо-10H-акридин- 10-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты

Добавляют к раствору 15,0 г (77 ммоль) акридона в 200 мл сухого диметилформамида, в атмосфере азота 3,7 г (92 ммоль) 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, четырьмя порциями. Реакционную смесь перемешивают до прекращения выделения газа. По каплям добавляют раствор 21,7 г (92 ммоль) 2-(3-бром-1- пропилокси)тетрагидро-2H-пирана в 100 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь нагревают до 80^oC в течение 4 ч и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 800 мл ледяной воды и экстрагируют 4 раза этилацетатом (по 200 мл). Объединенные органические экстракты промывают 3 раза водой (по 300 мл), высушивают сульфатом магния, фильтруют, растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 150 мл диэтилового эфира и отфильтровывают непрореагировавшее исходное вещество. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток подвергают перекристаллизации из 150 мл 96%-ного этанола, фильтруют и промывают 30 мл 96%-ного этанола и 50 мл диэтилового эфира. Эту процедуру повторяют 2 раза, получая 8,5 г (33%) 10-(3-тетрагидро- 2H-пиран-2-илокси)-1-пропил)акридин-9-она в виде желтоватых кристаллов. Т.пл. 140,5-141,5^oC.

Спектр ПМР (200 МГц, d-хлф) _н: 1,50-2,00 (м, 6H), 2,22 (м,2H) 3,61 (м, 2H) 3,97 (м, 2H), 4,53 (дт, 2H), 4,63 (т, 1H), 7,24-7,32 (дд, 2H), 7,61-7,76 (м, 4H), 8,58 (дд, 2H).

10-(3- Тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)-1-пропил) акридин-9-он превращают в соединение, указанное в заголовке, используя ту же самую методику, что описана в Примере 17. Т.пл. >280^oC.

Спектр ПМР (400 МГц, d6- ДМСО) _н: 1,48 (шс, 1H), 1,89 (шм, 2H), 2,02 (шд, 1H) 2,30 (шс, 2H) 2,98 (шд, 2H), 3,42 (шм, 4H), 3,62 (шс, 1H), 4,57 (т, 2H, N- CH₂-CH₂-), 7,37 (т, 2H), 7,86 (дт, 2H), 7,97 (д, 2H), 8,38 (дд,2H), 11,00 (шс,1H), 12,85 (шс, 1H).

Заявитель предлагает дополнительные фармакологические данные, которые представлены в таблице 2, подтверждающие ингибирование заявляемыми соединениями боли. Тесты, с помощью которых получены биологические данные, описаны выше.

Предложенные соединения, как показали испытания на их токсичность, обладают низкой токсичностью.

Что касается фармакологических методов, приведенных в данном описании, то тест экспериментально демонстрирует способность настоящих соединений ингибировать нейрогенное воспаление, что отражено ранее.