способ получения производных 3-хинолонкарбоновой кислоты

Формула изобретения

Способ получения производных 3-хинолонкарбоновой кислоты общей формулы I



в которой R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моно- или бициклический гетероцикл, кольца которого могут содержать еще один атом азота;

А - СН, CF, CCI, C-OCH₃, включающий стадии взаимодействия галоидангидрида кислоты со сложным эфиром карбоновой кислоты в среде растворителя, циклизации в присутствии основного средства, взаимодействия с гетероциклическим соединением, щелочного омыления и выделения целевого продукта в свободной форме или в виде соли, отличающийся тем, что галоидангидрид кислоты формулы II



в которой Hal, X и X¹ означают фтор или хлор;

А имеет вышеуказанное значение,

подвергают взаимодействию со сложным эфиром аминоакриловой кислоты общей формулы III



где R³ означает органический остаток, способный к образованию сложных эфиров,

или же сначала со сложным эфиром диметиламиноакриловой кислоты обшей формулы IV

(CH₃)₂N-CH=CH-COOR³

где R³ имеет вышеуказанное значение,

и затем с циклопропиламином формулы V



получаемое при этом соединение общей формулы VI



где X, X¹, А и R³ имеют вышеуказанное значение,

подвергают циклизации в присутствии основного средства с последующим взаимодействием получаемого при этом соединения общей формулы VII



где X¹, А и R³ имеют вышеуказанное значение,

с гетероциклическим соединением общей формулы VIII



где R¹ и R² имеют вышеуказанное значение,

и щелочным омылением получаемого при этом соединения формулы IХ



где R¹ - R³ и А имеют вышеуказанное значение,

причем каждую стадию проводят без предварительного выделения соответствующих промежуточных продуктов.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве гетероциклического соединения VIII используют соединение формул (а) - (г)





3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что циклизацию соединения формулы VI проводят в присутствии карбоната калия в качестве основного средства.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к технологии получения известных производных хинолонкарбоновой кислоты, в частности к способу получения производных 3-хинолонкарбоновой кислоты.

Известен способ получения производных 3-хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (1)

(1)

в которой X" и X" являются одинаковыми или различными и означают хлор или фтор, но не могут являться одновременно фтором, и R"и R"" вместе с атомом азота, с которым они связаны, образовывают пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, которое в качестве члена кольца может содержать дополнительно атомы групп - O, -S-, -SO-, > N-R""" или и которое у атомов углерода может быть замещено одно-, дву- или трехкратно алкилом, содержащим 1 - 4 атома углерода, фенилом или циклогексилом, незамещенным или замещенным фтором, хлором, бромом, метилом, фенилом, гидроксильной группой, бензилоксигруппой, нитро- или пиперидиногруппой, 2-тиенилом, гидроксильной группой, алкоксигруппой, содержащей от одного до трех атомов углерода, амино-, метиламино- или этиламиногруппой, причем R""" означает водород, линейную или разветвленную алкильную, алкенильную или алкинильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода, которые могут быть замещены одной или двумя гидроксильными, алкоксильными, алкиламино- или диалкиламиногруппами, содержащими от одного до трех атомов углерода в алкильном остатке, цианогруппой, алкоксикарбонильной группой, содержащей от одного до четырех атомов углерода в алифатической части, фенилалкил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или одно- или двукратно замещенный в фенильном остатке, фенацильный остаток, незамещенный или одно-, дву- или трехкратно замещенный гидроксильной группой, метоксильной группой, хлором или фтором, оксалкильный остаток с количеством атомов углерода до шести, остатки COR^a, CN, SO₂R^b, причем R^a представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный 1 - 3 заместителями из группы, включающий амино, алкоксикарбонил с 1 - 3 атомами углерода в алкильной части, карбоксил с 1- 3 атомами углерода и галоген, например, хлор, бром, фтор, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, алкиламино или диалкиламино с 1-5 атомами углерода в алкильной части, и R^b представляет собой линейный или разветвленный алкил с 1- 3 атомами углерода, и их фармацевтически приемлемых гидратов, кислотно-аддитивных солей, щелочных, щелочноземельных и гуанидиниевых солей, состоящий в том, что соединение общей формулы (2)

(2)

где X"и X" имеют вышеуказанное значение,

X"" и Hal означает галоген,

подвергают взаимодействию с диэтиловым эфиром малоновой кислоты формулы (3)

(3)

в среде растворителя в присутствии метилата магния, получаемое при этом соединение общей формулы (4)

(4)

где X", X"" и X""" имеют вышеуказанное значение,

подвергают частичному омылению и декарбоксилированию в водной среде в присутствии каталитического количества серной кислоты или п-толуолфульфокислоты, получаемое при этом соединение общей формулы (5)

(5)

где X", X"" и X""" имеют вышеуказанное значение,

подвергают взаимодействию с триэтиловым эфиром орто-муравьиновой кислоты в присутствии уксусного ангидрида, получаемое при этом соединение общей формулы (6)

(6)

где X", X" и X"" имеют вышеуказанное значение,

подвергают взаимодействию с циклопропиламином в среде растворителя, полученное при этом соединение общей формулы (7)

(7)

где X", X" и X"" имеют вышеуказанное значение,

подвергают циклизации в среде растворителя при температуре 60 - 300^oC в присутствии связующего кислоту средства, получаемое при этом соединение общей формулы (8)

(8)

где X", X"" и X""" имеют вышеуказанное значение,

подвергают щелочному или кислотному гидролизу сложноэфирной группы в среде растворителя и получаемое при этом соединение общей формулы (9)

(9)

где X", X"" и X""" имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с амином общей формулы (10)

(10)

где R" и R"" имеют вышеуказанное значение,

в среде растворителя, при необходимости в присутствии связующего кислоту средства с последующим выделением целевого продукта в свободной форме или в виде соли, причем все стадии, кроме циклизации, проводят при температуре в диапазоне от 20 до 150^oC (см. заявку EP N 0167763 A1, МКИ: C 07 D 215/56, 1986 г.).

Недостаток известного способа заключается в том, что общий выход является неудовлетворительным. При этом при щелочном омылении сложного эфира общей формулы (8) могут возникнуть побочные продукты, в которых остаток Z""" замещен гидроксилом или алкоксилом, а также олиго- или полимеры, в частности, если Z""" означает фтор. Если омыление проводят в кислых условиях, то выделяется фтористый водород, что ведет к коррозии производственной установки и загрязнению продукта комплексными фторидами металлов.

Это происходит, в частности, в том случае, когда после циклизации соединения общей формулы (7) до соединения общей формулы (8), при которой образуется фтористый водород, связываемый с основанием, реакционная смесь без предварительного выделения сложного эфира общей формулы (8) подается на кислый гидрогиз, при котором снова высвобождается связанный ранее с основанием фтористый водород. Другой недостаток известного способа состоит в том, что для получения целевого продукта необходимо осуществить 5 стадий.

Производные 3-хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (1), в которой R" и R" вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют бициклический гетероцикл, кольца которого могут содержать еще другие гетероатомы из числа азота, кислорода и серы, и который может быть замещен, описаны в заявке EP N 0350733 A2 (МКИ: C 07 D 401/04, 1990 г.). Они могут быть получены таким же способом, что и производные 3-хинолонкарбоновой кислоты по вышеназванной заявке EP N 0167763.

Задачей данного изобретения являются повышение общего выхода известных производных 3-хинолонкарбоновой кислоты и упрощение процесса их получения при одновременном предотвращении образования коррозионных продуктов расплава и загрязнения целевого продукта.

Эта задача решается в способе получения производных 3-хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (I)

(I)

в которой R¹ и R²вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моно- или бициклический гетероцикл, кольца которого могут содержать еще один атом азота,

A - CH, CF, CCI, C-OCH₃,

включающем стадии взаимодействия галоидангидрида кислоты со сложным эфиром карбоновой кислоты в среде растворителя, циклизации в присутствии основного средства, взаимодействия с гетероциклическим соединением, щелочного омыления и выделения целевого продукта в свободной форме или в виде соли, за счет того, что галоидангидрид кислоты формулы (II)

(II)

в которой Hal, X и X" означают фтор или хлор;

А имеет вышеуказанное значение,

подвергают взаимодействию со сложным эфиром аминоакриловой кислоты общей формулы (III)

(III)

где R³ означает органический остаток, способный к образованию сложных эфиров,

или же сначала со сложным эфиром диметиламиноакриловой кислоты общей формулы (IV)

(CH₃)₂N-CH=CH-COOR³ (IV)

где R³ имеет вышеуказанное значение,

и затем с циклопропиламином формулы (V)

(V)

получаемое при этом соединение общей формулы (VI)

(VI)

где X, X¹, A и R³ имеют вышеуказанное значение,

подвергают циклизации в присутствии основного средства с последующим взаимодействием получаемого при этом соединения общей формулы (Vll)

(VII)

где X¹, A и R³ имеют вышеуказанное значение,

с гетероциклическим соединением общей формулы (VIII)

(VIII)

где R¹ и R² имеют вышеуказанное значение,

и щелочным омылением получаемого при этом соединения формулы (IX)

(IX)

где A и R¹ до R³ имеют вышеуказанное значение,

причем каждую стадию проводят без предварительного выделения соответствующих промежуточных продуктов.

Выделение целевого продукта происходит таким образом, что после щелочного омыления реакционную смесь нейтрализуют кислотой и отделяют выпавший продукт.

Остатки R¹ и R² образуют вместе с атомами азота, с которыми они связаны, следующие предпочтительные группы (а) - (в)





где R⁴ означает водород или обычную, предназначенную для защиты атома азота группу, предпочтительно этил,

а также



Если R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, означают группу (а), то нижеследующие энантиомерные остатки подпадают под нее:





Предназначенный для образования сложного эфира органический остаток R³ является, например, алкилом, содержащим от одного до четырех атомов углерода, фенилом или триметилсилилом.

Для проведения способа согласно изобретению могут быть применены доступные инертные органические растворители. В качестве примеров можно назвать диметилэтиленмочевину, диметилпропиленмочевину, N-метилкапролактам, третичный бутанол, тетраметилмочевину, тетраметилсульфон и диметоксиэтан. Предпочтительно применяются смешиваемые с водой растворители, как N-метилпирролидон, дигликольдиметиловый эфир, N,N"- диметилформамид или диоксан, особенно предпочтителен N- метилпирролидон.

Взаимодействие галоидангидрида формулы (II) со сложным эфиром формулы (III) или (IV) проводят предпочтительно в присутствии щелочи.

Циклизацию проводят при возможно низкой температуре. В общем, достаточной является температура от 60 до 100^oC, что легко определяется путем проведения ориентировочных предварительных опытов с выбранной предварительной стадией в выбранной среде растворителя/основания и позволяет определить оптимальное количество растворителя.

В качестве основания при циклизации в органическом синтезе могут применяться обычные кислотные связующие. В качестве примера этой стадии реакции могут быть названы третичный бутанолат калия, бутил-лития, литий-фенил, метилат натрия, гидрид натрия, карбонат натрия или калия и фторид натрия или калия. Может оказаться предпочтительным применять избыток до 10 мол.% основания, а при необходимости и выше.

Предпочтительно применение карбоната калия или натрия.

После окончания циклизации при той же или при все повышающейся температуре добавляют, например, амин общей формулы (VIII). Оптимальная температура реакции зависит от реагентов, однако легко определится путем предварительного опыта. В общем достаточными являются температуры от 60 до 100^oC.

После окончания замещения положения 7 в соединении формулы (VII) реакционную смесь разбавляют добавлением воды и охлаждают. В общем применяют воду в количестве, которое примерно соответствует объему реакционной смеси. Для омыления функции сложного эфира затем добавляется едкая щелочь, предпочтительно едкий натр, в эквимолярном количестве или в избытке, примерно 10 моль. %. Омыление проводят предпочтительно при температуре около 60^oC.

В заключение реакционную смесь разбавляют далее водой, причем добавляют, как правило, двойной объем смеси к воде. С минеральной кислотой, предпочтительно соляной кислотой или уксусной кислотой, значение pH устанавливают примерно на 7,8 и при необходимости охлаждают дальше до температуры от 0 до 5^oC.

Выпадающий при этом целевой продукт в заключении выделяют, например, путем фильтрования на нутче. Как правило, конечный продукт получают с чистотой > 95%, с выходом > 85%, чаще, однако, > 90%, в расчете на исходное соединение (VI).

Следующие примеры поясняют изобретение.

Пример 1

1-циклопропил-6-фтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота









К 35,8 г (0,25 моль) этилового эфира диметиламиноакриловой кислоты и 27,3 г (0,27 моль) триэтиламина в 50 мл толуола при температуре 50^oC в течение 30 минут прикапывают смесь из 24,3 г (0,125 моль) 2,4,5- трифторбензоилхлорида и 26,3 г (0,125 моль) 2-хлор-4,5- дифторбензоилхлорида. После перемешивания при температуре от 50 до 55^oC в течение одного часа прикапывают 17,3 г (0,28 моль) ледяной уксусной кислоты и 15,5 г (0,27 моль) циклопропиламина при температуре от 30 до 36^oC. Через один час соли экстрагируют 100 мл воды. Органическую фазу упаривают в водоструйном вакууме при температуре 40^oC. Получают 81,5 г соединения формулы (VI) в виде маслянистого остатка.

Путем добавления 250 мл N-метилпирролидона растворяют масло и после добавления 48,4 г (0,35 моль) поташа нагревают до температуры от 90 до 120^oC. Через 2 часа добавляют 86 г (1 моль) пиперазина. В течение часа смесь перемешивают при температуре от 80 до 90^oC и разбавляют 150 мл воды.

После добавления 20 г (0,5 моль) гидроокиси натрия температуру в течение часа поддерживают на уровне 70^oC и затем разбавляют 500 мл воды. Незначительные примеси раствора отфильтровывают и pH доводят до 7,5 с помощью полуконцентрированной соляной кислоты.

После охлаждения до температуры от 0 до 5^oC через два часа отсасывают конечный продукт, промывают 2 раза по 200 мл воды и в течение ночи сушат в вакууме.

Выход продукта: 73,7 г (чистота: 98,0 вес.% согласно данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии) 85,5% от теории.

Пример 2

1-циклопропил-6-фтор-7-(1-пиперазинил)-и-7-(4-этил-1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновые кислоты









К 35,8 г (0,25 моль) этилового эфира диметиламиноакриловой кислоты и 27,3 г (0,27 моль) триэтиламина в 50 мл толуола при температуре 50^oC в течение 30 минут прикапывают 48,6 г (0,25 моль) 2,4,5-трифторбензоилхлорида. После перемешивания в течение одного часа при температуре от 50 до 55^oC прикапывают 17,3 г (0,28 моль) ледяной уксусной кислоты и 15,5 г (0,27 моль) циклопропиламина при температуре от 30 до 36^oC. Через один час соли экстрагируют 100 мл воды. Органическую фазу упаривают в водоструйном вакууме при температуре 40^oC. Получают 80,3 г соединения формулы (VI) в виде маслянистого остатка.

Путем добавления 250 мл N-метилпирролидона масло растворяют и, добавив 48,4 г (0,35 моль) поташа, нагревают до 80 - 90^oC. Через один час добавляют 86 г (1 моль) пиперазина или 114 г (1 моль) N-этилпиперазина. Смесь перемешивают в течение часа при температуре от 80 до 90^oC и разбавляют 150 мл воды.

После добавления 20 г (0,5 моль) едкого натра температуру в течение одного часа поддерживают на уровне 70^oC и затем разбавляют 500 мл воды. Незначительные примеси раствора отфильтровывают и pH доводят до 7,5 с помощью полуконцентрированной соляной кислоты.

После охлаждения до температуры от 0 до 5^oC через два часа конечный продукт отсасывают, промывают два раза по 200 мл воды и в течение ночи сушат в вакууме.

Выход продукта: 71,4 г конечного продукта с R⁷ = H (чистота: 98,0 вес.% согласно данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии) от теории и 78,2 г конечного продукта с R⁷ = C₂H₅ (чистота: 98,5 вес.% согласно данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии) от теории.

Пример 3

8- хлор-1- циклопропил- 7- ([S,S]- 2,8- диазабицикло[4.3.0]нон- 8- ил)- 6-фтор-1.4- дигидро-4-оксо- 3- хинолинкарбоновая кислота







а) через сложный метиловый эфир (R⁴ = CH₃).

10,2 г карбоната калия и 17,7 г (0,053 моль) сложного метилового эфира формулы (IV), полученного аналогично примеру 1, в 30 мл N-метилпирролидона нагревают в течение 50 минут при температуре 60^oC 7,5 г (0,059 моль) S,S-пирролопиперидина добавляют и перемешивают в течение 90 минут при температуре 90^oC. Полученный сложный эфир формулы (IX) омыляют с помощью 33 г 8,5 %-ного раствора едкого натра в течение 50 минут при температуре 60^oC. После разбавления смеси 120 мл воды pH доводят до 7,8 с помощью 6 н. соляной кислоты. После охлаждения до 5^oC выпавший продукт отделяют на нутче, промывают три раза по 100 мл воды и в течение ночи сушат в вакууме при температуре 80^oC.

Выход: 19 г = 86,1% от теории (чистота: 97,5 вес.%).

б) через сложный этиловый эфир (R⁴ = C₂H₅)

20,4 г карбоната калия и 36,8 г (0,106 моль) сложного этилового эфира формулы (VI) нагревают в 60 мл дигликольдиметилового эфира в течение 2,5 часа при температуре 80^oC. После добавления 15 г (0,118 моль) S,S-пирролопиперидина смесь перемешивают в течение 4 часов при температуре от 90 до 100^oC. Полученный сложный эфир формулы (IX) после добавления 60 мл воды и 22 г 45%-ного раствора едкого натра омыляют в течение 2,5 часов при температуре 80^oC. Смесь разбавляют 240 мл воды, после чего pH доводят до 7,8 с помощью 6 н. соляной кислоты. После охлаждения до 5^oC конечный продукт отсасывают, промывают водой и сушат в вакууме при температуре 70^oC.

Выход: 43 г = 96,5% от теории (чистота: 96,5 вес.%).

Пример 4

1-циклопропил-7-([S, S] -2,8-диазабицикло[4.3.0] нон-8-ил)-6,8- ди-фтор- 1,4- дигидро-4-оксо- 3- хинолинкарбоновая кислота







20,4 г карбоната калия и 35,2 г (0,106 моль) сложного этилового эфира формулы (VI), полученного аналогично примеру 1, в 60 мл N-метилпирролидона нагревают в течение часа при температуре 60^oC. (По истечении 40 минут по данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии образуется 97,6 % сложного этилового эфира формулы (VII).)

Добавляют 15,5 г (0,12 моль) S,S-пирролипиперидина. Через два часа при температуре 80^oC еще имеется 0,2% этилового эфира формулы (VII) (по данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии).

После добавления 60 мл воды и 12 г гидроокиси натрия полученный сложный эфир омыляют в течение четырех часов при температуре 60^oC до конечного продукта. Разбавляют 240 мл воды и pH доводят до 7,8 с помощью 6 н. соляной кислоты. Продукт отсасывают, промывают водой и сушат в вакууме при температуре 70^oC.

Выход: 38,1 г = 91,4% от теории (чистота: 98,9 вес.%).

Пример 5

1-хлоропропил-6-фтор-7-(1-пиперазинил)-и-7-(4-этил-1-пиперазинил) -1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновые кислоты





R⁴=H или C₂H₅

ДМЭМ - диметилэтиленмочевина



R⁴ = H или C₂H₅

82,4 г сложного этилового эфира формулы (VI), полученного аналогично примеру 1, растворяют в 250 мл диметилэтиленмочевины и после добавления 48, 4 г (0,35 моль) поташа нагревают до температуры 100 - 120^oC. Через два часа прибавляют 86 г (1 моль) пиперазина или 114 г (1 моль) N-этилпиперазина. Смесь перемешивают на протяжении часа при температуре от 80 до 90^oC и разбавляют 150 мл воды. После добавления 20 г (0,5 моль) гидроксида натрия температуру поддерживают на протяжении часа на уровне 70^oC и далее разбавляют 500 мл воды. Незначительные примеси раствора отфильтровывают) и полуконцентрированной соляной кислотой устанавливают pH 7,5.

После охлаждения до температуры от 0 до 5^oC через два часа отсасывают конечный продукт, промывают два раза по 200 мл воды и продукт сушат в вакууме в течение ночи.

Выход: 73,0 г конечного продукта с R⁷ = H (чистота: 98,5 вес. %) от теории,

77)2 г конечного продукта с R⁷ = C₂H₅ (чистота: 99,0 вес.%) от теории.

Пример 6

7-(3-амино-1-пирродинил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор- 1,4- дигидро-4-оксо- 3- хинолинкарбоновая кислота







20,6 г сложного этилового эфира формулы (VI), полученного аналогично примеру 1, растворяют в 65 мл диметилэтиленмочевины и нагревают вместе с 12,2 г карбоната калия в течение двух часов при температуре от 100 - 120^oC. Добавляют 8,5 г 3-ацетамидопирролидина и перемешивают в течение часа при температуре от 80 до 90^oC. Затем реакционную смесь разбавляют 40 мл воды и добавляют 10 г гидроксида натрия. Через четыре часа при температуре от 90 до 100^oC разбавляют дополнительными 125 мл воды, фильтруют и нейтрализуют полуконцентрированной соляной кислотой.

Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и изопропанолом и сушат в вакууме в течение ночи.

Выход: 13,0 г целевого соединения (чистота: 98,7 вес.% согласно данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии) от теории.

8-метокси-1-циклопропил-7-([S, S] -2,8-диазабицикло[4.3.0]нон- 8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновая кислота

Повторяют пример 3б) с той разницей, что используют исходное соединение формулы (VI), бензольное кольцо которого в положении 4 замещено метоксилом (взамен хлора).

Выход целевого продукта: 95 % от теории (чистота: 97%).