ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро, промежуточные соединения, способы их получения и фармацевтическая композиция для ингибирования превращения фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы

Классы МПК:C07D498/04 орто-конденсированные системы
C07D513/04 орто-конденсированные системы
A61K31/54  содержащие шестичленные кольца по меньшей мере с одним атомом азота и по крайней мере с одним атомом серы в качестве гетероатомов, например сультиам
A61K31/535  содержащие шестичленные кольца по крайней мере с одним атомом азота и по крайней мере с одним атомом кислорода в качестве гетероатомов, например 1,2-оксазины
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Бристоль-Мейерз Сквибб Компани (US)
Приоритеты:
подача заявки:
1994-06-14
публикация патента:

Соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро формулы I, где A представляет собой остаток формулы (а) или (б), X представляет O или S; R1 и R12 - водород, C1-5-алкил, фенил-(низший)алкелен, нафтил-(низший)алкилен, C3-7-циклоалкил-(низший)алкилен, тиенил-(низший)алкилен, или R1 и R12 взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединяются, замыкают C5 - C6 -циклоалкильное кольцо; R2 - водород или C = O, R3 и R7 - водород или низший алкил; R6 - низший алкил; m и r = 0 или 1; Y - CH2 или O; n = 1 или 2, или их фармацевтически приемлемые соли являются ингибиторами двойного действия, обладающими способностью ингибировать превращение фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы.

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

9 с. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

Рисунки к патенту РФ 2125056

Рисунок 1

Изобретение относится к новым соединениям, содержащим конденсированное бициклическое ядро, которые используются в качестве ангистензина ингибиторов превращения фермента. Некоторые из этих соединений обладают ингибирующей активностью по отношению к нейтральной эндопептидазе. Это изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие селективные или двойственного действия ингибиторы, и способу использования таких композиций. Это изобретение также относится к способу получения таких новых соединений, новых промежуточных соединений и способам получения таких промежуточных соединений.

Новые конденсированные бициклические ингибиторы этого изобретения включают соединения формулы I

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

и их фармацевтически приемлемые соли:

где

A представляет

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

или

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

X представляет O, или S -(O)t;

R1 и R12 независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, замещенного алкила, замещенного алкенила, арила, замещенного арила, гетероарила, циклоалкилалкилена-, арил-алкилена, замещенного арил-алкилена, и гетероарил-алкилена или R1 и R12 взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединяются, образуют циклоалкильное кольцо или конденсированное бензоциклоалкильное кольцо;

R2 представляет водород, соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056 или R11 -S-;

R3, R5 и R7 независимо выбраны из водорода, алкила, замещенного алкила, арила-(CH2)p-, замещенного арила-CH2)p-, гетероарила-(CH2)p-,

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

и

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

R4 представляет алкил, циклоалкил-(CH2)p-, замещенный алкил, арил-(CH2)p-, замещенный арил-(CH2)p- или гетероарил-(CH2)p-;

R6 представляет алкил, замещенный алкил, циклоалкил-(CH2)p-, арил-(CH2)p-, замещенный арил-(CH2)p-, или гетероарил-(CH2)p;

R8 представляет водород, низший алкил, циклоалкил или фенил;

R9 представляет водород, низший алкил, низший алкокси или фенил;

R10 представляет низший алкил или арил-(CH2)p-;

R11 представляет водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил-(CH2)p-, арил-(CH2)p-, замещенный арил-(CH2)p-, гетероарил-(CH2)p- или -S-R11 образует симметричный дисульфид, где R11 представляет

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

m равно 0 или 1;

Y представляет CH2, S(O)t или O при условии, что Y представляет S-(O)t или O только если m равно 1;

n равно 1 или 2;

p равно 0 или целому от 1 до 6;

q равно 0 или целому от 1 до 3;

r равно 0 или 1; и

t равно 0, 1 или 1.

Термин "алкил" относится к радикалам с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащим вплоть до 7 атомов углерода. Термин "низший алкил" относится к радикалам с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащим вплоть до 4 атомов углерода, и является предпочтительной подгруппой для термина алкил.

Термин "замещенный алкил" относится к таким радикалам с неразветвленной или разветвленной цепью с 1 - 7 атомами углерода, где один или более, предпочтительно один, два или три атома водорода заменены гидрокси, амино, циано, галоид, трифторметильной, -NH(низшей алкильной), -N-(низшей алкильной)2, низшей алкокси, низшей алкилтио, или карбокси группой.

Термины "низший алкокси" и "низший алкилтио" относятся к таким низшим алкильным группам, которые, как определенные выше, присоединяются к атому кислорода или серы.

Термин "циклоалкил" относится к насыщенным кольцам с 3 - 7 атомами углерода с циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом и циклогексилом, являющимся наиболее предпочтительным.

Термин "алкенил" относится к радикалам с неразветвленной и разветвленной цепью с 3 - 7 атомами углерода, содержащим одну или две двойных связи. Предпочтительно "алкенильные" группы представляют радикалы с неразветвленной цепью с 3 - 5 атомами углерода, содержащие одну двойную связь.

Термин "замещенный алкенил" относится к таким радикалам с неразветвленной или разветвленной цепью с 3 - 7 атомами углерода, содержащим одну или две двойные связи, где водород замещен гидрокси, амино, галоидной, трифторметильной, циано, -NH(низшей алкильной), -N(низшей алкильной)2, низшей алкокси, низшей алкилтио или карбокси группой.

Термин "алкилен" относится к радикалам с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащим вплоть до 7 атомов углерода, т.е. -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056 и т.д.

Термин "арил" относится к фенилу, 1-нафтилу и 2-нафтилу. Термин "замещенный арил" относится к фенилу, 1-нафтилу и 2-нафтилу содержащим заместитель, выбранный из низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкилтио, галоида, гидрокси, трифторметила, амино, -NH(низшего алкила) или -N(низшего алкила)2, и ди- или три-замещенного фенила, 1-нафтила или 2-нафтила, где указанные заместители выбраны из метила, метокси, метилтио, галоида, гидрокси и амино.

Термин "гетероарил" относится к ненасыщенным кольцам с 5 или 6 атомами углерода, содержащим один или два атома O и S и/или 1 - 4 атома азота при условии, что общее число гетероатомов в кольце равно 4 или меньше. Гетероарильное кольцо присоединяется с помощью имеющегося атома углерода или атома азота. Предпочтительные гетероарильные группы включают 2-, 3- или 4-пиридил, 4-имидазолил, 4-тиазолил, 2- и 3-тиенил, и 2- и 3-фурил. Термин "гетероарил" также включает бициклические кольца, где 5- или 6-членное кольцо, содержащее атомы O, S и N, как оно определено выше, представляется конденсированным с бензольным или пиридильным кольцом. Предпочтительные бициклические ядра представляют 2- или 3-индоил и 4- и 5-хинолинил. Моно- или бициклическое гетероарильное кольцо может быть также дополнительно замещено по имеющемуся атому углерода низшим алкилом, галоидом, гидрокси, бензилом или циклогексилметилом. Кроме того, если моно- или бициклическое ядро имеет N-атом, то такой N-атом также может быть замещен N-защищающей группой, такой как

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

2,4-динитрофенил, низший алкил, бензил или бензгидрил.

Соединения формулы I, где A представляет

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

X представляет O или S, и

Y представляет CH2, O или S, могут быть получены реакцией сочетания соединения с арилмеркапто боковой цепью формулы II

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

с соединением с конденсированным бициклическим кольцом формулы III

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

с получением продукта формулы IV

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

где

R3 представляет водород или кислую защищающую группу, такую как метил, этил, т-бутил или бензил.

Вышеприведенная реакция может быть проведена в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, и в присутствии агента сочетания, такого как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, дициклогексилкарбодиимид, бензолтриазол-1-илокситрис(диметиламино)-фосфонийгексафторфосфат, или карбонилдиимидазол. Или же ацилмеркаптокарбоновая кислота формулы II может быть превращена в активированную форму до реакции сочетания, такую как хлорид кислоты, смешанный ангидрид, симметричный ангидрид, активированный эфир и т.д.

Продукт формулы IV может быть превращен в меркаптановый продукт формулы I, где R2 представляет водород и R3 представляет водород, способом известным в литературе. Например, если R6 представляет метил и R3 представляет этил, обработка метанольным раствором гидроокиси натрия с последующей обработкой водным раствором кислоты дает продукты, где R2 и R3 представляют водород.

Продукт формулы I, где R2 представляет водород, может быть ацилирован ацилгалоидом формулы V

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

где

галоид представляет F, Cl или Br,

или ацилирован ангидридом формулы VI

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

с получением других продуктов формулы I, где R2 представляет

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

Продукты формулы I, где R2 представляет -S-R11 и R11 представляет алкил, замещенный алкил, циклоалкил-(CH2)p-, арил-(CH2)p-, замещенный арил-(CH2)p-, или гетероарил-(CH2)p-, могут быть получены взаимодействием продуктов формулы I, где R2 представляет водород, с сульфонильным соединением формулы VII

H3C-SO2-S-R11

в водном спиртовом растворителе, с получением желаемых продуктов. Соединения формулы VII являются известными в литературе или могут быть получены известными способами, например Smith и др., Biochemistry, 14, с. 766-771 (1975).

Продукт формулы I, где R2 представляет SH, может быть получен взаимодействием продукта формулы I, где R2 представляет водород, с соединением формулы VII, где R11 представляет трифенилметил или триарилсилил, с последующим удалением трифенилметильной или триалкилсилильной группы в кислых условиях.

Симметричные дисульфидные продукты формулы I могут быть получены прямым окислением продукта формулы I, где R2 представляет водород, иодом согласно известным способам, например см. Ondetti и др., патент США 4105776.

Соединения с боковой арилмеркаптоцепью формулы II, где R12 представляет водород, описаны в литературе (см. , например Ondetti и др. патент США 4105776 и 4339600, Haslanger и др. патент США 4801609, Delaney и др. патент США 4722810 и т.д.).

Соединения с боковой арилмеркаптоцепью формулы II, где R1 и R12 оба другие, чем водород, и r равно 0, могут быть получены взаимодействием замещенной карбоновой кислоты формулы VIII

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

с бис///(4-метокси)фенил/метилдисульфидом в присутствии литийдиизопропиламида с получением соединения формулы IX

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

Обработка соединения формулы IX сильной кислотой, такой как трифторметансульфоновая кислота удаляет метоксибензильную защищающую группу и последующее ацилирование ацилгалоидом формулы V или ангидридом формулы VI дает соединение формулы II, где R1 и R12 - оба водород и r равно 0.

Или же замещенная карбоновая кислота формулы VIII может взаимодействовать с литийдиизопропиламидом и серой, давая меркаптан формулы X

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

Меркаптан формулы X может быть затем ацилирован ацилгалоидом формулы V или ангидридом формулы VI, давая соединение формулы II, где R1 и R12 оба другие, чем водород, и r равно 0.

Соединения с боковой ацилмеркаптоцепью формулы II, где R1 и R12 оба другие, чем водород, и r равно 1, могут быть получены взаимодействием замещенной карбоновой кислоты формулы XI

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

с пара-толуолсулфонилхлоридом в пиридине с получением лактама формулы XII

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

Обработка лактама формулы XII цезийтиокислотой формулы XIII

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

в присутствии диметилформамида дает желаемое соединение с арилмеркаптобоковой цепью формулы II, где R1 и R12 оба другие, чем водород, и r равно 1.

Соединения формулы I, где A представляет соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

X представляет O или S и Y представляет CH2, O или S, могут быть получены реакцией сочетания кислоты формулы XIV

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

где

R7 представляет кислую защищающую группу,

с соединением с конденсированным бициклическим ядром формулы III в присутствии агента сочетания, как он определен выше, с получением продукта формулы XV

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

Или же кислота формулы XIV может быть превращена в активированную форму, такую как хлорид кислоты, до реакции сочетания.

Кислоты формулы XIV описаны Warshawsky и др. в Европейской патентной заявке 534396 и 534492.

Соединения формулы I, где A представляет

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

X представляет O или S и Y представляет CH2, O или S, могут быть получены взаимодействием кетокислоты или эфира формулы XVI

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

с соединением с конденсированным бициклическим ядром формулы III в условиях восстановления с получением продукта формулы XVII

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

Кетокислоты и эфиры формулы XVI описаны в литературе (см., например, Ruyle патент США 4584294 и Parsons и др. патент США 4873235).

Или же соединение с конденсированным бициклическим ядром формулы III может взаимодействовать с трифталатом формулы XVIII

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

давая продукт формулы XVII.

Соединения формулы I, где A представляет

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

X представляет O или S и Y представляет CH2, O или S, могут быть получены реакцией сочетания фосфонхлоридата формулы XIX

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

где

R5 представляет низший алкил или бензил,

с соединением с конденсированным бициклическим ядром формулы III, с получением продукта формулы XX

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

Предпочтительно R3 в соединении формулы III представляет низший алкил или бензил. R3 и R5 кислые защищающие группы могут быть затем удалены, например, гидрированием с получением соответствующих продуктов формулы I, где R3 и R5 представляют водород.

Фосфонохлоридаты формулы XIX известны в литературе (см., например, Karanewsky и др. патент США 4432971 и 4432972 и Karanewsky патент США 4460579).

Продукты формулы I, где X или Y или оба представляют S-(O)t и t равно 1 или 2, могут быть получены окислением соединений формул IV, XV, XVII или XX известными окисляющими агентами, такими как мета-хлорбензойная кислота, перуксусная кислота, монопероксифталевая кислота, гексагидратная соль магния и т. д. Контролированием количества окисляющего агента и времени реакции получают продукты, где t равно 1 или 2.

Продукты формулы I в эфирной форме, где R5 или R7 представляет

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

могут быть получены обработкой соответствующих соединений формулы I, где R5 или R7 представляет водород и R3 представляет кислую защищающую группу, соединением формулы XXI

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

где

L представляет удаляемую группу, такую как хлор, бром или толилсульфонилокси,

с последующим удалением кислой защищающей группы R3.

Эфирные продукты формулы I, где R3 представляет

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

могут быть получены обработкой соответствующих соединений формулы I, где R3 представляет водород и R2 представляет соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056 соединением формулы XXI.

Соединения с конденсированными бициклическими ядрами формулы III могут быть получены согласно следующим способам, которые также являются частью этого изобретения. Например, если Y представляет CH2, то N-защищенная аминокислота формулы XXII

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

может быть подвергнута реакции сочетания с эфиром аминокислоты формулы XXIII

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

с получением дипептида формулы XXIV

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

где

P1 представляет аминозащищающую группу, такую, как бензилоксикарбонил или т-бутилоксикарбонил, или группу, которая вместе с N-атомом образует защищающую группу, такую как фталимидо;

P2 представляет гидрокси или меркаптозащищающую группу;

R3 представляет легко удаляемую эфирную защищающую группу.

Предпочтительными P2 защищающими группами, если X представляет S, являются ацильные группы, такие как ацетильная или бензоильная, особенно ацетильная. Предпочтительными P2 защищающими группами, если X представляет O, являются ацильные группы, тетрагидропираны, затрудненные силильные группы и тритилы, особенно трифенилметил и 1,1-диметилэтилдиметилсилил. Эту реакцию сочетания проводят предпочтительно в присутствии агента сочетания, такого как бензотриазол-1-илокситрис-(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат, этил-3-(3-диметиламино)пропилкарбодиимид или метансульфонилоксибензотриазол.

P2 защищающая группа может быть селективно удалена из промежуточного соединения формулы XXIV, например, обработкой метоксидом натрия в метаноле, если P2 представляет ацетил или бензоил, или обработкой кислотой, такой как п-толуолсульфоновая кислота в метаноле, если P2 представляет ацетил, бензоил, тритил, тетрагидропиранил, или 1,1-диметилэтилдиметилсилил. Полученный продукт затем подвергают реакции циклизации катализируемой кислотой, предпочтительно обработкой сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, пара-толуолсульфоновая кислота или коммерчески доступным полистиролсульфонатным полимером типа ионообменной смолы, такой как Амберлит 15соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056. Эта реакция циклизации может быть выполнена в непротонном растворителе, таком как метиленхлорид или хлороформ, с получением промежуточного соединения формулы XXV

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

Соединения формулы XXIV, после удаления P2 защищающей группы и до реакции циклизации, где X представляет O, могут быть превращены в соответствующие соединения, где X представляет S. Это может быть проведено различными способами. Например, соединение формулы XXIV, после удаления P2 группы, может быть обработано трифенилфосфином, диизопропилазадикарбоксилатом и тиоуксусной кислотой. Полученный тиоацетат затем обрабатывают метоксидом натрия в метаноле, получая соответствующий меркаптан, который может быть затем подвергнут описанной выше реакции циклизации.

В другом способе, соединение формулы XXIV, после удаления P2 группы, обрабатывают известными способами, получая соединение формулы XXVI

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

где

L представляет удаляемую группу, такую как метансульфонилокси, пара-толуолсульфонилокси, йод или бром. Например, обработка соединения формулы XXIV, после удаления P2 защищающей группы метансульфонилхлоридом, дает соединение формулы XXVI, где L представляет метансульфонилокси.

Соединение формулы XXVI затем обрабатывают цезийтиоацетатом, получая соответствующий тиоацетат. Обработка метоксидом натрия в метаноле дает соответствующий меркаптан, который может быть затем подвергнут реакции циклизации, описанной выше.

Или же соединение формулы XXIV, где X представляет O, может быть непосредственно превращено в промежуточное соединение формулы XXV обработкой сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, или коммерчески доступным полистиролсульфонатным полимером типа ионообменной смолы, такой как Амберлит 15соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056, в соответствующем растворителе, таком как метиленхлорид или хлороформ.

N-Защищающую группу затем удаляют из соединения формулы XXV, например, обработкой гидразинмоногидратом, если R1 образует вместе с атомом N фталимидо группу, или обработкой иодтриметилсиланом или палладием на угле и аммониевой солью муравьиной кислоты или водородом, если P1 представляет бензилоксикарбонил, или обработкой хлористоводородной кислотой в диоксане или другой сильной кислоте, если P1 представляет т-бутоксикарбонил, получая соединение формулы III с конденсированным бициклическим ядром.

Еще в другом способе, если Y представляет CH2, N-защищенная аминокислота формулы XXII может быть подвергнута реакции сочетания с эфиром гидроксиаминовой кислоты формулы XXVII

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

с получением дипептида формулы XXVIII

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

где

P1 и P2 имеют значения, как они определены выше.

Эту реакцию сочетания предпочтительно проводят в присутствии агента сочетания, такого как метансульфонилоксибензотриазол или этил-3-(диметиламино)карбодиимид.

Гидроксисоединение XXVIII затем окисляют до альдегида формулы XXIX

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

обработкой оксалилхлоридом/диметилсульфоксидом с последующей обработкой третичным амином в непротонном растворителе, таком как метиленхлорид. Альдегид формулы XXIX затем обрабатывают, как описано выше, для удаления P2 защищающей группы и затем подвергают реакции циклизации катализируемой кислотой, как описано выше, давая промежуточное соединение формулы XXV.

Исходное вещество формулы XXIII, где m равно 1, может быть получено селективной защитой N-атома L-соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056-гидроксинорлейцина, что дает соединение формулы XXX

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

где

P3 представляет N-защищающую группу. Например, R3 и N-атом могут образовывать фталимидный остаток. N-защищенный L -соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056- гидроксинорлейцин формулы XXX затем обрабатывают для введения P3 кислой защищающей группы метилиодидом в присутствии основания или обрабатывают сильной кислотой в метаноле, где R3 представляет метил. Этот эфир затем окисляют, получая альдегид формулы XXXI

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

Альдегид формулы XXXI затем обрабатывают орто-муравьиным эфиром формулы XXXII

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

в присутствии в качестве катализатора сильной кислоты и соответствующего спирта, т. е. OH-алкила, где алкил представляет такой же алкил как в орто-муравьином эфире формулы XXXII, получая соединение формулы XXXIII

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

Удаление N-защищающей группы R3, например, обработкой гидразингидратом, если R3 и N-атом образуют фталимидный остаток, дает исходное вещество формулы XXIII, где m равно 1.

Исходное вещество формулы XXIII, где m равно 0, может быть получено путем защиты N-атома соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056 - бензилглутамата с получением соединения формулы XXXIV

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

где

P3 представляет N-защищающую группу, такую как т-бутилоксикарбонил, или где P3 и N-атом могут образовать фталимидный остаток.

N-защищенную глутаминовую кислоту формулы XXXIV затем обрабатывают для введения R3 кислой защищающей группы, как описано выше, с получением XXXV

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

Гидролизом, если R3 представляет низший алкил, удаляют бензильную эфирную группу из соединения XXXV с получением XXXVI

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

Селективное восстановление соединения XXXVI, например, обработкой этантиолом, этил-3-(3-диметиламино)пропил карбодиимидом и диметиламинопиридином с последующей обработкой триэтилсиланом, палладием на угле и ацетонитрилом дает альдегид формулы XXXVII

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

Альдегид формулы XXXVII затем обрабатывают орто-эфиром муравьиной кислоты, как описано выше, и N-защищающую группу P3 удаляют, как описано выше, с получением исходного вещества формулы XXIII, где m равно 0.

Гидроксисодержащий эфир аминокислоты исходного вещества формулы XXVII может быть получен взаимодействием раствора диэтилацетамидомалоната с суспензией гидрида натрия при перемешивании с последующей реакцией с галоидалкилацетатом формулы XXXVIII

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

где галоид представляет Br, I или Cl,

с получением соединения формулы XXXIX

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

Раствор диэтилового эфира формулы XXXIX обрабатывают гидроокисью натрия и нагревают и затем подкисляют и нагревают вновь с получением гидроксиаминокислоты формулы XL

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

Гидроксиаминокислоту формулы XL затем обрабатывают ацилазой свиной почки или другим соответствующим гидролизующим ферментом с получением гидроксиаминокислоты формулы XLI

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

Гидроксиаминокислоту формулы XLI затем превращают в эфир формулы XXVII обычным способом. Например, гидроксиаминокислота формулы XLI может быть обработана триметилсилилхлоридом в метаноле с получением гидрохлоридной соли метилового эфира соединения формулы XXVII.

Исходные вещества формулы XXII могут быть получены следующим образом. Если X представляет O, гидрокси соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056- аминокислоту формулы XLII

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

подвергают взаимодействию для введения P1 и P2 защищающих групп. Например, обработка кислоты формулы XLII N-карбетоксифталимидом в присутствии карбоната натрия с последующей обработкой хлортрифенилметаном и триэтиламином дает исходное вещество формулы XXII, где X представляет O, R1 вместе с атомом N образует фталимидо и P2 представляет тритил. Или же обработка кислоты формулы XLII N-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимидом в водном растворе карбоната натрия и ацетона с последующей обработкой т-бутилдиметилсилилхлоридом или ацилирующим агентом формулы V или VI дает исходное вещество формулы XXII, где X представляет O, P1 представляет бензилоксикарбонил и P2 представляет т-бутилдиметилсилил или ацильную группу, такую как ацетильная.

Если X представляет S и n равно 1, N,N"-бис[(фенилметокси)карбонил]-L-цистеин может быть обработан цинковой пылью и водным раствором серной кислоты с получением меркаптана формулы XLIII

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

Меркаптан формулы XLIII затем обрабатывают для введения P2 защищающей группы. Например, обработка меркаптана формулы XLIII уксусным ангидридом дает исходное вещество формулы XXII, где X представляет S, n равно 1, P2 представляет ацетил и P1 представляет бензилоксикарбонил.

Если X представляет S и n равно 2, L-метионин может быть защищен по N-атому. Например, реакция с бензилхлорформатом или N-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимидом дает N-[(фенилметокси)карбонил]-L-метионин, который затем этерифицируют обработкой спиртом, алкил-OH, в присутствии в качестве катализатора кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота. Обработка окисляющим агентом, таким как N-хлорсукцинимид, в водном растворе дает сульфоксид формулы XLIV

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

Сульфоксид формулы XLIV затем обрабатывают ангидридом кислоты, таким как уксусный ангидрид, с получением соединения формулы XLV

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

Обработка гидроокисью щелочного металла, с последующим удалением формальдегида, например, обработкой восстанавливающим агентом, например боргидридом натрия, с последующей обработкой ангидридом кислоты, таким как уксусный ангидрид, дает исходное вещество формулы XXII, где X представляет S, n равно 2, R2 представляет ацетил и P1 представляет бензилоксикарбонил.

Соединения с бициклическим конденсированным ядром формулы III, где Y представляет S или O и m равно 1, могут быть получены реакцией сочетания N-защищенной аминокислоты формулы XXII с эфиром аминокислоты формулы XLVI

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

давая дипептид формулы XLVII

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

где

P1 и P2 имеют значения, как они определены ранее;

R3 представляет кислую защищающую группу.

Эту реакцию сочетания предпочтительно проводят в присутствии агента сочетания, такого как бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфата или этил-3-(3-диметиламино)пропил карбодиимида.

P2 защищающая группа может быть селективно удалена из промежуточного соединения формулы XLVII, например, обработкой метоксидом натрия в метаноле, если P2 представляет ацильную группу такую как ацетил или бензоил, и обработкой кислотой, такой как п-толуолсульфоновая кислота в метаноле, если P2 представляет тритил, тетрагидропиранил, или затрудненную силильную группу. Полученный продукт затем подвергают реакции циклизации катализируемой кислотой, как описано выше, с получением промежуточного соединения формулы XLVIII

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

Промежуточное соединение формулы XLVIII, где X представляет S и n равно 2, может быть получено обработкой соединения формулы XLVII, где X представляет O и n равно 2, с селективным удалением группы P2 и превращением гидрокси производного в меркаптан, как описано выше, с последующей реакцией циклизации катализируемой кислотой.

N-Защищающую группу затем удаляют из соединения формулы XLVIII, например обработкой гидразингидратом, если P1 вместе с N-атомом образуют фталимидо группу, или обработкой иодтриметилсиланом или палладием на угле и аммониевой солью муравьиной кислоты или водородом, если P1 представляет бензилоксикарбонил, давая соединения формулы III с конденсированным ядром.

Исходное вещество формулы XLVI, где Y представляет O, может быть получено взаимодействием N-фталимино защищенного эфира аминокислоты формулы XLIX

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

с аллилтрихлорацетимидатом в присутствии трифторметансульфоновой кислоты с получением соединения формулы L

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

Обработка соединения формулы L озоном в метаноле, затем диметилсульфидом с последующей обработкой орто-формиатом формулы XXXII в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты дает защищенное соединение формулы LI

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

Удаление N-защищающей группы, например, обработкой гидразингидратом, дает исходное вещество формулы XLVI, где Y представляет O.

Исходное вещество формулы XLVI, где Y представляет S, может быть получено взаимодействием цистеинового эфира формулы LII

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

с бромацеталем формулы LIII

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

в присутствии гидрида натрия и иодида калия с получением эфира аминокислоты формулы LIV

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

Соединения формулы I содержат три асимметричных центра в конденсированной бициклической части структуры с возможными дополнительными центрами в боковой цепи. Ввиду того, что оптически чистая форма конденсированных бициклических продуктов является предпочтительной, все такие формы находятся в пределах объема этого изобретения. Вышеописанные способы могут использовать рацематы, энантиомеры или диастереомеры в качестве исходных веществ. Если получают диастереомерные соединения, они могут быть разделены обычными хроматографическими способами или фракционной кристаллизацией. Предпочтительно, водород присоединяется к главному мостиковому атому углерода в ориентации, показанной ниже

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

Соединения формулы I, где R3, R5 и/или R7 представляют водород, могут быть выделены в форме фармацевтически приемлемой соли. Соответствующие соли для этой цели представляют соли щелочных металлов, таких как натрий и калий, соли щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний, соли полученные из аминокислот, таких как аргинин, лизин и т.д. и соли полученные из аминов, таких как алкиламины, например т-бутиламин, т-амиламин и т.д., замещенных алкиламинов, например бензиламин, диалкиламинов, замещенных диалкиламинов, например N-метилглюкамин, триалкиламинов, замещенных триалкиламинов и четвертичных аммониевых солей. Эти соли могут быть получены взаимодействием кислой формы соединения с основанием, обеспечивающим нужный ион, в среде, в которой осаждается соль, или в водной среде, затем лиофилизацией.

Предпочтительными соединениями этого изобретения являются те соединения, где

A представляет

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

R2 представляет водород, соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056 или R11 -S-; R3 представляет водород или низший алкил с 1-4 атомами углерода; r равно 0 или 1; R11 представляет низший алкил с 1-4 атомами углерода; R1 представляет арил-CH2-, замещенный арил-CH2-; гетероарил-CH2-; циклоалкил-CH2-, где циклоалкил содержит 3-7 атомов углерода, или неразветвленную или разветвленную алкильную цепь с 1-7 атома углерода и R12 представляет водород; или R1 и R12 взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединяются, дают циклоалкильное кольцо с 5-7 атомами углерода; R6 представляет низший алкил с 1-4 атомами углерода или фенил; n равно 1 или 2; m равно 0 или 2; X представляет O или S и Y представляет CH2, O или S при условии, что Y представляет O или S, только если m равно 1.

Наиболее предпочтительными являются соединения, приведенные выше, где R2 представляет водород или соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056 особенно водород; R3 представляет водород; r равно 0 или 1, особенно 1; R1 представляет бензил, циклопропилметил, или неразветвленную или разветвленную алкильную цепь с 3-5 атомами углерода, особенно бензил; R12 представляет водород; n равно 1 или 2; m равно 0 или 1; X представляет O или S и Y представляет CH2, O или S при условии, что Y представляет O или S, только если m равно 1.

Единственное наиболее предпочтительное соединение представляет /4S-/4 соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056 (r*), 7 соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056 , 10a соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056/ //-октагидро-4-/(2-меркапто-1-оксо-3-фенилпропил)амино/-5-оксо-7H- пиридо[2,1-b]-/1,3/тиазепин-7-карбоновую кислоту, т.е. соединение формулы

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

Соединения формулы I, где A представляет

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

являются ингибиторами двойного действия, обладающими способностью ингибировать превращение фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы. Соединения формулы I, где A представляет

соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056

являются селективными ингибиторами, обладающими способностью ингибировать превращение фермента ангиотензина. Таким образом, соединения формулы I, включающие их фармацевтически приемлемые соли, являются полезными при лечении физиологических состояний, в которых ингибиторы превращения фермента ангиотензина были показаны как полезные. Такие состояния включают болезненные состояния, характеризующиеся нарушениями давления крови, внутриглазного давления, включая сердечно-сосудистые заболевания, в частности гипертензию и застойную сердечную недостаточность, глаукому и ренальные болезни, такие как почечная недостаточность, диабетическая нефропания, и почечная недостаточность (renal impairment) с последующим лечением циклоспорином или другими иммунодепрессантами. Другие состояния, в которых ингибиторы превращения фермента ангиотензина, как сообщалось, являются полезными, включают цирроз печени, ингибирование прогрессирования атеросклероза, предупреждение или лечение гипотензивной или диабетической ретинопатии, улучшение сердечной дисфункции или последующие перебои сердечной деятельности и предупреждение рестинозиса после пластической операции на сосудах. Ингибиторы двойного действия являются также полезными при лечении физиологических состояний, в которых, как показано, будут полезными ингибиторы нейтральной эндопептидазы. Такие состояния также включают сердечно-сосудистые заболевания, в частности гипертензию, гиперальдостеромию, почечные болезни, глаукому, а также ослабление острой и хронической боли. Таким образом, соединения формулы I являются полезными для снижения кровяного давления, а ингибиторы формулы I двойного действия являются, кроме того, полезными для этой цели благодаря их диурезным и натриурезным свойствам. Ингибиторы двойного действия являются особенно полезными для лечения застойных сердечных нарушений.

Соединения формулы I, включающие их фармацевтически приемлемые соли, могут быть введены для этих целей в количествах, аналогичных тем, которые применяли ранее для ингибиторов превращения фермента ангиотензина. Например, соединения формулы I могут быть введены млекопитающему, например человеку, дозой от около 0,1 мг до около 100 мг на кг веса тела в день, предпочтительно от около 0,5 мг до около 25 мг на кг веса тела в день. Соединения формулы I предпочтительно вводятся орально, но парентеральные пути, такие как подкожно, внутримышечно и внутривенно, также могут быть использованы, как могут быть использованы и локальные пути введения. Дневная доза может быть введена в один прием или может быть разделена на 2 - 4 дозы введения в течение дня.

Ингибиторы формулы I могут быть введены в комбинации с ANF 99 - 126 человека. Такая комбинация будет содержать ингибитор формулы I от около 1 до около 100 мг на 1 кг веса тела и ANF 99-126 человека от около 0,001 до около 0,1 мг на 1 кг веса тела.

Ингибиторы формулы I могут быть введены в комбинации с другими типами фармацевтически активных соединений. Например, диуретических, блокаторов кальциевых каналов, активаторов калиевых каналов, восстанавливающих агентов холестерина, соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056- блокаторов и т.д.

Ингибиторы формулы I или их фармацевтически приемлемые соли и другие фармацевтически приемлемые ингредиенты могут быть включены в композицию для вышеописанного фармацевтического использования. Соответствующие композиции для орального введения включают таблетки, капсулы и эликсиры, и соответствующие композиции для парентерального введения включают стерильные растворы и суспензии. Соответствующие композиции для лечения глаукомы также включают локальные композиции, такие как растворы, мази и твердые включения, как описано в патенте США 4442089. От около 10 до 500 мг активного ингредиента включается вместе с физиологически приемлемым связующим, носителем, наполнителем, консервантом, стабилизатором, ароматическим веществом и т.д. в форме единичной дозы, как отмечено, для приемлемой фармацевтической практики.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Температуры даны в градусах. Тонкослойную хроматографию выполняли на силикагеле, если не оговорено особо.

Пример 1

/4S-/ 4соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056 (R*), 7соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056 10a соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро,   промежуточные соединения, способы их получения и   фармацевтическая композиция для ингибирования превращения   фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы, патент № 2125056 //-октагидро-4-//2- меркапто-1-оксо-3-фенилпропил/