производные 1,2-дифенилпиррола, фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Производные 1,2-дифенилпиррола общей формулы (I) и (II)





где R представляет атом водорода;

R¹ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, аминогруппу или группу формулы - NHR^a, где R^a представляет алканоильную группу, имеющую от 1 до 25 углеродных атомов;

R² представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним из заместителей и/или заместителей , определенных ниже;

R³ представляет атом водорода, атом галогена или алкильную группу, которая имеет от 1 до 6 углеродных атомов и которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним из заместителей , определенных ниже;

R⁴ представляет атом водорода, алкильную группу, которая имеет от 1 до 6 углеродных атомов и которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним из заместителей , определенных ниже, арильную группу, определенную ниже, или аралкильную группу, определенную ниже;

указанные арильные группы имеют от 6 до 14 кольцевых углеродных атомов в карбоциклическом кольце и являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним из заместителей и/или заместителей , определенных ниже;

указанные аралкильные группы представляют собой алкильные группы, которые имеют от 1 до 6 улеродных атомов и являются замещенными по крайней мере одной арильной группой, определенной выше;

указанные заместители выбраны из гидроксигрупп, атомов галогена, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, и алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов;

указанные заместители выбраны из алкильных групп, которые имеют от 1 до 6 углеродных атомов и являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним из заместителей , определенных выше, меркаптогрупп, алканоилтиогрупп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, алкилсульфинильных групп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, циклоалкилоксигрупп, имеющих от 3 до 8 углеродных атомов, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, и алкилендиоксигрупп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов,

и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет метильную группу, аминогруппу или ацетиламино группу.

3. Соединение по п.1 или 2, в котором R¹ представляет аминогруппу или ацетиламино группу.

4. Соединение по любому из пп.1 - 3, в котором R² представляет фенильную группу или фенильную группу, которая замещена по крайней мере одним из заместителей ¹ и/или заместителей ¹, определенных ниже; заместители ¹ выбраны из атомов галогена, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, и алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, и заместители ¹ выбраны из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, алкильных групп, которые имеют от 1 до 4 углеродных атомов и которые являются замещенными по крайней мере одним из заместителей ¹, меркаптогрупп, алканоилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, и алкилендиоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов.

5. Соединение по любому из пп.1 - 3, в котором R² представляет фенильную группу или фенильную группу, которая замещена по крайней мере одним из заместителей ¹ и/или заместителей ², определенных ниже; заместители ¹ выбраны из атомов галогена, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, и алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, и заместители ² выбраны из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, меркаптогрупп, алканоилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, и алкилендиоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов.

6. Соединение по любому из пп.1 - 5, в котором R³ представляет атом водорода, атом галогена, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, или замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов и замещенную по крайней мере одним из заместителей ¹, определенных ниже; заместители ¹ выбраны из атомов галогена, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, и алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов.

7. Соединение по любому из пп.1 - 5, в котором R³ представляет атом водорода, атом галогена, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, или галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов.

8. Соединение по любому из пп.1 - 7, в котором R⁴ представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов и замещенную по крайней мере одним из заместителей , определенных выше, арильную группу, которая имеет от 6 до 10 кольцевых углеродных атомов и является незамещенной или замещенной по крайней мере одним из заместителей ¹ и/или заместителей ³, определенных ниже, аралкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов в алкильной части и содержащую по крайней мере одну арильную группу, такую, как определенная выше; заместители ¹ выбраны из атомов галогена, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, и алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов; заместители ³ включают циклоалкилоксигруппы, имеющие от 3 до 8 углеродных атомов.

9. Соединение по любому из пп.1 - 7, в котором R⁴ представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов и замещенную по крайней мере одним из заместителей ², определенных ниже, арильную группу, которая имеет от 6 до 10 кольцевых углеродных атомов и является незамещенной или замещенной по крайней мере одним из заместителей ² и/или заместителей ⁴, определенных ниже, аралкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов в алкильной части и содержащую по крайней мере одну арильную группу, определенную выше; заместители ² включают гидроксигруппы, атомы галогенов и алкоксигруппы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов, и заместители ⁴ включают циклоалкилоксигруппы, имеющие от 3 до 8 углеродных атомов.

10. Соединение по п. 1, в котором R представляет атом водорода; R¹ представляет метильную группу, аминогруппу или ацетиламино группу; R² представляет фенильную группу или фенильную группу, которая замещена по крайней мере одним из заместителей ¹ и заместителей ¹, определенных ниже; R³ представляет атом водорода, атом галогена, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, или замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов и замещенную по крайней мере одним из заместителей ¹, определенных ниже; R⁴ представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов и замещенную по крайней мере одним из заместителей , определенных выше, арильную группу, которая имеет от 6 до 10 кольцевых углеродных атомов и является незамещенной или замещенной по крайней мере одним из заместителей ¹ и/или заместителей ³, определенных ниже, аралкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов в алкильной части и содержащую по крайней мере одну арильную группу, определенную выше; заместители ¹ выбраны из атомов галогена, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, и алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, заместители ¹ выбраны из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, алкильных групп, которые имеют от 1 до 4 углеродных атомов и являются замещенными по крайней мере одним из заместителей ¹, галогеналкоксигрупп, меркаптогрупп, алканоилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, и алкилендиоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, и заместители ³ включают циклоалкилокси группы, имеющие от 3 до 8 углеродных атомов.

11. Соединение по п.1, в котором R представляет атом водорода, R¹ представляет амино группу или ацетиламино группу; R² представляет фенильную группу или фенильную группу, которая замещена по крайней мере одним из заместителей ¹ и/или заместителей ², определенных ниже; R³ представляет атом водорода, атом галогена, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, или галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов; R⁴ представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов и замещенную по крайней мере одним из заместителей ², определенных выше, арильную группу, которая имеет от 6 до 10 кольцевых углеродных атомов и является незамещенной или замещенной по крайней мере одним из заместителей ² и/или заместителей ⁴, определенных ниже, аралкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов в алкильной части и содержащую по крайней мере одну арильную группу, определенную выше; заместители ¹ выбраны из атомов галогена, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, и алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов; заместители ² включают гидроксигруппы, атомы галогенов и алкоксигруппы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов; заместители ² выбраны из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, меркаптогрупп, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, алкилендиоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, и алканоилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, и заместители ⁴ включают циклоалкилокси группы, имеющие от 3 до 8 углеродных атомов.

12. Соединения по п.1, представляющие собой следующие:

4-метил-2-(4-метилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол,

2-(4-метоксифенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол,

2-(4-хлорфенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол,

4-метил-2-(4-метилтиофенил)-1-(4-ульфамоилфенил)пиррол,

2-(4-этоксифенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол,

2-(4-метокси-3-метилфенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол,

2-(3-фтор-4-метоксифенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол,

2-(3,4-диметилфенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол,

4-метил-1-(4-метилтиофенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол,

1-(4-ацетиламиносульфонилфенил)-4-метил-2-(4-метоксифенилпиррол и

1-(4-ацетиламиносульфонилфенил)-4-метил-2-(3,4-диметилфенил)пиррол.

13. Производные 1,2-дифенилпиррола общей формулы (I) или (II) или их фармацевтически приемлемые соли по любому из пп.1 - 12, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью.

14. Производные 1,2-дифенилпиррола общей формулы (I) или (II) или их фармацевтически приемлемые соли по любому из пп.1 - 12, обладающие способностью ингибировать резорбцию (рассасывание) костей.

15. Производные 1,2-дифенилпиррола общей формулы (I) или (II) или их фармацевтически приемлемые соли по любому из пп.1 - 12, обладающие способностью ингибировать продуцирование лейкотриенов.

16. Производные 1,2-дифенилпиррола общей формулы (I) или (II) или их фармацевтически приемлемые соли по любому из пп.1 - 12, обладающие способностью избирательно ингибировать активность СОХ-2.

17. Фармацевтическая композиция, включающая активное соединение, фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного соединения она содержит соединение общей формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1 - 12.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к ряду новых производных 1,2-дифенилпиррола, которые обладают ценной анальгетической, противовоспалительной, жаропонижающей и противоаллергической активностями и способностью ингибировать продуцирование лейкотриенов и ингибировать резорбцию (рассасывание) костей и относительно свободны от побочных эффектов, обычно имеющих место при введении соединений с указанными видами активности. Изобретение касается также применения указанных новых соединений, композиций, содержащих эти соединения, и способов получения этих соединений.

Известно широкое применение для клинических целей нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAIDs) для лечения воспалительных заболеваний, таких, как пирексия, боль и отек. Однако вредные эффекты этих лекарственных средств, такие, как желудочно-кишечные и почечные расстройства, создают проблемы тем больным, которые принимают лекарство в течение длительного времени, а также пожилым больным. Имеется два метаболических пути, начинающихся с арахидоновых кислот. Ими являются путь, ведущий к продуцированию простагландинов (PG), и путь, ведущий к продуцированию лейкотриенов (LT).

Считается, что NSAIDs ингибируют действие PG циклооксигеназы (COX), что является решающим этапом в продуцировании PG из арахидоновой кислоты. Недавно было обнаружено, что в COX присутствуют два изозима, называемых COX-1 и COX-2.

Было обнаружено, что COX-1 обычно присутствует в желудке, кишечнике, почках и других тканях и служит для продуцирования PG, который действует физиологически, а COX-2 индуцируется воспалительными цитокинами и эндотоксинами, такими, как IL-1, TNF и т.п., и выражается, в частности, в месте воспаления в продуцировании PG, который действует как медиатор воспалительных реакций. Открытие указанных двух изозимов привело к мысли, что противовоспалительные средства, которые, в частности, ингибируют COX-2 без ингибирования COX-1, были бы свободны от побочных эффектов, вызываемых традиционными лекарственными средствами, и могли бы быть новым типом противовоспалительного средства.

С другой стороны, известно, что воспалительные цитокины IL-1, TNF , IL-6 и IL-8 вырабатываются в моноцитах, макрофагах и синовиальных клетках в результате различных воспалительных раздражений и оказывают влияние на ряд биологических процессов, таких, как продуцирование PG, экспрессия клеточных адгезионных молекул, продуцирование коллагеназа-протеазы, активация остеокластов, пирексия, продуцирование острофазного белка и хемотактическая активность лейкоцитов.

Говорят, что указанные цитокины связаны с развитием различных заболеваний, таких, как хронические воспалительные заболевания, включая хронический ревматоидный артрит. Следовательно, лекарственные средства, ингибирующие действие цитокинов, полезны в качестве противовоспалительного средства нового типа.

Последние исследования показали, что простагландины, синтезированные остеобластами под воздействием COX-2, активируют остеокласты и тем самым вызывают резорбцию костей. Следовательно, нужно ожидать, что ингибиторы COX-2 будут полезными для лечения и профилактики заболеваний, сопровождающихся резорбцией (разрушением) костей или являющихся результатом такой резорбции, таких, как остеопороз, ревматоидный артрит и остеоартрит.

С другой стороны, было показано, что значительный вклад в воспаление, аллергию и образование язвы желудка вносят лейкотриены.

Поэтому полагают, что ингибиторы синтеза LT и PG являются более желательными лекарственными средствами для лечения и профилактики воспалительных заболеваний.

К известным производным 1,2-дифенилпиррола, проявляющим анальгетическое и противовоспалительное действия, относится соединение, описанное в патенте Германии N 1938904 и имеющее следующую формулу:



Это соединение упоминается далее под названием "Соединение A".

Однако это соединение не является достаточно эффективным и поэтому желательными были бы более эффективные соединения.

Данными изобретателями открыт ряд новых соединений, обладающих требуемой активностью и не проявляющих побочных эффектов известных соединений. Кроме того, неожиданно оказалось, что соединения обладают способностью ингибировать продуцирование лейкотриенов и ингибировать резорбцию костей, а оба эти свойства имеют терапевтическую и профилактическую ценность.

Краткое описание сущности изобретения

Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание ряда новых соединений, полезных для лечения, профилактики и смягчения боли и воспаления и ингибирующих продуцирование лейкотриенов и резорбцию костей.

Другой, более конкретной задачей настоящего изобретения является создание таких соединений, которые, как правило, свободны от или относительно менее подвержены проявлению побочных эффектов в виде желудочно-кишечных расстройств.

Другие задачи и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из приведенного ниже подробного описания.

Соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формул (I) и (II):





где

R представляет атом водорода, атом галогена или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов;

R¹ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, аминогруппу или группу формулы -NHR^a,

R^a представляет алканоильную группу, имеющую от 1 до 25 углеродных атомов, алкоксикарбонильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов в алкоксильной части, аралкилоксикарбонильную группу, в которой аралкильная часть - такая, как определенная ниже, алканоилоксиметильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов в алканоильной части, алкоксикарбонилоксиметильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов в алкоксильной части, или (2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильную группу, которая является незамещенной или замещенной в положении 5 диоксолена алкильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов, или арильной группой, определенной ниже;

R² представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей и заместителей , определенных ниже;

R³ представляет атом водорода, атом галогена или алкильную группу, которая имеет от 1 до 6 углеродных атомов и которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей , определенных ниже;

R⁴ представляет атом водорода, алкильную группу, которая имеет от 1 до 6 углеродных атомов и которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей , определенных ниже, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 8 углеродных атомов, арильную группу, определенную ниже, или аралкильную группу, определенную ниже;

указанные арильные группы имеют от 6 до 14 кольцевых углеродных атомов в карбоциклическом кольце и являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей и заместителей , определенных ниже;

указанные аралкильные группы и аралкильные части указанных аралкилоксикарбонильных представляют собой алкильные группы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов и являющиеся замещенными по крайней мере одной арильной группой, определенной выше;

указанные заместители выбраны из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогена, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, и алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов;

указанные заместители выбраны из группы, состоящей из алкильных групп, которые имеют от 1 до 6 углеродных атомов и являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей , определенных выше, алканоилоксигрупп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, меркаптогрупп, алканоилтиогрупп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, алкилсульфинильных групп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, циклоалкилоксигрупп, имеющих от 3 до 8 углеродных атомов, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, и алкилендиоксигрупп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов; и их фармацевтически приемлемые соли.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается также способ лечения или облегчения боли или воспаления у страдающего от них млекопитающего (которым может быть человек), путем введения противовоспалительного и анальгетического соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формул (I) и (II) и их фармацевтически приемлемых солей.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предлагается способ ингибирования резорбции (рассасывания) костей у страдающего от нее млекопитающего (которым может быть человек), путем введения активного соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формул (I) и II) и их фармацевтически приемлемых солей.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается также способ ингибирования продуцирования лейкотриенов у млекопитающего (которым может быть человек), путем введения активного соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формул (I) и (II) и их фармацевтически приемлемых солей.

Подробное описание изобретения

В соединениях по настоящему изобретению, когда R представляет атом галогена, им может быть атом фтора, хлора, брома или иода, из которых являются предпочтительными атомы фтора и хлора, а наиболее предпочтительным является атом фтора.

Когда R представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, она может быть группой с неразветвленной или разветвленной цепью и ее примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, неопентильную, 2-метилбутильную, 1-этилпропильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную, 2-этилбутильную, гексильную и изогексильную группы. Из них предпочтительными являются алкильные группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, предпочтительно метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная и изобутильная группы и наиболее предпочтительно метильная группа.

В соответствии с предпочтительным вариантом из указанных выше групп и атомов R должен представлять атом водорода, атом фтора, атом хлора или метильную группу, из которых наиболее предпочтительным является атом водорода.

Когда R¹ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, она может быть группой с неразветвленной или разветвленной цепью и ее примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, неопентильную, 2-метилбутильную, 1-этилпропильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильню, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную, 2-этилбутильную, гексильную и изогексильную группы. Из них предпочтительными являются алкильные группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, предпочтительно метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная и изобутильная группы и наиболее предпочтительно метильная группа.

Когда R¹ представляет группу формулы -NHR^a, где R^a представляет алканоильную группу, она является алканоиламиногруппой, которая может быть неразветвленной или разветвленной группой, имеющей от 1 до 25 углеродных атомов, более предпочтительно от 1 до 20 углеродных атомов, еще более предпочтительно от 1 до 6 углеродных атомов, и наиболее предпочтительно от 1 до 4 углеродных атомов. Примеры таких алканоиламиногрупп включают формиламино-, ацетиламино-, пропиониламино-, бутириламино-, изобутириламино-, пивалоиламино-, валериламино-, изовалериламино-, гексаноиламино-, гептаноиламино-, октаноиламино-, нонаноиламино-, деканоиламино-, ундеканоиламино-, лауроиламино-, тридеканоиламино-, миристоиламино-, пальмитоиламино, стеароиламино-, икозаноиламино-, докозаноиламино- и петакозаноиламиногруппы, из которых предпочтительными являются алканоиламиногруппы, имеющие от 1 до 12 углеродных атомов, а наиболее предпочтительной является ацетиламиногруппа.

Когда R¹ представляет группу формулы -NHR^a, где R^a представляет алкоксикарбонильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов в алкоксильной части, она является алкоксикарбониламиногруппой. Алкоксильная часть может быть группой с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких алкоксикарбониламиногрупп включают метоксикарбониламино-, этоксикарбониламино-, пропоксикарбониламино-, изопропоксикарбониламино-, бутоксикарбониламино-, изобутоксикарбониламино-, втор-бутоксикарбониламино-, трет-бутоксикарбониламино-, пентилоксикарбониламино-, изопентилоксикарбониламино-, неопентилоксикарбониламино-, 2-метилбутоксикарбониламино-, 1-этилпропоксикарбониламино-, 4-метилпентилоксикарбониламино-, 3-метилпентилоксикарбониламино-, 2-метилпентилксикарбониламино-, 1-метиопентилоксикарбониламино-, 3,3-диметилбутоксикарбониламино-, 2,2-диметилбутоксикарбониламино-, 1,1-диметилбутоксикарбониламино-, 1,2-диметилбутоксикарбониламино-, 1,3-диметилбутоксикарбониламино-, 2,3-диметилбутоксикарбониламино-, 2-этилбутоксикарбониламино-, гексилоксикарбониламино-, и изогексилоксикарбониламиногруппы. Из них предпочтительными являются алкоксикарбониламиногруппы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов в алкоксильной части, предпочтительно метоксикарбониламино-, этоксикарбониламино-, пропоксикарбониламино-, изопропоксикарбониламино-, бутоксикарбониламино-, изобутоксикарбониламино-, втор-бутоксикарбониламино- и трет-бутоксикарбониламиногруппы и наиболее предпочтительно метоксикарбониалмино- или этоксикарбониламиногруппа.

Когда R¹ представляет группу формулы -NHR^a, где R^a представляет аралкилоксикарбонильную группу, арильная часть которой является карбоциклической ароматической группой, имеющей предпочтительно от 6 до 14 кольцевых углеродных атомов, более предпочтительно от 6 до 10 кольцевых углеродных атомов, и может быть замещенной или незамещенной. В случае замещенной группы заместители предпочтительно выбирают из группы, состоящей из заместителей и заместителей , определенных и приведенных в качестве примера выше, причем нет особого ограничения в отношении числа таких заместителей, кроме ограничения, налагаемого числом замещаемых положений (5 в случае фенильных групп и 7 в случае нафтильных групп) и, возможно, стерических ограничений. Примеры таких арильных групп даны ниже, но предпочтительными являются незамещенные группы, в частности фенильная группа. Аралкильная группа может содержать от 1 до 3 таких арильных групп, предпочтительно одну арильную группу. Алкильной частью аралкильной группы может быть любая из алкильных групп, перечисленных выше в качестве примера для R, но предпочтительно группа, имеющая от 1 до 4 углеродных атомов, предпочтительно метильная, этильная или пропильная группа и наиболее предпочтительно метильная группа. Наиболее предпочтительной аралкильной группой является бензильная группа. Конкретными примерами аралкилоксикарбониламиногрупп, которые могут быть представлены символом R¹, являются бензилоксикарбониламино-, 1-нафтилоксикарбониламино-, 2-нафтилоксикарбониламино-, о-, м- и р-хлорбензилоксикарбониламино- и о-, м- и р-метилбензилоксикарбониламиногруппы, из которых наиболее предпочтительной является бензилоксикарбониламиногруппа.

Когда R¹ представляет группу формулы -NHR^a, где R^a представляет алканоилоксиметильную группу, она имеет от 1 до 6 углеродистых атомов в алканоильной части. Примерами алканоильных группы являются те алканоильные группы, которые имеют от 1 до 6 углеродных атомов и включены в алканоиламиногруппы, приведенные в качестве примера выше. Конкретные примеры алканоилоксиметиламиногрупп включают формилоксиметиламино-, ацетоксиметиламино-, пропионилоксиметиламино-, бутирилоксиметиламино-, изобутирилоксиметиламино-, пивалоилоксиметиламино-, валерилоксиметиламино-, изовалерилоксиметиламино- и гексаноилоксиметиламиногруппы, из которых предпочтительными являются ацетоксиметиламино-, пропионилоксиметиламино-, бутирилоксиметиламино- и пивалоилоксиметиламиногруппы.

Когда R¹ представляет группу формулы -NHR^a, где R^a представляет алкоксикарбонилоксиметильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов в алкоксильной части, алкоксильная часть может быть группой с неразветвленной или разветвленной цепью. Примеры таких алкоксикарбонилоксиметиламиногрупп включают метоксикарбонилоксиметиламино-, этоксикарбонилоксиметиламино-, пропоксикарбонилоксиметиламино-, изопропоксикарбонилоксиметиламино-, бутоксикарбонилоксиметиламино-, изобутоксикарбонилоксиметиламино-, втор-бутоксикарбонилоксиметиламино-, трет-бутоксикарбонилоксиметиламино-, пентилоксикарбонилоксиметиламино-, изопентилоксикарбонилоксиметиламино-, неопентилоксикарбонилоксиметиламино-, 2-метилбутоксикарбонилоксиметиламино-, 1-этилпропоксикарбонилоксиметиламино-, 4-метилпентилоксикарбониламино-, 3-метилпентилоксикарбониламино-, 2-метилпентилоксикарбонилоксиметиламино-, 1-метилпентилоксикарбонилоксиметиламино-, 3,3-диметилбутоксикарбонилоксиметиламино-, 2,2-диметилбутоксикарбонилоксиметиламино-, 1,1-диметилбутоксикарбонилоксиметиламино-, 1,2-диметилбутоксикарбонилоксиметиламино-, 1,3-диметилбутоксикарбонилоксиметиламино-, 2,3-диметилбутоксикарбонилоксиметиламино-, 2-этилбутоксикарбонилоксиметиламино-, гексилоксикарбонилоксиметиламино- и изогексилоксикарбонилоксиметиламиногруппы. Из них предпочтительными являются алкоксикарбонилоксиметиламиногруппы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов в алкоксильной части, предпочтительно метоксикарбонилоксиметиламино-, этоксикарбонилоксиметиламино-, пропоксикарбонилоксиметиламино-, изопропоксикарбонилоксиметиламино-, бутоксикарбонилоксиметиламино-, изобутоксикарбонилоксиметиламино-, втор-бутоксикарбонилоксиметиламино- и трет-бутоксикарбонилоксиметиламиногруппы и наиболее предпочтительно метоксикарбонилоксиметиламино- или этоксикарбонилоксиметиламиногруппа.

Когда R¹ представляет группу формулы -NHR^a, где R^a представляет (2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильную группу, она является незамещенной или замещенной в положении 5 диоксолена алкильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов, или арильной группой.

Примеры таких алкильных групп включают алкильные группы, перечисленные выше в качестве примеров для R, предпочтительно метильную, этильную или трет-бутильную группу. Примеры таких арильных групп включают арильные группы, перечисленные ниже в качестве примеров для R⁴, предпочтительно фенильную группу. Конкретные примеры таких (2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильных групп включают (2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильную, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильную, (5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильную, (5-трет-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильную и (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильную группы.

В соответствии с предпочтительным вариантом из указанных выше групп и атомов R¹ должен представлять метильную группу, аминогруппу или ацетиламиногруппу, из которых наиболее предпочтительными являются аминогруппа и ацетиламиногруппа.

Когда R² представляет замещенную фенильную группу, она может иметь от 1 до 5 заместителей, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, более предпочтительно 1 или 2 заместителя и наиболее предпочтительно 1 заместитель. При наличии более одного заместителя они могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга. Заместители выбирают из группы, состоящей из заместителей и заместителей , определенных выше и приведенных в качестве примеров ниже, более предпочтительно из заместителей ¹ и заместителей ¹, определенных и приведенных в качестве примеров ниже, и еще более предпочтительно из заместителей ¹ и заместителей ², определенных и приведенных в качестве примеров ниже.

Заместители выбирают из группы, состоящей из атомов галогена, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, и алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов.

Заместители ¹ выбирают из группы, состоящей из алкильных группы, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, алкильных группы, которые имеют от 1 до 4 углеродных атомов и являются замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ¹, меркаптогрупп, алканоилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, и алкилендиоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов.

Заместители ² выбирают из группы, состоящей из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, меркаптогрупп, алканоилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, и алкилендиоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов.

Когда заместитель или заместитель ¹ представляет атом галогена, им может быть атом фтора, хлора, брома или иода, из которых предпочтительными являются атомы фтора, хлора и брома.

Когда заместитель или заместитель ¹ представляет алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 (или 4) углеродных атомов, она может быть неразветвленной или разветвленной и ее примеры включают метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, пентилокси-, изопентилокси-, неопентилокси-, 2-метилбутокси-, 1-этилпропокси-, 4-метилпентилокси-, 3-метилпентилокси-, 2-метилпентилокси-, 1-метилпентилокси-, 3,3-диметилбутокси-, 2,2-диметилбутокси-, 1,1-диметилбутокси-, 1,2-диметилбутокси-, 1,3-диметилбутокси-, 2,3-диметилбутокси-, 2-этилбутокси-, гексилокси- и изогексилоксигруппы. Из них предпочтительными являются алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, предпочтительно метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси- и трет-бутоксигруппы и наиболее предпочтительно метокси- и этоксигруппы.

Когда заместитель или заместитель ¹ представляет алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 6 (или 4) углеродных атомов, она может быть неразветвленной или разветвленной и ее примеры включают метилтио-, этилтио-, пропилтио-, изопропилтио-, бутилтио-, изобутилтио-, втор-бутилтио-, трет-бутилтио-, петилтио-, изопентилтио-, неопентилтио-, 2-метилбутилтио-, 1-этилпропилтио-, 4-метилпентилтио-, 3-метилпентилтио-, 2-метилпентилтио-, 1-метилпентилтио-, 3,3-диметилбутилтио-, 2,2-диметилбутилтио-, 1,1-диметилбутилтио-, 1,2-диметилбутилтио-, 1,3-диметилбутилтио-, 2,3-диметилбутилтио-, 2-этилбутилтио-, гексилтио- и изогексилтиогруппы. Из них предпочтительными являются алкилтиогруппы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, предпочтительно метилтио-, этилтио-, пропилтио-, изопропилтио-, бутилтио-, изобутилтио-, вторбутилтио- и трет-бутилтиогруппы и наиболее предпочтительно метилтио- и этилтиогруппы.

Когда заместитель , заместитель ¹ или заместитель ² представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 (или 4) углеродных атомов, она может быть неразветвленной или разветвленной и ее примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, неопентильную, 2-метилбутильную, 1-этилпропильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную, 2-этилбутильную, гексильную и изогексильную группы. Из них предпочтительными являются алкильные группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, предпочтительно метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная и трет-бутильная группы и наиболее предпочтительно метильная и этильная группы. Такие группы могут быть незамещенными или замещенными, по крайней мере, одним из заместителей (или ¹), определенных и приведенных в качестве примеров выше, в частности атомов галогена. Конкретные примеры таких галогеналкильных групп включают фторметильную, дифторметильную, трифторметильную, 2-фторэтильную, 2,2-дифторэтильную, 2,2,2-трифторэтильную, 2,2,2-трихлорэтильную, 3-фторпропильную, 4-фторбутильную, хлорметильную, трихлорметильную, иодметильную и бромметильную группы, из которых являются предпочтительными фторметильная, дифторметильная, трифторметильная, 2-фторэтильная, 3-фторпропильная, 4-фторбутильная, хлорметильная, трихлорметильная и бромметильная группы и наиболее предпочтительными фторметильная, дифторметильная и трифторметильная группы.

Вообще, когда заместитель , заместитель ¹ или заместитель ² представляет замещенную алкильную группу, нет особого ограничения относительно числа заместителей, кроме налагаемого числом замещаемых положений или, возможно, стерических ограничений. Однако, обычно предпочитается от 1 до 3 таких заместителей.

Когда заместитель представляет алканоилоксигруппу, она может быть неразветвленной или разветвленной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов. Конкретные примеры алканоилоксигрупп включают фтормилокси-, ацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси-, изобутирилокси-, пивалоилокси-, валерилокси-, изовалерилокси- и гексаноилоксигруппы, из которых предпочтительными являются ацетокси- и пропионилоксигруппы.

Когда заместитель , заместитель ¹ или заместитель ² представляет алканоилтиогруппу, она может быть неразветвленной или разветвленной группой, имеющей от 1 до 6 (или 4) углеродных атомов. Конкретные примеры алканоилтиогрупп включают формилтио-, ацетилтио-, пропионилтио-, бутирилтио-, изобутирилтио-, пивалоилтио-, валерилтио-, изовалерилтио- и гексаноилтиогруппы, из которых предпочтительными являются группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, и более предпочтительными ацетилтио- и пропионилтиогруппы.

Когда заместитель представляет алкилсульфинильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, она может быть неразветвленной или разветвленной группой и ее примеры включают метилсульфинильную, этилсульфинильную, пропилсульфинильную, изопропилсульфинильную, бутилсульфинильную, изобутилсульфинильную, втор-бутилсульфинильную, трет-бутилсульфинильную, пентилсульфинильную, изопентилсульфинильную, неопентилсульфинильную, 2-метилбутилсульфинильную, 1-этилпропилсульфинильную, 4-метилпентилсульфинильную, 3-метилпентилсульфинильную, 2-метилпентилсульфинильную, 1-метилпентилсульфинильную, 3,3-диметилбутилсульфинильную, 2,2-диметилбутилсульфинильную, 1,2-диметилбутилсульфинильную, 1,2-диметилбутилсульфинильную, 1,3-диметилбутилсульфинильную, 2,3-диметилбутилсульфинильную, 2-этилбутилсульфинильную, гексильсульфинильную и изогексилсульфинильную группы. Из них предпочтительными являются алкилсульфинильные группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, предпочтительно метилсульфинильная, этилсульфинильная, пропилсульфинильная, изопропилсульфинильная, бутилсульфинильная и изобутилсульфинильная группы и наиболее предпочтительно метилсульфинильная и этилсульфинильная группы.

Когда заместитель представляет циклоалкилоксигруппу, она предпочтительно имеет от 3 до 8 углеродных атомов в одном карбоциклическом кольце и ее примеры включают циклопропилокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклогексилокси-, циклогептилокси- и циклооктилоксигрупы, из которых предпочтительными являются циклопентилокси- и циклогексилоксигруппы, а наиболее предпочтительной является циклопентилоксигруппа.

Когда заместитель , заместитель ¹ или заместитель ² представляет галогеналкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 (или 4) углеродных атомов, она может быть неразветвленной или разветвленной группой, и ее примеры включают фторметокси-, дифторметокси-, трифторметокси-, 2-фторэтокси-, 2-хлорэтокси-, 2-бромэтокси-, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси-, 2,2,2-трихлорэтокси-, 3-фторпропокси-, 4-фторбутокси-, хлорметокси-, трихлорметокси-, иодметокси- и бромметоксигруппы, из которых являются предпочтительными группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, более предпочтительными фторметокси-, дифторметокси-, трифторметокси, 2-фторэтокси-, 2-хлорэтокси-, 2-броэтокси, 3-фторпропокси-, 4-фторбутокси-, хоорметокси-, 3-хлорметокси- и бромметоксигруппы и наиболее предпочтительными фторметокси-, дифторметокси- и трифторметоксигруппы.

Когда заместитель , заместитель ¹ или заместитель ² представляет алкилендиоксигруппу, имеющую от 1 до 6 (или 4) углеродных атомов, она может быть неразветвленной или разветвленной группой, и ее примеры включают метилендиокси-, этилендиокси-, триметилендиокси-, тетраметилендиокси-, пентаметилендиокси-, гексаметилендиокси- и пропилендиоксигруппы, из которых являются предпочтительными группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, и более предпочтительными метилендиокси- и этилендиоксигруппы.

Конкретные предпочтительные примеры R² включают фенильную группу; фенильные группы, имеющие от 1 до 3 заместителей, выбранных из атомов галогена, C₁-C₄алкильной, C₁-C₄алкокси-, C₁-C₄алкилтио-, меркапто-, C₁-C₄алканоилтио- и C₁-C₄алкилсульфинильной групп, таких, как 4-фторфенильная, 4-хлорфенильная, 4-бромфенильная, п-толильная, 4-этилфенильная, 4-метоксифенильная, 4-этоксифенильная, 4-метилтиофенильная, 4-этилтиофенильная, 4-меркаптофенильная, 4-ацетилтиофенильная, 4-пропионилтиофенильная, 4-метилсульфинилфенильная, 4-этилсульфинилфенильная, 3,4-дифторфенильная, 2,4-дифторфенильная, 3,4-дихлорфенильная, 2,4-дихлорфенильная, 3,4-диметилфенильная, 3,4-диметоксифенильная, 3-хлор-4-фторфенильная, 3-хлор-4-метоксифенильная, 3-фтор-4-метоксифенильная, 3-метил-4-метоксифенильная, 3,5-дихлор-4-метоксифенильная и 4-метокси-3,5-диметилфенильная группы; трифторметил-, дифторметокси- или трифторметоксизамещенные фенильные группы, такие, как 4-трифторметилфенильная, 4-дифторметоксифенильная и 4-трифторметоксифенильная группы; и метилендиокси- или этилендиоксизамещенные фенильные группы, такие, как 3,4-метилендиоксифенильная и 3,4-этилендиоксифенильная группы.

В соединениях формул (I) и (II) R³ представляет атом водорода, атом хлора, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов и замещенную, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей , и предпочтительно, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ¹, определенных и приведенных в качестве примеров выше, а более предпочтительно по крайней мере одним атомом галогена.

Когда R³ представляет атом галогена, им может быть атом фтора, хлора, брома или иода.

Когда R³ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, она может быть неразветвленной или разветвленной группой и ее примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, неопентильную, 2-метибутильную, 1-этилпропильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную, 2-этилбутильную, гексильную и изогексильную группы. Из них предпочтительными являются алкильные группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, предпочтительно метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная и трет-бутильная группы и наиболее предпочтительно метильная и этильная группы.

Когда R³ представляет замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, она может быть неразветвленной или разветвленной группой, замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей (или ¹), определенных и приведенных в качестве примеров выше, и, в частности, атомом галогена.

Примеры алкильной части могут быть такими, как те, что приведены выше в связи с незамещенными группами. Конкретные примеры таких галогеналкильных групп включают фторметильную, дифторметильную, трифторметильную, 2-фторэтильную, 2,2-дифторэтильную, 2,2,2-трифторэтильную, 2,2,2-трихлорэтильную, 3-фторпропильную, 4-фторбутильную, хлорметильную, трихлорметильную, иодметильную и бромметильную группы, из которых являются предпочтительными фторметильная, дифторметильная, трифторметильная, 2-фторэтильная, 3-фторпропильная, 4-фторбутильная, иодметильная, хлорметильная, трихлорметильная, бромметильная, 2-хлорэтильная и 3-хлорпропильная группы и наиболее предпочтительными фторметильная, дифторметильная, трифторметильная, 2-фторэтильная и 2-хлорэтильная группы.

R³ предпочтительно представляет атом водорода; атом галогена (такой, как атом фтора, хлора, брома или иода); метильную группу, этильную группу, фторметильную группу, дифторметильную группу, 2-фторэтильную группу или 2-хлорэтильную группу.

В соединениях формул (I) и (II) R⁴ представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов и замещенную, по крайней мере, одним из заместителей , циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 8 углеродных атомов, арильную группу, имеющую от 6 до 14 углеродных атомов, арильную группу, имеющую от 6 до 14 углеродных атомов и замещенную, по крайней мере одним, из заместителей или заместителей (предпочтительно, по крайней мере, одним из заместителей ¹, определенных и приведенных в качестве примеров выше, или заместителей ³, определенных ниже и включенных в группы, приведенные в качестве примеров выше в связи с заместителями ), аралкильную группу (имеющую от 1 до 6 углеродных атомов в алкильной части и от 6 до 14 углеродных атомов, предпочтительно от 6 до 10 углеродных атомов, в арильной части) или аралкильную группу (имеющую от 1 до 6 углеродных атомов в алкильной части и от 6 до 14 углеродных атомов, предпочтительно от 6 до 10 углеродных атомов, в арильной части), замещенную по крайней мере одним из заместителей или заместителей (предпочтительно, по крайней мере, одним из заместителей ¹ или заместителей ³).

Заместители ³ включают алкильные группы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов, алкильные группы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов и замещенные, по крайней мере, одним из заместителей , и циклоалкоксигруппы, имеющие от 3 до 8 углеродных атомов, причем все указанные группы представляют собой группы, определенные и приведенные в качестве примеров выше.

В частности, в соответствии с предпочтительным вариантом R⁴ должен представлять атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов и замещенную, по крайней мере, одним из заместителей, выбранных из группы, состоящей из заместителей ²,/ определенных ниже и включенных в группы, приведенные в качестве примеров выше в связи с заместителями , циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 углеродных атомов, арильную группу, которая является незамещенной или замещенной заместителями ² и заместителями ⁴, определенными ниже и включенными в группы, приведенные в качестве примеров выше в связи с заместителями , аралкильную группу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ² и заместителей ⁴.

Заместители ² включают гидроксигруппы, атомы галогена и алкоксигруппы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов, все такие, как определенные и приведенные в качестве примеров выше.

Заместители ⁴ включают алкильные группы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов и являющиеся незамещенными или замещенными, по крайней мере, одним атомом галогена, и циклоалкилоксигруппы, имеющие от 3 до 8 углеродных атомов, все такие, как определены и приведены в качестве примеров выше.

Когда R⁴ представляет алкильную группу, она может быть неразветвленной или разветвленной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов, предпочтительно от 1 до 4 углеродных атомов, и ее примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, неопентильную, 2-метилбутильную, 1-этилпропильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную, 2-этилбутильную, гексильную и изогексильную группы. Из них предпочтительными являются алкильные группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, предпочтительно метильная, этильная, пропильная, изопропильная и бутильная группы и наиболее предпочтительно метильная группа.

Когда R⁴ представляют замещенную алкильную группу, она может быть любой из алкильных групп, указанных в качестве примеров выше, в частности метильной, этильной, пропильной, изопропильной, бутильной, изобутильной, втор-бутильной, трет-бутильной, пентильной или гексильной группой. Такие группы являются замещенными одним или несколькими заместителями , определенными и приведенными в качестве примеров выше, в частности гидроксигруппой, алкоксигруппами, имеющими от 1 до 4 углеродных атомов, и атомами галогенов, такими, как атомы фтора, хлора, брома и иода. Нет особого ограничения в отношении числа таких заместителей, кроме ограничений, налагаемых числом замещаемых положений и, возможно, стерическими ограничениями. Однако обычно предпочтительными являются 1-3 заместителя. В случае заместителей, отличных от атомов галогенов, более предпочтительным является один заместитель.

Когда R⁴ представляет циклоалкильную группу, она имеет от 3 до 8 углеродных атомов, и ее примеры включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную и циклооктильную группы, из которых предпочтительными являются циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная и циклогексильная группы, а наиболее предпочтительной является циклопропильная группа.

Когда R⁴ представляет арильную группу, ею является карбоциклическая ароматическая группа, предпочтительно имеющая от 6 до 10 кольцевых углеродных атомов, например, фенильная или нафтильная (напр., 1- или 2-нафтильная) группы. Такая группа может быть замещенной или незамещенной и, если она замещена, заместители выбраны из группы, состоящей из заместителей и заместителей , определенных и представленных в качестве примеров выше.

Когда R⁴ представляет аралкильную группу, она является алкильной группой (которая может быть такой, как группа, определенная и представленная примерами выше в связи с R), предпочтительно имеющей от 1 до 4 углеродных атомов и замещенной предпочтительно 1-3 (более предпочтительно 1) арильными группами, которые могут быть такими, как группы, определенные и представленные примерами выше. Эта аралкильная группа может быть замещенной или незамещенной в арильной части и в случае, если она замещена, заместители выбраны из группы, состоящей из заместителей и заместителей , определенных и представленных примерами выше. Конкретные примеры незамещенных групп включают безильную, фенетильную, 3-фенилпропильную, 4-фенилбутильную, 1-нефтилметильную и 2-нафтилметильную группы.

Когда указанные арильные и аралкильные группы являются замещенными, не имеется особого ограничения относительно числа таких заместителей, кроме ограничений, налагаемых числом замещаемых положений (5 в случае фенильных групп и 7 в случае нафтильных групп) и, возможно, стерическими ограничениями. Предпочтительные примеры таких заместителей включают атомы галогенов, такие, как атомы фтора, хлора, брома и иода; алкильные группы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов, такие, как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная и трет-бутильная группы; галогеналкильные группы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов, такие, как фторметильная, дифторметильная, трифторметильная, хлорметильная, трихлорметильная, хлордифторметильная, 2-фторметильная, 2-хлорэтильная, 2-бромэтильная, 2-иодэтильная, 3-фторпропильная и 4-фторпропильная группы; алкоксигруппы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов, такие, как метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси и трет-бутоксигруппы; и циклоалкилоксигруппы, имеющие от 3 до 8 углеродных атомов, такие, как циклопропилокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклогексилокси- и циклогептилоксигруппы.

Предпочтительные примеры групп, которые могут быть представлены символом R⁴, включают атом водорода; алкильные группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, такие, как метильная, этильная, изопропильная, бутильная и изобутильная группы; ди- или тригалогеналкильные группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, такие, как фторметильная, дифторметильная, хлордифторметильная, бродифторметильная, трифторметильная, 2-фторэтильная и 2,2,2-трифторметильная группы; гидроксиметильную группу; алкоксиметильные группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов в алкоксильной части, такие, как метоксиметильная и этоксиметильная группы; циклоалкильные группы, имеющие от 3 до 6 углеродных атомов, такие, как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная и циклогексильная группы; фенильная группа; моно- или дифторфенильные группы, такие, как 4-фторфенильная и 2,4-дифторфенильная группы; моно- или диметоксифенильные группы, такие, как 4-метоксифенильная и 3,4-диметоксифенильная группы; толильные группы, такие, как п-толильная и о-толильная группы; циклопентилокси(метокси)фенильные группы, такие, как 3-циклопертилокси-4-метоксифенильная группа; трифторметилфенильные группы, такие, как 4-трифторметилфенильная группа; бензильная группа; замещенные бензильные группы, такие, как 4-метоксибензильная и 3-циклопентилокси-4-метоксибензильная группы; фенетильная группа; нафтильные группы, такие, как 1-нафтильная и 2-нафтильная группы; и нафтилметильные группы, такие, как 1-нафтилметильная и 2-нафтилметильная группы.

Предпочтительными классами соединений настоящего изобретения являются те соединения формул I) и II) и их соли, в которых:

(A) R представляет атом водорода, атом галогена или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов.

(B) R¹ представляет метильную группу, аминогруппу или ацетиламиногруппу.

(C) R² представляет фенильную группу или фенильную группу, которая является замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ¹ и заместителей ¹, определенных ниже,

заместители ¹ выбраны из группы, состоящей из атомов галогенов, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, и алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов; и

заместители ¹ выбраны из группы, состоящей из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, алкильных групп, которые имеют от 1 до 4 углеродных атомов и являются замещенными, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ¹, меркаптогрупп, алканоилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, и алкилендиоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов.

(D) R³ представляет атом водорода, атом галогена, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, или замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов и замещенную, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ¹, определенных ниже;

заместители ¹ выбраны из группы, состоящей из атомов галогенов, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, и алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов.

(E) R⁴ представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, и замещенную, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей , определенных выше, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 углеродных атомов, арильную группу, которая имеет от 6 до 10 кольцевых углеродных атомов и является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ¹ и заместителей ³, определенных ниже, аралкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов в алкильной части и содержащую, по крайней мере, одну арильную группу, такую, как определенная выше;

заместители ¹ выбраны из группы, состоящей из атомов галогенов, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, и алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов; и

заместители ³ включают алкильные группы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов, алкильные группы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов и замещенные, по крайней мере, одним из заместителей , и циклоалкилоксигруппы, имеющие от 3 до 8 углеродных атомов.

Особенно предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются те соединения формулы (I) и их соли, в которых R - такой, как определен выше в (A), R¹ - такой, как определен выше в (B), R² - такой, как определен выше в (C), R³ - такой, как определен выше в (D), и R⁴ - такой, как определен выше в (E).

Более предпочтительными классами соединений по настоящему изобретению являются те соединения формул (I) и (I) и их соли, в которых:

(F) R представляет атом водорода, атом фтора, атом хлора или метильную группу.

(G) R¹ представляет аминогруппу или ацетиламиногруппу.

(H) R² представляет фенильную группу или фенильную группу, которая является замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ¹ и заместителей ², определенных ниже, а более предпочтительно 1-3 указанными заместителями;

заместители ¹ выбраны из группы, состоящей из атомов галогенов, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, и алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов; и

заместители ² выбраны из группы, состоящей из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, меркаптогрупп, алканоилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, и алкилендиоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов.

(I) R³ представляет атом водорода, атом галогена, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, или галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов.

(J) R⁴ представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, и замещенную, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ², определенных выше, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 углеродных атомов, арильную группу, которая имеет от 6 до 10 кольцевых углеродных атомов и является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ² и заместителей ⁴, определенных ниже, аралкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов в алкильной части и содержащую, по крайней мере, одну арильную группу, такую, как определенная выше;

заместители ² включают гидроксигруппы, атомы галогенов и алкоксигруппы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов; и

заместители ⁴ включают алкильные группы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов, и являющиеся незамещенными или замещенными, по крайней мере, одним атомов галогена, и циклоалкилоксигруппы, имеющие от 3 до 8 углеродных атомов.

Особенно предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются те соединения формул (I) и (II) и их соли, в которых R - такой, как определен выше в (F), R¹ - такой, как определен выше в (G), R² - такой, как определен выше в (H), R³ - такой, как определен выше в (I), и R⁴ - такой, как определен выше в (J).

Наиболее предпочтительными классами соединений по настоящему изобретению являются те, в которых:

(K) R представляет атом водорода.

Из указанных соединений особенно предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются те соединения формул (I) и (II) и их соли, в которых R - такой, как определен выше в (K), R¹ - такой, как определен выше в (G), R² - такой, как определен выше в (H), R³ - такой, как определен выше в (I), и R⁴ - такой, как определен выше в (J).

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме различных стереоизомеров (R и S изомеров) в зависимости от присутствия асимметрических углеродных атомов. Настоящее изобретение охватывает как отдельные изомеры, так и их смеси, включая рацемические смеси.

Под воздействием атмосферы соединения по настоящему изобретению могут потреблять воду с поглощением ее или с образованием гидрата. Настоящее изобретение охватывает такие гидраты. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут впитывать некоторые другие растворители с образованием сольватов, которые тоже составляют часть настоящего изобретения.

Соединения по настоящему изобретению могут образовывать соли. Примеры таких солей включают соли со щелочным металлом, таким, как натрий, калий или литий; соли со щелочноземельным металлом, таким, как барий или кальций; соли с другим металлом, таким, как магний или алюминий; аммониевые соли; соли органических оснований, такие, как соль с метиламином, диметиламином, триэтиламином, диизопропиламином, циклогексиламином или дициклогексиламином; и соли с основной аминокислотой, такой, как лизин или аргинин.

Конкретными примерами соединений по настоящему изобретению являются те соединения формул (I) и (II), в которых замещающими группами являются те, которые определены соответственно в одной из таблиц 1 [формула (I)] и 2 [формула (II)]:





В указанных таблицах использованы следующие сокращения:

Ac - ацетил

Bu - бутил

Byr - бутирил

iByr - изобутирил

Bz - бензил

Et - этил

For - формтл

Me - метил

Ph - фенил

Piv - пивалоил

cPn - циклопентил

Pr - пропил

cPr - циклопропил

iPr - изопропил

Prn - пропионил

iVal - изовалерил

Val - валерил

Из указанных выше соединений особенно предпочтительными конкретными соединениями являются следующие:

(1) 3-Метил-2-(4-метилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил)пропил

(2) 4-Метил-2-(4-метилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил)пропил

(3) 1-(4-Фторфенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол

(4) 1-(4-Фторфенил)-4-метил-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол

(5) 5-Фтор-1-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол

(6) 2-(4-Метоксифенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол

(7) 1-(4-Метоксифенил)-4-метил-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол

(8) 4-Этил-2-(4-метоксифенил)-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол

(9) 2-(4-Хлорфенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол

(10) 4-Метил-2-(4-метилтиофенил)-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол

(11) 2-(4-Этоксифенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол

(12) 2-(4-Метокси-3-метилфенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол

(13) 2-(3-Фтор-4-метоксифенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол

(14) 4-Метил-2-фенил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол

(15) 2-(3,4-Диметилфенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол

(16) 2-(3-Хлор-4-метоксифенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол

(17) 4-Метил-1-(метилтиофенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол

(18) 5-Хлор-1-(4-метоксифенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол

(19) 4-Метил-1-(3,4-диметилфенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол

(20) 5-Хлор-1-(4-этоксифенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол

(21) 5-Хлор-1-(4-метилтиофенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол

(22) 1-(4-Этилтиофенил)-4-метил-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол

(23) 2-(3,5-Диметилфенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол

(24) 1-(4-Меркаптофенил)-4-метил-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол

(25) 1-(4-Ацетилтиофенил)-4-метил-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол

(26) 1-(4-Ацетиламиносульфонилфенил)-4-метил-2-(4- метоксифенил)пиррол

(27) 1-(4-Ацетиламиносульфонилфенил)-4-метил-2-(3,4-диметилфенил)пиррол.

Из них более предпочтительными являются соединения:

NN (2), (6), (9), (10), (11), (12), (13), (15), (17), (26) и (27), а наиболее предпочтительными являются соединения:

NN (11), (15), (17), (26) и (27).

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены самыми разными способами, хорошо известными в области получения соединений этого типа, например, такими, как описанные ниже способы A-L.

Следующие далее способы A-E и K иллюстрируют получение соединений формулы (I).

Способ A

Он иллюстрирует получение соединений формулы /Ia/, где R³ представляет атом водорода, алкильную группу или замещенную алкильную группу, имеющую, по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей .

В данных выше формулах R, R¹, R² и R⁴ - такие, как определенные выше, и R^3a представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, или замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов и, по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей , определенных и представленных примерами выше.

Стадия A1

На этой стадии получают альдимин формулы (3) путем дегидратационной конденсации бензальдегида формулы (1) с анилином формулы (2) в инертном растворителе.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет особого ограничения в отношении природы используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают алифатические углеводороды, такие, как гексан, гептан и петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие, как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие, как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода и дихлорэтан; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; спирты, такие, как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и бутанол; и органические кислоты, такие, как уксусная и пропионовая кислоты. Из указанных растворителей предпочтительными являются спирты.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур и точная температура реакции не является обязательной для настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции зависит от таких факторов, как природа растворителя и используемый исходный материал или реагент. Однако обычно является целесообразным осуществлять реакцию при температуре от 5^oC до 200^oC, а более предпочтительно от комнатной температуры до 150^oC. Время, необходимое для реакции, можно тоже изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Но, если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточным будет период от 10 минут до 20 часов, а более предпочтительно от 1 до 15 часов.

Реакцию можно осуществлять с удалением воды, выделяемой в процессе реакции, но обычно реакция протекает удовлетворительно и без такой процедуры.

Стадия A2

На этой стадии получают анилинонитрил формулы (4) путем присоединения циановодорода к альдимину формулы (3), полученному так, как описано в стадии A1.

Реакцию можно осуществить взаимодействием альдимина формулы (3) с триметилсилилцианидом (TMS-CN) в присутствии кислоты Льюиса, например, хлорида алюминия, хлорида олова или хлорида цинка.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет особых ограничений в отношении природы используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают ароматические углеводороды, такие, как бензол, толуол и нитробензол; галогенированные углеводороды, такие, как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода и 1,2-дихлорэтан; и простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан. Из указанных растворителей предпочтительными являются простые эфиры.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур и точная температура реакции не является обязательной для настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции зависит от таких факторов, как природа растворителя и используемые исходные материалы или реагенты. Однако обычно является целесообразным осуществлять реакцию при температуре от 5^oC до 200^oC, а более предпочтительно от комнатной температуры до 150^oC. Время, необходимое для реакции, можно тоже изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Но если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточным будет период от 30 минут до 100 часов, а более предпочтительно от 1 до 30 часов.

Стадия A3 и A4

На этих стадиях получают целевое соединение формулы (Ia), являющееся соединением изобретения, путем осуществления взаимодействия анилинонитрила формулы (4), полученного, как описано в стадии 2, с , - ненасыщенным альдегидом или кетоном формулы (5) с получением пирролидина формулы (6), который затем дегидратируют и дегидроцианируют по модифицированному методу V.A. Treibs & R. Derra (Ann. Chem. 589, 176 (1954)).

Стадия A3

Эту стадию осуществляют в присутствии основания. Нет особых ограничений в отношении природы используемых оснований и в равной мере можно использовать любое основание, обычно используемое в реакциях этого типа. Примеры таких оснований включают гидроксиды щелочных металлов, такие, как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; гидриды щелочных металлов, такие, как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; амиды щелочных металлов, такие, как амид лития, амид натрия, амид калия и бис(триметилсилил)амид лития; и алкоксиды щелочных металлов, такие, как этоксид (этилат) лития, метоксид (метилат) натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид (трет-бутилат) калия. Из них предпочтительными являются амиды лития.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет особых ограничений относительно природы используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают алифатические углеводороды, такие, как гексан и гептан; ароматические углеводороды, такие, как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; и спирты, такие, как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и бутанол. Из указанных растворителей предпочтительными являются простые эфиры.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур и точная температура реакции не является существенной для настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции зависит от таких факторов, как природа растворителя и используемый исходный материал или реагент. Однако обычно является целесообразным осуществлять реакцию при температуре от -78^oC до 100^oC, а более предпочтительно от -78^oC до комнатной температуры. Время, необходимое для реакции, можно тоже изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Но если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточным будет период от 10 минут до 30 часов, а более предпочтительно от 1 до 20 часов.

Стадия A4

На этой стадии получают целевое соединение формулы (Ia), являющееся соединением изобретения, путем дегидратации и дегидроцианирования соединения формулы (6), полученного, как описано в стадии 3.

Это можно обеспечить нагреванием остатка, полученного путем отгонки растворителя из продукта стадии 3, или нагреванием материала, полученного путем экстрагирования указанного остатка, промывания его водой и отгонки растворителя, при температуре не ниже 100^oC в присутствии или в отсутствии растворителя после окончания реакции стадии A3. Реакция достаточно удовлетворительно протекает в отсутствии растворителя, но при использовании растворителя он предпочтительно является инертным и имеет более высокую температуру кипения. Примеры подходящих растворителей включают толуол, ксилол, диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, диглим (диметиловый эфир диэтиленгликоля) и простой дифениловый эфир.

Способ B (схема В реакций приведена в конце описания).

Это способ является модифицированным способом получения соединения формулы (Ia), в котором R³ представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, или замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов и, по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей альфа, определенных и представленных примерами выше.

В данных выше формулах:

R, R¹, R², R^3a и R⁴ имеют значения, определенные выше;

каждый из R⁵ и R⁶ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой генероциклическое кольцо, содержащее 5 или 6 кольцевых атомов, из которых один является указанным атомом азота, 0 или 1 является дополнительным генероатомом, выбранным из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и остальные атомы являются атомами углерода;

R⁷ представляет карбокси-защитную группу и

X^a представляет атом хлора, брома или иода.

Используемый в данном описании термин "карбокси-защитная" группа означает защитную группу, способную быть расщепленной химическим способом, таким, как гидрогенолиз, гидролиз, электролиз или фотолиз.

Примеры таких карбокси-защитных групп включают:

алкильные группы, имеющие от 1 до 20 углеродных атомов, более предпочтительно от 1 до 6 углеродных атомов, такие, как приведенные в качестве примеров для R, и высшие алкильные группы, хорошо известные в данной области техники, такие, как гептильная, октильная, нонильная, децильная, додецильная, тридецильная, пентадецильная, октадецильная, нонадецильная и икозильная группы, а наиболее предпочтительно метильная, этильная и трет-бутильная группы;

галогенированные алкильные группы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов, предпочтительно от 1 до 4 углеродных атомов, в которых алкильная часть - такая, как определена и представлена примерами в связи с вышеупомянутыми алкильными группами, и атом галогена является хлором, фтором, бромом или иодом, такие, как 2,2,2-трихлорэтильная, 2-галогенэтильная (например, 2-хлорэтильная, 2-фторэтильная, 2-бромэтильная или 2-иодэтильная), 2,2-дибромэтильная и 2,2,2-трибромэтильная группы;

циклоалкильные группы, имеющие от 3 до 8 углеродных атомов, например, циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная и циклогептильная группы;

аралкильные группы, в которых алкильная часть имеет от 1 до 3 углеродных атомов и арильная часть является карбоциклической ароматической группой, имеющей от 6 до 14 углеродных атомов, которая может быть замещенной или незамещенной и в случае, если она замещена, имеет, по крайней мере, один из заместителей или заместителей , определенных и представленных примерами выше, хотя предпочтительными являются незамещенные группы; примеры таких аралкильных групп включают бензильную, фенетильную, 1-фенилэтильную, 3-фенилпропильную, 2-фенилпропильную, 1-нафтилметильную, 2-нафтилметильную, 2-(1-нафтил)-этильную, 2-(2-нафтил)этильную, бензгидрильную (т.е. дифенилметильную), трифенилметильную, бис(о-нитрофенил)метильную, 9-антрилметильную, 2,4,6-триметилбензильную, 4-бромбензильную, 2-нитробензильную, 4-нитробензильную, 3-нитробензильную, 4-метоксибензильную и пиперонильную группы;

алкенильные группы, имеющие от 2 до 6 углеродных атомов, такие, как винильная, аллильная, 2-метилаллильная, 1-пропенильная, изопропенильная, 1-бутенильная, 2-бутенильная, 3-бутенильная, 1-пентенильная, 2-пентенильная, 3-пентенильная, 4-пентенильная, 1-гексенильная, 2-гексенильная, 3-гексенильная, 4-гексенильная и 5-гексенильная группы, из которых являются предпочтительными винильная, аллильная, 2-метилаллильная, 1-пропенильная, изопропенильная и бутенильная группы и наиболее предпочтительными аллильная и 2-метилаллильная группы;

замещенные силилалкильные группы, в которых алкильная часть - такая, как определена и представлена примерами выше, и силильная группа имеет до 3 заместителей, выбранных из алкильных групп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, и фенильных групп, которые являются незамещенными или имеют, по крайней мере, один заместитель, выбранный из заместителей и заместителей , определенных и представленных примерами выше, например, 2-триметилсилилэтильную группу;

арильные группы, имеющие от 6 до 14 углеродных атомов и необязательно замещенные одним или несколькими из заместителей или заместителей , определенных и представленных примерами выше, например, фенильную, - нафтильную, - нафтильную, инданильную и антренильную группы, предпочтительно фенильную или инданильную группу и более предпочтительно фенильную группу; любая из этих арильных групп может быть незамещенной или замещенной и в случае, если она замещена, предпочтительно имеет, по крайней мере, одну алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, или ациламиногруппу; примеры замещенных групп включают толильную и бензамидофенильную группы;

фенацильные группы, которые могут быть незамещенными или имеют, по крайней мере, один из заместителей или заместителей , определенных и представленных примерами выше, например, саму фенацильную группу или п-бромфенацильную группу; и

циклические и ациклические терпенильные группы, например, геранильную, нерильную, линалильную, фитильную, ментильную (в частности, м- и п-ментильные), туйильную, карильную, пинанильную, борнильную, ноткарильную, норпинанильную, норборнильную, ментенильную, камфенильную и норборненильную группы.

Стадия B1

На этой стадии получают 1,4-диоксосоединение формулы (9) путем алкилирования - положения енаминового соединения формулы (8) фенацилгалогенидом формулы (7).

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет особых ограничений в отношении природы используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают алифатические углеводороды, такие, как гексан, гептан и петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие, как бензол, толуол и ксилол; и простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан. Из указанных растворителей предпочтительными являются простые эфиры.

Эта реакция может быть осуществлена в присутствии или в отсутствии основания. Аналогичным образом, нет особых ограничений в отношении природы используемых оснований и в равной мере можно использовать любое основание, обычно используемое в реакциях этого типа. Примеры таких оснований включают пиридин, пиколин, 4-(N, N-диметиламино)пиридин, триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин и N-метилпиперидин.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур и точная температура реакции не является критической для настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции зависит от таких факторов, как природа растворителя и используемый исходный материал или реагент. Однако обычно является целесообразным осуществлять реакцию при температуре от -30^oC до 200^oC, а более предпочтительно от 0^oC до 100^oC. Время, необходимое для реакции, можно изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Но если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточным будет период от 30 минут до 30 часов, а более предпочтительно от 1 до 20 часов.

В конце этой реакции реакционную смесь подкисляют с получением 1,4-диоксосоединения формулы (9).

Стадия B2

На этой стадии получают целевое соединение формулы (Ia) настоящего изобретения путем дегидратационной конденсации 1,4-диоксосоединения формулы (9), полученного, как описано в стадии B1, и анилина формулы (10) с замыканием кольца. Реакцию можно осуществлять в таких же условиях, как описаны в стадии A1 способа A. Однако предпочтительным является осуществление этой стадии путем нагревания с обратным холодильником в течение от 1 до 10 часов.

Стадия B3

На этой стадии получают сложный диоксоэфир формулы (12) путем алкилирования - положения сложного оксоэфира формулы (11) фенацетилгалогенидом формулы (7).

Реакцию осуществляют в присутствии основания. Нет особых ограничений в отношении природы используемых оснований и в равной мере можно использовать любое основание, обычно используемое в реакциях этого типа. Примеры таких оснований включают щелочные металлы, такие, как литий, натрий и калий; гидриды щелочных металлов, такие, как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; амиды щелочных металлов, такие, как амид лития, амид натрия и амид калия; и алкоксиды щелочных металлов, такие, как этоксид лития, метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия. Из них предпочтительными являются алкоксиды щелочных металлов.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет особых ограничений в отношении природы используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают алифатические углеводороды, такие, как гексан и гептан; ароматические углеводороды, такие, как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, такие, диметилформамид и диметилацетамид; и спирты, такие, как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол и трет-бутанол. Из них предпочтительными являются простые эфиры или спирты.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур и точная температура реакции не является критической для настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции зависит от таких факторов, как природа растворителя и используемый исходный материал или реагент. Однако обычно является целесообразным осуществлять реакцию при температуре от 5^oC до 200^oC, а более предпочтительно от комнатной температуры до 150^oC. Время, необходимое для реакции, можно тоже изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Но если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточным будет период от 10 минут до 20 часов, а более предпочтительно от 30 минут до 15 часов.

Стадия B4

На этой стадии, которая является альтернативой стадии B1, получают 1,4-диоксосоединение формулы (9) путем осуществления декарбоксилирования сложного диоксоэфира формулы (12), полученного, как описано в стадии B3, одновременно с гидролизом. Реакция гидролиза может быть осуществлена с использованием любой кислоты или щелочи, обычно используемой в химии органического синтеза для реакции этого типа.

Стадия B5

Эта стадия может быть проведена, когда R⁴ в сложном диоксоэфире формулы (12) представляет атом водорода. На этой стадии получают соединение формулы (Ia-1) путем осуществления взаимодействия сложного диоксоэфира формулы (12), полученного, как описано в стадии B3, с анилином формулы (10). Эта реакция, по существу, такая же, как описанная в стадии B2, и может быть осуществлена аналогичным образом.

Стадия B6

На этой стадии получают соединение формулы (Ia) настоящего изобретения путем гидролиза сложноэфирной части соединения формулы (Ia-1), полученного, как описано в стадии B5, с получением соответствующей карбоновой кислоты, которую затем декарбоксилируют. Реакция гидролиза может быть осуществлена, как указано выше, традиционными способами. Реакция декарбоксилирования может быть осуществлена с использованием кислоты или щелочи или с нагреванием, как хорошо известно в области химии органического синтеза (например, метол, описанный у Yakugaku Zasshi, 93(5), 584-598 (1973)).

Способ C

В этом способе получают соединение формулы (Ib), где R³ представляет атом галогена, путем галогенирования соответствующего соединения, где R³ представляет атом водорода так, как показано в следующей схеме реакции (схема реакции С приведена в конце описания).

В данных выше формулах R, R¹, R² и R⁴ - такие, как определенные выше, и R^3b представляет атом галогена, например атом фтора, хлора, брома или иода.

Стадия C1

На этой стадии получают целевое соединение формулы (Ib) по настоящему изобретению путем галогенирования соединения формулы (Ia-2) по настоящему изобретению, которое может быть получено, например, как описано в способе A или способе B. Примеры подходящих галогенирующих агентов включают фторирующие агенты, такие, как дифторид ксенона; хлорирующие агенты, такие, как хлор, сульфурилхлорид или N-хлорсукцинимид; бромирующие агенты, такие, как бром или N-бромсукцинимид; и иодирующие агенты, такие, как иод и N-иодсукцинимид. Реакция может быть осуществлена методами, подробно описанными в "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", том 48, часть 1, стр. 348 - 395, издано by John Wiley & Sons.

Способ D

Данный способ является способом получения соединения формулы (Ic-1), (Ic-2) или (Ic-3), где R³ представляет галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов (схема реакции D приведена в конце описания).

В данных выше формулах:

R, R¹, R² и R⁴ имеют значения определенные выше;

R⁸ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов; и

X^b представляет атом галогена, например атом фтора, хлора, брома или иода.

Стадия D1

На этой стадии получают ацилпиррол формулы (13) путем ацилирования соединения формулы (Ia-2) настоящего изобретения, которое может быть или уже получено, например, так, как описано в способе A или способе B.

На этой стадии может быть получено соединение формулы (13), где R⁸ представляет атом водорода, путем осуществления взаимодействия реактива Вильсмайера, такого, как оксихлорид фосфора-диметилфорамид, оксибромид фосфора-диметилфорамид или оксалилхлорид-диметилфорамид, с соединением формулы (Ia-2). Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет особых ограничений в отношении природы используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают галогенированные углеводороды, такие, как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода и 1,2-дихлорэтан; и амиды, такие, как диметилформамид.

Реакция может протекать и широком диапазоне температур и точная температура реакции не является критической для настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции зависит от таких факторов, как природа растворителя и используемый исходный материал и реагент. Однако обычно является целесообразным осуществлять реакцию при температуре от -10^oC до 150^oC, а более предпочтительно от 0^oC до 100^oC. Время, необходимое для реакции, можно тоже изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Но если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточным будет период от 15 минут до 20 часов, а более предпочтительно от 30 минут до 10 часов.

Те соединения формулы (13), где R⁸ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, предпочтительно от 1 до 3 углеродных атомов, могут быть получены путем осуществления взаимодействия ангидрида кислоты или галоидангидрида формулы (R^8aCO)₂O или R^8aCOX^a (где X^a - такой, как определенный выше, и R^8a представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, предпочтительно от 1 до 3 углеродных атомов) с соединением формулы (Ia-2) в присутствии кислоты Льюиса (например, хлорида алюминия, хлорида олова или хлорида цинка). Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет особого ограничения в отношении природы используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают ароматические углеводороды, такие, как бензол, толуол и нитробензол; галогенированные углеводороды, такие, как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода и 1,2-дихлорэтан; и дисульфид углерода (сероуглерод).

Реакция может протекать в широком диапазоне температур и точная температура реакции не является критической для настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции зависит от таких факторов, как природа растворителя и используемый исходный материал и реагент. Однако обычно является целесообразным осуществлять реакцию при температуре от -10^oC до 150^oC, а более предпочтительно от 0^oC до 100^oC. Время, необходимое для реакции, можно тоже менять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Но если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточным будет период от 10 минут до 20 часов, а более предпочтительно от 30 минут до 10 часов.

Стадия D2

На данной стадии получают гидроксисоединение формулы (14) путем восстановления ацильной группы ацилпиррола формулы (13), полученного, как описано в стадии D1. Реакция может быть осуществлена с использованием восстанавливающего агента (например, боргидрида натрия, боргидрида лития, литийалюминийгидрида, диизобутилалюминийгидрида или борана) или путем каталитического восстановления водородов. Эти реакции хорошо известны в области химии и органического синтеза и могут быть осуществлены хорошо известными методами, например, такими, как подробно описанные by J. Dale (J. Chem. Soc., (1961), 910) и by F.G. Bordwell et al. (J. Org. Chem., 33, 3385 (1968)), описания которых включены в данное описание путем ссылки.

Стадия D3

На этой стадии получают целевое соединение формулы (Ic-1), являющееся соединением по настоящему изобретению, путем галогенирования гидроксигруппы гидроксисоединения формулы (14), полученного так, как описано в стадии D2. Подходящие галогенирующие агенты включают фторирующие агенты, такие, как диэтиламиносератрифторид (DAST); хлорирующие агенты, такие, как тионилхлорид, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, оксихлорид фосфора или трифенилфосфин/тетрахлорид углерода; бромирующие агенты, такие, как бромоводородная кислота, тионилбромид, трибромид фосфора или трифенилфосфин/тетрабромид углерода; и иодирующие агенты, такие, как иодоводородная кислота или трииодид фосфора. Эти реакции хорошо известны в области химии и органического синтеза и могут быть осуществлены хорошо известными методами, например, такими, как подробно описанные by W.J. Middleton [J. Org. Chem., 40, 574 (1975)] и C.R. Noller & R. Dinsmore [Org. Synth., II, 358 (1943)], описания которых включены в данное описание путем ссылки.

Стадия D4

На этой стадии получают целевое соединение формулы (Ic-2), являющееся соединением по настоящему изобретению, путем гем-дигалогенирования карбонильной группы ацилпиррола формулы (13), полученного так, как описано в стадии D1, с использованием подходящего галогенирующего агента. Подходящие галогенирующие агенты включают фторирующие агенты, такие, как тетрафторид серы и DAST; хлорирующие агенты, такие, как пентахлорид фосфора и тионилхлорид/диметилформамид; бромирующие агенты, такие, как трибромид бора; и иодирующие агенты, такие, как триметилсилилиодид. Эти реакции хорошо известны в области химии и органического синтеза и могут быть осуществлены хорошо известными методами, например, такими, как подробно описанные by W.J. Middleton [J. Org. Chem., 40, 574 (1975)] и M.E. Jung et al. [J. Org. Chem., 43, 3698 (1978)], описания которых включены в данное описание путем ссылки

Стадия D5

На этой стадии получают карбоновую кислоту формулы (15) путем окисления ацилпиррола формулы (13), где R⁸ представляет атом водорода, полученного, как описано в стадии D1. Примеры подходящих окисляющих агентов, которые могут быть использованы на этой стадии, включают перманганат калия, хромовую кислоту, пероксид водорода, азотную кислоту, оксид серебра (I) и оксид серебра (II). Эти реакции хорошо известны в области химии и органического синтеза и могут быть осуществлены хорошо известными методами, например, такими, как подробно описанные by C.D. Hurd et al. [J. Am. Chem., Soc., 55, 1082 (1933)].

Стадия D6

На этой стадии получают целевое соединение формулы (Ic-3), являющееся соединением по настоящему изобретению, путем преобразования карбоксигруппы карбоновой кислоты формулы (15), полученной, как описано в стадии D5, в трифторметильную группу. Эту стадию можно осуществлять с использованием тетрафторида серы способами, описанными by C.-L.J. Wang [Org. React., 34, 319 (1985)].

Способ E (схема реакции Е приведена в конце описанмия).

Он иллюстрирует получение соединений формулы (Id-1), (Id-2), (Id-3) или (Id-4), где R⁴ представляет замещенную алкильную группу и R³ представляет атом водорода или атом галогена.

В данных выше формулах:

R, R¹, R², R^3b, R⁷, X^a и X^b имеют значения, определенные выше; R^3c представляет атом водорода или атом галогена;

R⁹ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов;

R¹⁰ представляет атом галогена или алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов; и

Y представляет цианогруппу или группу формулы -CO₂R⁷, где R⁷ имеет значения, определенные выше.

Стадия E1

На этой стадии получают фенацилацетонитрил формулы (17) путем алкилирования цианосоединения формулы (16) фенацилгалогенидом формулы (7). Эта реакция, по существу, такая же, как на стадии B3 способа B, и может быть осуществлена аналогичным образом и с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Стадия E2

На этой стадии получают аминопиррол формулы (18) путем осуществления взаимодействия фенацилацетонитрила формулы (17), полученного так, как описано в стадии E1, с аналином формулы (10). Эту стадию можно осуществлять в присутствии каталитического количества хлороводорода способами, описанными by K.M.H. Hilmy & E.B. Pedersen [Liebigs Ann. Chem. (1989), 1145-1146].

Стадия E3

На этой стадии получают производное пиррола формулы (19) путем удаления аминогруппы из производного аминопиррола формулы (18), полученного, как описано в стадии E2.

Это может быть обеспечено путем осуществления взаимодействия алкилнитрита (например, метилнитрита, этилнитрита, пропилнитрита, бутилнитрита, трет-бутилнитрита или изоамилнитрита) с производным аминопиррола формулы (18). Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет особых ограничений в отношении природы используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают алифатические углеводороды, такие, как гексан или гептан; ароматические углеводороды, такие, как бензол, толуол или ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; и амиды, такие, как диметилформамид или диметилацетамид. Из них предпочтительными являются простые эфиры.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур и точная температура реакции не является критической для настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции зависит от таких факторов, как природа растворителя и используемый исходный материал или реагент. Однако обычно является целесообразным осуществлять реакцию при температуре от -10^oC до 200^oC, а более предпочтительно от комнатной температуры до 150^oC. Время, необходимое для реакции, можно тоже менять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Но если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточным будет период от 10 минут до 20 часов, а более предпочтительно от 30 минут до 15 часов.

Стадия E4

На этой стадии получают галогенпиррол формулы (20) путем галогенирования производного пиррола формулы (19), полученного, как описано в стадии E3. Эта реакция, по существу, такая же, как на стадии C1 способа C, и может быть осуществлена аналогичным образом и с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Стадия E5 и стадия E6

На этих стадиях получают сложный эфир формулы (21) из соединения формулы (19), полученного так, как описано в стадии E3, или (20), полученного, как описано в стадии E4, где Y представляет цианогруппу, путем преобразования цианогруппы в защищенную карбоксигруппу. Эти стадии можно осуществлять, используя, например, соединение формулы (19) или (20), соответствующие спирты и кислоты, такие, как хлороводородная кислота, серная кислота или п-толуолсульфоновая кислота, способами, описанными R. Adams & A.F. Thal [Org. Synth., I, 270 (1941)].

Стадия E7

На этой стадии получают карбоновую кислоту формулы (22) путем гидролиза сложного эфира формулы (21), полученного так, как описано в стадии E5 или E6. Эта реакция, по существу, такая же, как на стадии B4 способа B, и может быть осуществлена аналогичным образом и с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Стадия E8

На этой стадии получают целевое соединение формулы (Id-2) настоящего изобретения путем преобразования карбоксигруппы карбоновой кислоты формулы (22), полученной, как описано в стадии E7, в трифторметильную группу. Эта реакция, по существу, такая же, как на стадии D6 способа D, и может быть осуществлена аналогичным образом и с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Стадия E9 и стадия E10

Эти стадии вместе предоставляют альтернативный способ получения соединения формулы (Id-2) по настоящему изобретению из сложного эфира формулы (21), полученного, как описано в стадии E5 или E6. На стадии E9 сначала защищенную карбоксигруппу сложного эфира формулы (21) превращают в три (алкилти)метильную группу. Затем три(алкилтио)метильную группу преобразуют в трифторметильную группу с помощью окислительной реакции фтордесульфуризации на стадии E10. Этот способ подробно описан by D.P. Matthews, J.P. Whitten & J. R. McCarthy [Tetrahedron Letters, 27(40), 4861-4864 (1986)], ссылка на которые включена в данное описание для сведения.

Стадия E11

На этой стадии получают соответствующий альдегид формулы (24) путем восстановления защищенной карбоксигруппы сложного эфира формулы (21), полученного, как описано в стадии E5 или E6. Например, эту стадию можно осуществлять, используя восстановитель, такой, как литийалюминийгидрид, натриалюминийгидрид, литийтриэтоксиалюминийгидрид, диизобутилалюминийгидрид и т. д. , способами, подробно описанными в работе by L.I. Zakharkin & I.M. Khorlina [Tetrahedron Lett. , (1962), 619], содержание которой включено в данное описание для сведения.

Стадия E12

На этой стадии получают целевое соединение формулы (Id-3) путем гем-дигалоидирования альдегида формулы (24), полученного, как описано в стадии E11. Данная реакция, по существу, такая же, как на стадии D4 способа D, и может осуществляться аналогичным образом и с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Стадия E13

На этой стадии получают гидроксиметильное соединение формулы (Id-1), являющееся целевым соединением по настоящему изобретению, путем восстановления защищенной карбоксигруппы сложного эфира формулы (21), полученного, как описано в стадии E5 или E6. Например, эту стадию можно осуществлять, используя восстанавливающий агент, такой, как литийалюминийгидрид, литийборогидрид или изобутилалюминийгидрид, способами, подробно описанными в статье by R.F. Nystrom et al. [J. Am. Chem. Soc., 71, 3245 (1945)], содержание которой включено в данное описание для сведения.

Стадия E14

На этой стадии получают галогенметильное соединение или алкоксиметильное соединение формулы (Id-4), являющееся соединением по настоящему изобретению, путем галогенирования или этерифицирования гидроксиметильного соединения формулы (Id-1), полученного, как описано в стадии E13. На этой стадии реакцию галогенирования можно осуществлять так же, как на стадии D3 способа D, и с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Реакцию этерификации можно осуществлять взаимодействием гидроксиметильного соединения формулы (Id-1) с алкилгалогенидом.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет особых ограничений в отношении природы используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают алифатические углеводороды, такие, как гексан, гептан и петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие, как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; и амиды, такие, как диметилформамид или диметилацетамид. Из них предпочтительными являются простые эфиры и амиды.

Реакцию осуществляют в присутствии основания. Также нет особых ограничений в отношении природы используемых оснований и в равной мере можно использовать любое основание, обычно используемое в реакциях этого типа. Примеры таких оснований включают гидриды щелочных металлов, такие, как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; алкоксиды щелочных металлов, такие, как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия; и третичные амины, такие, как триэтиламин, трубутиламин, пиридин, пиколин и 4-(N,N-диметиламино)пиридин. Из них предпочтительным является гидрид натрия или трет-бутоксид калия.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур и точная температура реакции не является существенной для настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции зависит от таких факторов, как природа растворителя и используемый исходный материал или реагент. Однако обычно целесообразно осуществлять реакцию при температуре от -10^oC до 200^oC, а более предпочтительно от 0^oC до 150^oC. Время, необходимое для реакции, может также изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Но если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточным будет период от 30 минут до 48 часов, а более предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Стадия E15

На этой стадии окисляют соединение формулы (Id-1) с получением соединения формулы (24). Это можно сделать, используя окислитель, например хромовую кислоту, диоксид марганца или диметилсульфоксид, способами, подробно описанными by S. Bartel & F. Bohlmann [Tetrahedron Lett., (1985), 685].

Следующие далее способы F-J и L иллюстрируют получение соединений формулы (II). Схема F реакций представлена в конце описания.

В данных выше формулах R, R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, определенные выше.

Реакции стадии F1, стадии F2, стадии F3 и стадии F4, по существу, такие же, как реакции стадии A1, стадии A2, стадии A3 и стадии A4 соответственно, и могут быть осуществлены с использованием тех самых реагентов и условий реакций.

Способ G

Это способ иллюстрирует получение соединения формулы (IIa-1), где R³ представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, или замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов и, по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей , определенных и представленных примерами выше. Схема G реакций приведена в конце описания.

В данных выше формулах R, R¹, R², R^3a, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и X^a - такие, как определенные выше.

Стадия G1

На этой стадии получают 1,4-диоксосоединение формулы (33) путем алкилирования - положения енаминового соединения формулы (32) с использованием фенацилгалогенида формулы (31). Эта реакция, по существу, такая же, как на стадии B1 способа B, и может быть осуществлена аналогичным образом и с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Стадия G2

На этой стадии получают соединение формулы (IIa-1), являющееся соединением настоящего изобретения, путем конденсации дегидратацией 1,4-диоксосоединения формулы (33), полученного, как описано в стадии G1, и производного анилина формулы (25) с замыканием кольца. Эта реакция, по существу, такая же, как на стадии B2 способа B, и может быть осуществлена аналогичным образом и с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Стадия G3

На данной стадии получают сложный диоксоэфир формулы (35) путем алкилирования - положения сложного формилового эфира формулы (34) с использованием фенацилгалогенида формулы (31). Эта реакция, по существу, такая же, как на стадии B3 способа B, и может быть осуществлена аналогичным образом и с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Стадия G4

На этой стадии получают 1,4-диоксосоединение формулы (33) путем декарбоксилирования сложного диоксоэфира формулы (35), полученного, как описано в стадии G3, одновременно с гидролизом. Эта реакция, по существу, такая же, как на стадии B4 способа B, и может быть осуществлена аналогичным образом и с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Способ H

Этот способ иллюстрирует получение соединения формулы (IIb), где R³ представляет атом галогена. Схема Н реакций приведена в конце описания.

В данных выше формулах R, R¹, R², R^3b и R⁴ имеют значения, определенные выше.

Стадия H1

На этой стадии получают производное нитропиррола формулы (36) путем нитрования соединения формулы (IIa-2), которое может быть получено так, как описано в способе G [соединение формулы (IIa-1), где R^3a представляет атом водорода].

Эту стадию осуществляют, используя традиционный нитрующий агент, например азотную кислоту, дымящую азотную кислоту или азотную кислоту с уксусным ангидридом, способами, подробно описанными в "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, том. 48, часть 1, стр. 330 - 345, издательство John Wiley & Sons.

Стадия H2

На этой стадии получают аминопиррол формулы (37) путем восстановления нитрогруппы нитропиррола формулы (36), полученного, как описано в стадии H1. Способы восстановления нитрогрупп до аминогрупп хорошо известны в области химии органического синтеза и можно использовать любой традиционный способ.

Стадия H3

На этой стадии получают аминогалоненпиррол формулы (38) путем галогенирования аминопиррола формулы (37), полученного так, как описано в стадии H2. Эта реакция, по существу, такая же, как на стадии C1 способа C, и может быть осуществлена аналогичным образом и с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Стадия H4

На этой стадии получают целевое соединение формулы (IIb) по настоящему изобретению путем удаления аминогруппы из аминогалогенпиррола формулы (38), полученного так, как описано в стадии H3. Эта реакция, по существу, такая же, как на стадии E3 способа E, и может быть осуществлена аналогичным образом и с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Способ 1

Этот способ иллюстрирует получение соединения формулы (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3) или (IIc-4), где R⁴ представляет замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов и замещенную, по крайней мере, одним заместителем выбранным из группы, состоящей из заместителей , и R³ представляет атом водорода или атом галогена. Схема I реакции приведена в конце описания.

В данных выше формулах R, R¹, R², R^3b, R^3c, R⁷, R⁹, R¹⁰, X^a, X^b и Y имеют значения, определенные выше.

Стадия I1

На этой стадии получают фенацилацетонитрил формулы (40) путем алкилирования цианосоединения формулы (16) фенацилгалоненидом формулы (39). Эта реакция, по существу, такая же, как на стадии E1 способа E, и может быть осуществлена аналогичным образом и с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Стадия I2

На этой стадии получают аминопиррол формулы (41) путем осуществления взаимодействия фенацилацетонитрила формулы (40), полученного, как описано в стадии I1, с производным анилина формулы (25). Эта реакция, по существу, такая же, как на стадии E2 способа E, и может быть осуществлена аналогичным образом и с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Стадия I3

На этой стадии получают аминогалогеновое соединение формулы (42) путем галогенирования амиопиррола формулы (41), полученного так, как описано в стадии I2. Эта реакция, по существу, такая же, как на стадии H3 способа H, и может быть осуществлена аналогичным образом и с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Стадия I4 и стадия I5

На этих стадиях получают соответственно соединение формулы (43) и соединение формулы (44) путем удаления аминогруппы из аминопиррола (41) и аминогалогенового соединения формулы (42) соответственно. Эта реакция, по существу, такая же, как на стадии H4 способа H, и может быть осуществлена аналогичным образом и с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Стадия I6 и стадия I7

На этих стадиях получают сложный эфир формулы (45) из тех производных пиррола формул (43) и (44), в которых Y представляет цианогруппу, путем преобразования цианогруппы в защищенную карбоксигруппу. Эта реакция, по существу, такая же, как на стадии E5 способа E, и может быть осуществлена аналогичным образом и с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Стадия I8 и стадия I9

На этих стадиях получают трифторметильное соединение формулы (IIc-2), являющееся целевым соединением по настоящему изобретению, из сложного эфира формулы (45), полученного, как описано в стадии 16 или 17, через карбоновую кислоту формулы (46). Эта реакция, по существу, такая же, как на стадиях E7 и E8 способа E, и может быть осуществлена аналогичным образом и с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Стадия I10 и стадия I11

Эти стадии дают альтернативный путь получения трифторметильного соединения формулы (IIc-2) из сложного эфира формулы (45), полученного, как описано в стадии 16 или 17, через три(алкилтио)метильное соединение формулы (47). Эта реакция, по существу, такая же, как на стадиях E9 и E10 способа E, и может быть осуществлена аналогичным образом и с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Стадия I12 и стадия I13

На этих стадиях получают дигалогенметильное соединение формулы (IIc-3), являющееся целевым соединением по настоящему изобретению, из сложного эфира формулы (45), полученного, как описано в стадии 16 или 17, через альдегид формулы (48). Эта реакция, по существу, такая же, как на стадиях E11 и E12 способа E, и может быть осуществлена аналогичным образом и с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Стадия I14 и стадия I15

На этих стадиях получают целевое соединение формулы (IIc-4), являющееся соединением по настоящему изобретению, из сложного эфира формулы (45), полученного, как описано в стадии 16 или 17, через гидроксиметильное соединение (формулы IIc-1), которое также является соединением по настоящему изобретению. Эта реакция, по существу, такая же, как на стадиях E13 и E14 способа E, и может быть осуществлена аналогичным образом и с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Альдегид формулы (24) в способе E и альдегид формулы (48) в способе I можно также получить из соответствующих гидроксиметильных соединений формул (Id-1) и (IIc-1) соответственно путем преобразования гидроксиметильной группы в формильную группу. Реакцию, в которой гидроксиметильную группу преобразуют в формильную группу, можно осуществить, используя окислитель, например хромовую кислоту, диоксид марганца или диметилсульфоксид, способами подробно описанными by S. Bartel & F. Bohlmann [Tetrahedron Lett., (1985), 685] .

Способ J

Этот способ является альтернативой способу G и обеспечивает получение соединения формулы (IIa-3), где R³ представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, или замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, которая является замещенной, по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей , определенных выше, и R⁴ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, которая является замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей , определенных выше или аралкильную группу. Схема J реакций приведена в конце описания.

В данных выше формулах:

R, R¹, R², R^3a, R⁷ и X^a имеют значения, определенные выше; и

R^4a представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, которая является замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей, определенных выше, или аралкильную группу.

Стадия J1

На этой стадии получают сложный диэфир фенацилмалоновой кислоты формулы (50) путем алкилирования сложного диэфира малоновой кислоты формулы (49) фенацилгалогенидом формулы (31). Эта реакция, по существу, такая же, как на стадии B3 способа B, и может быть осуществлена аналогичным образом и с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Стадия J2

На этой стадии получают соединение формулы (52) путем алкилирования сложного диэфира фенацилмалоновой кислоты формулы (50), полученного, как описано в стадии J1, галогенидом формулы (51). Эта реакция, по существу, такая же, как на стадии B3 способа B, и может быть осуществлена аналогичным образом и с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Стадия J3

На этой стадии получают сложный - кетоэфир формулы (53) путем гидролиза соединения формулы (52), полученного, как описано в стадии J2, с последующим декарбоксилированием продукта. Эти реакции, по существу, такие же, как на стадиях B4 и B6 способа B, и могут быть осуществлены аналогичным образом и с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Стадия J4

На этой стадии получают диол формулы (54) путем восстановления кетоновой и сложноэфирной частей сложного - кетоэфира формулы (53), полученного, как описано в стадии J3. Эта реакция, по существу, такая же, как на стадии E13 способа E, и может быть осуществлена аналогичным образом и с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Стадия J5

На этой стадии получают кетоальдегид формулы (55) путем окисления двух гидроксигрупп диола формулы (54), полученного, как описано в стадии J4. Эту реакцию можно осуществить хорошо известными способами, используя окислитель (такой, как хромовая кислота, диоксид марганца или диметилсульфоксид), например так, как описано в статье by E. J. Corey, G. Schmidt et al. [Tetrahedron Lett., (1979), 399], ссылка на которую включена в данное описание для сведения.

Стадия J6

На этой стадии получают соединение формулы (IIa-3), являющееся соединением по настоящему изобретению, путем циклизации кетоальдегида формулы (55), полученного, как описано в стадии J5, и производного анилина формулы (25) в условиях дегидратационной конденсации. Эта реакция, по существу, такая же, как на стадии B2 способа B, и может быть осуществлена аналогичным образом и с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Способ K

В этом способе получают соединение формулы (Ie-1) или (Ie-2), являющееся соединением формулы (I), где R² представляет фенильную группу, замещенную меркаптогруппой или алканоилтиогруппой, и R³ представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, или замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, которая является замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей , определенных выше. Схема К реакций приведена в конце описания.

В данных выше формулах:

R, R¹, R^3a, R⁴ и X^a имеют значения, определенные выше; и R¹¹ представляет алканоильную группу, имеющую от 2 до 5 углеродных атомов.

Стадия K1

На этой стадии получают соединение формулы (57) путем дегидратационной конденсации бензальдегида формулы (1) с дисульфидом анилина формулы (56). Эта реакция, по существу, такая же, как на стадии A1 способа A, и может быть осуществлена аналогичным образом и с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Стадия K2

На этой стадии получают дисульфид анилинонитрила формулы (58) путем присоединения циановодорода к соединению формулы (57), полученному так, как описано в стадии K1. Эта реакция, по существу, такая же, как на стадии A2 способа A, и может быть осуществлена аналогичным образом и с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Стадии K3 и K4

На этих стадиях получают дисульфид пиррола формулы (60) путем осуществления взаимодействия дисульфида анилинонитрила формулы (58), полученного так, как описано в стадии K2, с , - ненасыщенным альдегидом или кетоном формулы (5) с получением дисульфида пирролидина формулы (59), который затем дегидратируют и дегидроцианируют. Эти реакции, по существу, такие же, как на стадиях A3 и A4 способа A, и могут быть осуществлены аналогичным образом и с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Стадия K5

На этой стадии получают соединение формулы (Ie-1), являющееся соединением по настоящему изобретению, путем восстановления дисульфида пиррола формулы (60), полученного, как описано в стадии K4. Эту реакцию можно осуществить хорошо известными способами, используя восстанавливающий агент (такой, как боргидрид натрия, боргидрид лития, литийалюминийгидрид, диизобутилалюминийгидрид или боран), например так, как описано by J.J. D"Amico [J. Org. Chem., 26, 3436 (1961)].

Стадия K6

На этой стадии получают соединение формулы (Ie-2), которое также является соединением изобретения, путем алканоилирования меркаптогруппы соединения формулы (Ie-1), которое является соединением изобретения и получено, как описано в стадии K5. Эту реакцию можно осуществить традиционными способами, используя алканоилгалогенид формулы (61) или соответствующий ангидрид кислоты формулы (62).

Способ L

Этот способ является альтернативой способу G для получения соединения формулы (33). Схема L реакций приведена в конце описания.

В данных выше формулах X^a, R², R^3a и R⁴ имеют значения, определенные выше.

Стадия L1

На этой стадии получают бромацеталь формулы (64) путем осуществления взаимодействия ненасыщенного альдегида формулы (63) с газообразным бромоводородом и этиленгликоле. Реакцию можно осуществить методом Taylor et al. [J. Org. Chem., 48, 4852 - 4860 (1983)].

Стадия L2

На этой стадии получают кетоацеталь формулы (68) путем осуществления взаимодействия бромацеталя формулы (64), полученного, как описано в стадии L1, с металлическим магнием с получением реактива Гриньяра и затем осуществления взаимодействия реактива Гриньяра с нитрилом формулы (65), с ацилгалогенидом формулы (66) или с амидом формулы (67). Реакцию можно осуществить методом Kruse et al. [Heterocycles, 26, 3141 - 3151 (1987)].

Стадия L3

На этой стадии получают 1,4-диоксосоединение формулы (33) путем гидролиза ацетальной части кетоацеталя формулы (68), полученного, как описано в стадии L2. Эту стадию можно осуществить любым традиционным способом гидролиза с использованием кислоты.

В соответствии с альтернативным вариантом кетоацеталь формулы (68) может быть использован на стадии G2 вместо соединения формулы (33).

Во всех вышеописанных реакциях, когда R¹ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, можно использовать в качестве исходного материала соединение, в котором алкилсульфонильная группа (-SO₂-алкил) заменена алкилтиогруппой (-S-алкил). Во всех таких случаях реакция может быть осуществлена так, как описано выше, и затем алкилтиогруппа может быть окислена хорошо известными традиционными способами в алкилсульфонильную группу на любой стадии цепи реакций.

Например, окисление алкилтиогруппы в алкилсульфонильную группу можно осуществить взаимодействием алкилтиосоединения с 2 или более эквивалентами окислителя. Нет особого ограничения в отношении природы используемых окислителей и в равной мере можно использовать любой окислитель, обычно используемый в реакциях этого типа. Примеры таких окислителей включают перкислоты, такие, как перуксусная кислота, пербензойная кислота или м-хлорпербензойная кислота; пероксид водорода; и пергалогенаты щелочных металлов, такие, как метаперхлорат натрия, метапериодат натрия или метапериодат калия. Из них предпочтительными являются перкислоты или пероксид водорода, в частности м-хлорбензойная кислота.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет особого ограничения в отношении природы используемого растворителя при условии, что он неоказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают алифатические углеводороды, такие, как гексан, гептан или петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие, как бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, такие, как метиленхорид, хлороформ, тетрахлорид углерода или дихлорэтан; спирты, такие, как метанол, этанол, пропанол или бутанол; сложные эфиры, такие, как этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или этилпропионат; карбоновые кислоты, такие, как уксусная кислота или пропионовая кислота; вода; или смесь любых двух или более указанных растворителей. Из них предпочтительными являются галогенированные углеводороды (в частности метиленхдорид, хлороформ, дихлорэтан) или карбоновые кислоты (в частности, уксусная кислота).

Реакция может протекать в широком диапазоне температур и точная температура реакции не является обязательной для настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции зависит от таких факторов, как природа растворителя и используемый исходный материал и реагент. Однако обычно целесообразно осуществлять реакцию при температуре от -20^oC до 150^oC, а более предпочтительно от 0^oC до 100^oC. Время, необходимое для реакции, можно менять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Но если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточным будет период от 10 минут до 10 часов, а более предпочтительно от 30 минут до 5 часов.

Кроме того, во всех вышеописанных реакциях можно использовать соединение, в котором R² представляют фенильную группу, замещенную алкилтиогруппой, с последующим преобразованием ее в алкильсульфинильную группу на любой стадии последовательности реакций, как описано выше. Реакцию можно осуществлять, как описано выше, но при количестве окислителя от 0,8 до 1,2 эквивалента на эквивалент алкилтиосоединения.

Биологическая активность

Производные 1,2-дифенилпиррола и их фармакологически приемлемые соли согласно изобретению действуют как избирательные ингибиторы циклооксигеназы-2 и/или как подавляющие продуцирование воспалительных цитокинов и поэтому полезны для профилактики и терапии заболеваний, вызванных циклооксигеназой-2 и/или воспалительными цитокинами. Кроме того, они обладают способностью ингибировать продукцию лейкотриенов и ингибировать резорбцию (рассасывание) костей. Следовательно, эти соединения могут служит в качестве анальгетиков, противовоспалительных средств, антипиретиков (жаропонижающих) и/или противоаллергических средств. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, сопровождающихся резорбцией костей или являющихся результатом такой резорбции, таких, как остеопороз, ревматоидный артрит и остеоартрит. Анальгетики, противовоспалительные средства и/или антипиретики этого типа проявляют эффекты не только при воспалительных заболеваниях, таких, как боль, пирексия и отек, но и при хронических воспалительных заболеваниях, таких, как хронический ревматоидный артрит и остеоартрит, аллергических воспалительных заболеваниях, астме, сепсисе, псориазе, различных аутоиммунных заболеваниях, системной красной волчанке, ювенильном диабете, аутоиммунных кишечных заболеваниях (таких, как язвенный колит, болезнь Крона), вирусной инфекции, опухолях и гломерулонефрите.

Биологическую активность соединений по настоящему изобретению иллюстрируют следующие эксперименты.

Эксперимент 1

Ингибирующая активность по отношению к циклооксигеназе-1 из микросом семенных пузырьков барана (RSVM) и к рекомбинантной циклооксигеназе-2 человека (испытание in vitro)

Для получения микросом циклооксигеназы-1 (COX-1) гомогенизировали в смесителе семенные пузырьки барана. Для получения микросом циклооксигеназы-2 (COX-2) вводили в клетки COS вектор экспрессии, содержащий ген COX-2 человека. После 66 часов культивирования клетки гомогенизировали с помощью ультразвука. Затем традиционными методами получали микросомы.

Ферментационную активность определяли следующим образом.

Смесь для испытания содержала 10 мкл микросом COX-1 или COX-2 (5 - 15 мкг), 2 мкл образца, растворенного в диметилсульфоксиде, 50 мкл 200 мМ Трис (pH 7,6), 10 мкл 20 мМ восстановленного глутатиона, 10 мкл 10 мМ эпинефрина и 15,5 мкл дистиллированной воды. Затем, после предварительной инкубации при 37^oC в течение 15 минут, к смеси добавляли 2,5 мкл 10 мМ арахидоновой кислоты (растворенной в этаноле) (конечный объем смеси составлял 100 мкл) и оставляли смесь реагировать при 37^oC в течение 30 минут. Конечные концентрации диметилсульфоксида и этанола составляли соответственно 2% и 2,5%. Затем к реакционной смеси добавляли 15 мкл охлажденной льдом 0,2 М HCl для прекращения реакции и охлаждали смесь при 4^oC в течение 5 минут. Далее к реакционной смеси добавляли 15 мкл 0,2 М водного раствора гидроксида натрия для нейтрализации pH. С помощью имеющегося в продаже набора ELISA (иммуноферментный твердофазный анализ) (Саутал) измеряли количество PGE₂ (простагландин E₂) в реакционной смеси. По линии регрессии, определенной коэффициентами ингибирования образования PGE₂ и концентрациями соединения, вычисляли IC₅₀.

Результаты представлены в таблице 3.

Соединение A представляет собой 5-метил-2-фенил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол, который раскрыт в указанном выше патенте Германии N 1938904.

В этом испытании соединение по настоящему изобретению проявило отличные ингибирующие эффекты, избирательные по отношению к циклооксигеназе-2.

Эксперимент 2

Ингибирующий эффект на продуцирование цитокинов в периферических моноцитах человека (испытание in vitro)

(1) У здоровых людей-добровольцев брали периферическую кровь в присутствии гепарина. После смешивания ее с равным объемом фосфатно-солевого буферного раствора (PBS, Nissui Pharmaceutical) смесь наносили слоями на среду Ficoll Paque (Pharmacia) с отношением 2:1 и центрифугировали при 520 х g при 25^oC в течение 20 минут. После центрифугирования слой моноцитов снимали и суспендировали в RPMI 1640 (Nissui Pharmaceutical), содержащем 10% сыворотки плода коровы (FCS). Моноциты промывали один раз той же самой средой, помещали в пластмассовую тарелку Петри, предварительно обрабатывали человеческой плазмой и инкубировали в течение 2 часов в присутствии 5% CO₂, чтобы заставить их прилипнуть к тарелке. После инкубации тарелку Петри промывали два раза раствором PBS для удаления наприлипших клеток. Затем в тарелку добавляли PBS, содержащий 5% FCS и 0,2% EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота), и тарелке давали спокойно постоять 15 минут при 4^oC. С помощью пипетки удаляли моноциты с тарелки. И наконец клетки суспендировали в RPMI 1640 при концентрации 1,25 10⁵ клеток/мл.

(2) Культивирование моноцитов человека.

К 320 мкл суспензии клеток добавляли 40 мкл раствора испытуемого соединения и 40 мкл липополисахарида (LPS; E. coli, 0,26:B6, Difco) с конечной концентрацией 10 мкг/мл. Затем полученную смесь культивировали в течение 20 часов в присутствии 5% CO₂ и по окончании культивирования снимали супернатант для анализа IL-1 и TNF. Испытуемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде и разбавляли в 100 раз посредством FCS для достижения 10-кратной конечной концентрации (конечные концентрации диметилсульфоксида и FCS составляли 0,1% и 10% соответственно).

(3) Определение количества цитокинов в супернатантной среде

Количество IL-1 измеряли с помощью набора (Cayman) ELISA после разбавления супернатантной среды в 15 или 30 раз буфером ELISA. Аналогичным образом, количество TNF измеряли с помощью набора (Genzyme) ELISA после разбавления супернатанта в 2 раза.

По линии регрессии, определенной коэффициентами ингибирования и концентрациями испытуемого соединения, вычисляли IC₅₀.

Результаты представлены в таблицах 4 и 5.

В этом испытании соединение по настоящему изобретению оказало отличное ингибирующее действие на продуцирование воспалительных цитокинов (IL-1 и TNF).

Эксперимент 3

Анальгетическое действие на боль от вызванного дрожжами воспаления у крыс (метод Рандалла-Селитто) (испытание in vivo)

(1) Испытуемое соединение

Соединение суспендировали в 0,5% трагаканте и вводили перорально в объеме 5 мл/кг. Контрольной группе вводили только 0,5% трагакант как наполнитель.

(2) Животные

В этом испытании использовали крыс Wistar-Imamichi (самцы, возраст 5 недель, масса тела 80 - 100 г).

(3) Метод испытания

Испытание проводили методом Винтера и Флатакера [J. Pharmakol. Exp. Ther. , 150, 165 - 171 (1965)], который является модификацией оригинального метода Рандалла и Сетитто [Arch. Int. Phatmacodyn. Ther., 111, 405 - 419 (1957)] . Крыс лишали пищи за 16 часов до использования. Вызывали воспаление путем подкожной инъекции 0,1 мл суспензии 20% пивных дрожжей (Sigma) в подушечку правой задней лапки животного. Спустя 4,5 часа к воспаленной лапке прилагали давление, растущее с постоянной скоростью, использовав для этого Anaigesy Meter (товарный знак) (Ugo-Basile Co.). Давление, на которое животное реагировало писком, измеряли и принимали его за порог болевой чувствительности (единицы: г). Тем крысам, у которых порог болевой чувствительности был менее 200 г (в среднем 60 - 120 г), сразу же вводили перорально испытуемые соединения и через 0,5, 1 и 2 часа после введения измеряли значения порога болевой чувствительности.

Первоначально вычисляли среднюю величину значений порога болевой чувствительности в каждый момент времени (0,5, 1 и 2 ч) в контрольной группе. Если в группах, подвергшихся лечению лекарственными средствами, значение порога болевой чувствительности хотя бы один раз двукратно превышало среднее контрольное значение в тот же самый момент времени, то считалось, что это животное показало эффективность лечения. Степень эффективности лекарственного средства оценивали по методу Блейка [J. Pharm., 19, 367 - 373 (1967)]. Результаты представлены в таблице 6.

Эксперимент 4

Испытание на отеке, вызванном каррагенаном (испытание in vivo)

Испытывали те же самые соединения, что и в испытании по методу Рандалла-Селитто в эксперименте 3. В этом испытании использовали крыс Wistar-Imamichi (самцы, возраст 6 недель, масса тела 110 - 120 г).

Метод Винтера и др. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 - 547 (1962)) слегка видоизменяли для выполнения этого испытания [Sankyo Annual Reseatch Report, 39, 77 - 111 (1989]. Крыс лишали пищи за 16 часов до использования. Путем подкожной инъекции 0,05 мл раствора 1% каррагенана (Viscarin 402) в правую заднюю лапку животного вызывали воспалительный отек. За 30 минут до инъекции каррагенана вводили перорально испытуемые соединения. Посредством Plethysmometr (товарный знак) измеряли объем правой задней лапки непосредственно перед введением испытуемого соединения и спустя 3 часа после инъекции каррагенана для определения интенсивности (силы) отека [(объем правой лапки спустя 3 часа/объем правой лапки до инъекции) - 1]. Вычисляли степень ингибирования (в процентах) при каждой дозе, которая представлена в таблице 7.

Эксперимент 5

Испытание на боль, вызванную ожогом (испытание in vivo)

Испытание проводили по методу Иизуки и Танаки [Jpn. J. Pharmacol., 70, 697 (1967)] . Испытуемое соединение вводили так же, как в эксперименте 3. Использовали крыс-самцов Wistar-Imamichi (возраст 4 - 5 недель, масса тела приблизительно 100 г). Правую заднюю лапку животного под эфирным наркозом погружали на 6 секунд в горячую воду при 57^oC, чтобы вызвать ожог. Спустя два часа обожженную лапку крысы раздражали путем погружения в горячую воду при 40^oC на 5 секунд и животное возвращали в клетку.

Наблюдали за поведением животного в течение 30 секунд. Поднятие обожженной лапки или облизывание ее без соприкосновения с металлической клеткой считали реакцией на боль. Определяли время реакции на боль как полное время реакции на боль в течение 30-секундного периода наблюдения. Выбрав только тех животных, которые проявляли подходящую реакцию на боль через два часа после того, как был вызван ожог, давали животным испытуемое соединение путем перорального введения. Через 1 и 2 часа после введения лекарства опять измеряли время реакции на боль и определяли среднее значение. Пользуясь средними значениями вычисляли степень ингибирования относительно контрольной группы.

По линии регрессии, определенной степенями ингибирования и дозами, вычисляли ID₅₀.

Результаты представлены в таблице 8.

Эксперимент 6

Антипиретический эффект на вызванный дрожжами жар (испытание in vivo)

Для выполнения этого испытания слегка модифицировали метод Рожковского и др. [J. Pharmacol. Exp. Ther., 179, 114 (1971)]. Испытуемое соединение вводили так же, как в эксперименте 3. В испытании были использованы крысы-самцы Wistar-Imamichi (возраст 6 недель, масса тела приблизительно 120 г). Дрожжи (пивные дрожжи, Sigma) суспендировали в физиологическом солевом растворе до концентрации 25%, тонко измельчали в агатовой ступке и инъецировали подкожно в спину крыс под эфирным наркозом с объемом 2 мл/крысу. После инъекции дрожжей крыс лишали пищи. На следующий день (19 часов после инъекции дрожжей) вставляли в прямую кишку приблизительно на 5 см термисторный термометр катетерного типа (Japan Koden, MGA III) для измерения температуры тела животного. Тех животных, у которых был жар в 1,5^oC или боле по сравнению с нормальными животными, отбирали и группировали так, чтобы средние температуры жара каждой группы были приблизительно одинаковы. Измеряли ректальную температуру через 1 и 2 часа после введения испытуемого соединения и вычисляли температуру жара путем вычитания одновременно измеренной нормальной температуры здоровых животных. Пользуясь средним значением в моменты через 1 и 2 часа после введения соединения, вычисляли степень ингибирования жара в группе, которой вводили соединение, относительно контрольной группы. Результаты представлены в таблице 9.

Эксперимент 7

Раздражающий эффект на слизистую оболочку желудка (испытание in vivo)

Эксперименты проводили по методу, описанному by Jhan and Adrian [Arzneim. -Forsch. 19, 36 (1969)]. Крыс-самцов Wistar массой приблизительно 120 г лишали пищи за 16 часов до эксперимента. Лекарственные средства вводили крысам перорально, как описано в эксперименте 3. Спустя три с половиной часа после введения, животных убивали под эфирным наркозом, и желудки помещали в 1%-ный раствор формалина. Вскрывали желудок путем разрезания по большей кривизне и под микроскопом (6,3 10) подсчитывали число и длину поражений. Ульцерогенность (изъявление) у каждого животного оценивали по Hitchens et al. [Pharmacologist, 9, 242 (1967)]. Определяли заболеваемость как долю крыс с 4 или более язвами длиной более 0,5 мм и по заболеваемости и дозе вычисляли методом пробит (единица вероятности) - анализа UD₅₀ (дозы, дающие 50%-ную заболеваемость). Результаты представлены в таблице 10.

Эксперимент 8

Испытание на ингибирование резорбции костей (испытание in vitro)

Испытания на ингибирование резорбции костей проводили по методу Китамуры и др. [Bone, 14, 829 - 837 (1993)]. Большеберцовые и бедренные кости, извлеченные из мышей линии ICR возрастом 18 - 20 дней, измельчали ножницами и перемешивали в течение 30 секунд в 10 мл питательной среды (D-MEM, содержащая 10% FCS). Суспензию клеток отстаивали 2 минут и полученный в результате этого супернатант центрифугировали при 800 об/мин в течение 3 минут с получением осадка из нефракционированых клеток костей, включающих остеокласты и преостеокласты. Осадок, вновь суспендированный в среде, инкубировали в присутствии 5 10^-8 М rPTH (1-34) при 37^oC в течение 6 дней в инкубаторе с 5% CO₂. После инкубации клетки собирали с помощью трипсин-EDTA, промывали средой два раза, доводили до плотности 5 10 клеток/мл и высевали по 200 мкл/лунку на 96 прочные платы, на которых каждая из лунок содержала срез слоновой кости (диаметр 6 мм, толщина 0,15 мм). Срезы инкубировали в присутствии испытуемых соединений, растворенных в диметилсульфоксиде, при 37^oC в течение 2 дней в инкубаторе с 5% CO₂. Соскоблив клетки, обрабатывали срезы гематоксилином с кислотой в течение 10 минут для окрашивания образовавшихся ямок и промывали их водой. Подсчитывали под оптическим микроскопом число ямок и выражали ингибирующую активность соединения по отношению к образованию ямок как процент от контрольного значения. В этом испытании соединение по настоящему изобретению показало превосходное ингибирование резорбции костей.

Эксперимент 9

Эффекты на разрежение костей у крыс с удаленными яичниками (испытание in vivo)

Крыс-самок Spraque Dawley покупали в возрасте восемь недель, и подвергали их овариэктомии в возрасте 9 недель. После хирургической операции животным ежедневно вводили перорально испытуемое соединение, суспендированное в 0,5% трагаканте, при объеме 2 мл/кг в течение 2 недель. На следующий день после последнего введения животных умерщвляли и извлекали двусторонние бедренные кости для измерения минеральной плотности костей с помощью рентгеновского анализатора минеральных веществ костей. Для сравнения крысам, якобы оперированным (Sham) и подвергшимся овариэктомии (OVX), давали только 0,5%-ный трагакант и производили те же измерения, что и в группе, подвергшейся лечению. Полученные результаты выражали как средние значения S.E.M. (стандартное отклонение). В этом эксперименте соединения по настоящему изобретению показали превосходное ингибирование уменьшения минеральной плотности костей от OVX.

Эксперимент 10

Ингибирующее действие на продуцирование LTB₄ из периферических моноцитов человека (испытание in vitro)

(1) выделение периферических моноцитов человека

Выделение моноцитов осуществляли, как описано в эксперименте 2-(1).

(2) Культивирование человеческих моноцитов

Культивирование клеток осуществляли, как описано в эксперименте 2-(2).

(3) Измерение содержания LTB₄ в среде культуры моноцитов.

Супернатант питательной среды после инкубации подвергали анализу ELISA (Cayman). По линии регрессии, определенной на основании степеней ингибирования и доз, вычисляли методом наименьших квадратов значения IC₅₀. Результаты представлены в таблице 11.

Как можно видеть из вышеописанных экспериментов, соединения по настоящему изобретению обладают превосходными анальгетической, противовоспалительной и антипиретической (жаропонижающей) активностями, а также уменьшают резорбцию кости. Следовательно, их можно применять для терапии человека и животных.

Производные 1,2-дифенилпиррола по настоящему изобретению можно вводить в любой традиционной форме, например, в форме таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов, или парентерально путем инъекции или в форме суппозиториев, мазей и т.д. Эти лекарственные формы могут быть получены путем смешивания соединений по настоящему изобретению с традиционными добавками, такими, как обычные наполнители, связывающие вещества, разрыхляющие вещества, смазывающие вещества, стабилизаторы, корригенты, с использованием известных методов.

Дозу соединения по настоящему изобретению изменяют в зависимости от состояния, возраста и массы тела больного, а также от способа введения, типа заболевания и других факторов, но соединения по настоящему изобретению можно вводить с суточной дозой от 0,01 до 50 мг/кг массы тела, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг, для взрослых в виде одной дозы или в виде раздельных доз.

Далее получение соединений по настоящему изобретению проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.

Пример 1

1-(4-Метоксифенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 1-33)

1(i) 4-Метокси-N-(4-метилсульфонилбензилиден)анилин

В 15 мл этанола растворяли 1,00 г (5,4 ммоль) 4-метилсульфонилбензальдегида и 0,67 г (5,4 ммоль) 4-метоксианилина и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. По окончании этого времени реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и кристаллы, выпавшие в осадок, собирали путем фильтрования и промывали этанолом, получив в результате 1,48 г (выход 95%) указанного в заголовке соединения в виде желтоватых призматических кристаллов. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д. :

8,57 (1H, синглет);

8,11 - 8,01 (4H, мультиплет);

7,33 - 7,26 (2H, мультиплет);

6,99 - 6,93 (2H, мультиплет);

3,85 (3H, синглет);

3,09 (3H, синглет).

1(ii) - (4-Метоксианилино) -- (4-метилсульфонилфенил)ацетонитрил

В 15 мл безводного тетрагидрофурана суспендировали 1,48 г (5,1 ммоль) 4-метокси-N-(4-метилсульфонилбензилиден)анилина [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и к полученной суспензии добавляли 0,80 мл (6,0 ммоль) 95%-ного триметил силилцианида и 0,85 г (6,0 ммоль) хлорида цинка при 0^oC с перемешиванием. Затем позволяли температуре реакционной смеси вернуться к комнатной температуре и перемешивали смесь всю ночь. По окончании этого времени добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего его концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении и выпавшие в осадок кристаллы собирали путем фильтрования, получив в результате 1,05 г (выход 65%) указанного в заголовке соединения в виде желтоватого порошка. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.:

8,04 (1H, дублет, J = 8 Гц);

7,84 (2H, дублет, J = 8 Гц);

3,84 (4H, синглет);

6,45 (1H, дублет, J = 10 Гц);

6,10 (1H, дублет, J = 10 Гц);

3,67 (3H, синглет);

3,25 (3H, синглет).

1(iii) 1-(4-Метоксифенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол

В 15 мл безводного тетрагидрофурана суспендировали 1,00 г (3,2 ммоль) - (4-метоксианилино) -- (4-метилсульфонилфенил)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и к полученной суспензии добавляли 0,24 мл (3,5 ммоль) акролеина. Затем к смеси добавляли по каплям 3,2 мл (3,2 ммоль) 1,0 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране при температуре от -60^oC до -65^oC с перемешиванием. Смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 1 часа, после чего температуре смеси позволяли вернуться к комнатной и перемешивали смесь еще 1,5 часа. По окончании этого времени к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем удаляли при пониженном давлении растворитель и остаток нагревали при 200^oC в течение 1 часа. Далее его переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесь гексана и метиленхлорида (1:9 по объему) с получением 0,32 г (выход 31%) указанного в заготовке соединения в виде бледно-желтого порошка, плавящегося при 148 - 149^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,74 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,27 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,13 - 7,07 (2H, мультиплет);

6,95 - 6,85 (3H, мультиплет);

6,58 - 6,57 (1H, мультиплет);

6,39 - 6,36 (1H, мультиплет);

3,84 (3H, синглет);

3,04 (3H, синглет).

Пример 2

1-(4-Хлорфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 1-35)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в трех стадиях примеров 1(i), 1(ii) и 1(iii), но с использованием в качестве исходного материала 4-хлоранилина вместо 4-метоксианилина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка, плавящегося при 184 - 188^oC. Выход соединения (бледно-желтые призматические кристаллы) на первой стадии составлял 94%, на второй стадии (белый порошок) - 93% на третьей стадии - 42%.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,78 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,37 - 7,26 (4H, мультиплет);

7,13 - 7,09 (2H, мультиплет);

6,97 (1H, синглет);

6,58 - 6,57 (1H, мультиплет);

6,42 - 6,39 (1H, мультиплет);

3,05 (3H, синглет).

Пример 3

1-(4-Трифторметилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 1-45)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в трех стадиях примеров 1(i), 1(ii) и 1(iii), но с использованием в качестве исходного материала 4-трифторметиланилина вместо 4-метоксианилина, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка, плавящегося при 187 - 190^oC. Выход соединения (бледно-желтые призматические кристаллы) на первой стадии составлял 64%, на второй стадии (белый порошок) - 95% и на третьей стадии - 57%.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,80 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,64 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,28 (4H, дублет, J = 10 Гц);

7,02 (1H, синглет);

7,13 - 7,07 (2H, мультиплет);

6,61 - 6,60 (1H, мультиплет);

6,46 - 6,43 (1H, мультиплет);

3,06 (3H, синглет).

Пример 4

1-(4-Трифторметоксифенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 1-46)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в трех стадиях примеров 1(i), 1(ii) и 1(iii), но с использованием в качестве исходного материала 4-трифторметоксианилина вместо 4-метоксианилина, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка, плавящегося при 150 - 152^oC. Выход соединения (бледно-желтые призматические кристаллы) на первой стадии составлял 59%, на второй стадии (белый порошок) - 97% и на третьей стадии - 52%.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,78 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,29 - 7,18 (6H, мультиплет);

6,98 (1H, синглет);

6,59 - 6,58 (1H, мультиплет);

6,43 - 6,41 (1H, мультиплет);

3,05 (3H, синглет).

Пример 5

1-(3-Хлор-4-фторфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 1-39)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в трех стадия примеров 1(i), 1(ii) и 1(iii), но с использованием в качестве исходного материала 3-хлор-4-фторанилина вместо 4-метоксианилина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка, плавящегося при 146 - 149^oC. Выход соединения (белый порошок) на первой стадии составлял 93%, на второй стадии (белый порошок) - 96% и на третьей стадии - 39%.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,80 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,33 - 6,95 (6H, мультиплет);

6,57 (1H, дублет, J = 2 Гц);

6,41 - 6,39 (1H, мультиплет);

3,05 (3H, синглет).

Пример 6

1-(3,4-Дифторфенил)-2-(4-метилсульфонил)пиррол (Соединение N 1-51)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в трех стадиях примеров 1(i), 1(ii) и 1(iii), но с использованием в качестве исходного материала 3,4-дифторанилина вместо 4-метоксианилина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка, плавящегося при 137 - 139^oC. Выход соединения (бледно-желтые призматические кристаллы) на первой стадии составлял 66%, на второй стадии (белый порошок) - 92% и на третьей стадии - 46%.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,80 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,28 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,22 - 6,87 (6H, мультиплет);

6,58 - 6,56 (1H, мультиплет);

6,42 - 6,39 (1H, мультиплет);

3,06 (3H, синглет).

Пример 7

1-(2,4-Дифторфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 1-53)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в трех стадиях примеров 1(i), 1(ii) и 1(iii), но с использованием в качестве исходного материала 2,4-дифторанилина вместо 4-метоксианилина, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка, плавящегося при 122 - 125^oC. Выход соединения (белый порошок) на первой стадии составлял 79%, на второй стадии (белый порошок) - 97% и на третьей стадии - 10%.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,77 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,30 - 2,19 (3H, мультиплет);

6,95 - 6,89 (3H, мультиплет);

6,60 - 6,59 (1H, мультиплет);

6,45 - 6,42 (1H, мультиплет);

3,04 (3H, синглет).

Пример 8

1-(3,4-Диметилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 1-55)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в трех стадиях примеров 1(i), 1(ii) и 1(iii), но с использованием в качестве исходного материала 3,4-диметиланилина вместо 4-метоксианилина, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка, плавящегося при 134 - 137^oC. Выход соединения (желтые призматические кристаллы) на первой стадии составлял 95%, на второй стадии (белый порошок) - 96% и на третьей стадии - 23%

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,74 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,29 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,10 - 6,82 (4H, мультиплет);

6,57 - 6,55 (1H, мультиплет);

6,38 - 6,36 (1H, мультиплет);

3,03 (3H, синглет);

2,29 (3H, синглет);

Пример 9

1-(4-Метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 1-37)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в трех стадиях примеров 1(i), 1(ii) и 1(iii), но с использованием в качестве исходного материала 4-метиланилина вместо 4-метоксианилина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка, плавящегося при 112 - 114^oC. Выход соединения (белый порошок) на первой стадии составлял 97%, на второй стадии (белый порошок) - 98% и на третьей стадии - 19%.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) / м.д.:

7,74 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,28 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,16 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,05 (2H, дублет, J = 8 Гц);

6,97 (1H, мультиплет);

6,57 - 6,56 (1H, мультиплет);

6,39 - 6,37 (1H, мультиплет);

3,03 (3H, синглет);

2,39 (3H, синглет);

Пример 10

1-(3,4-Дихлорфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 1-57)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в трех стадиях примеров 1(i), 1(ii) и 1(iii), но с использованием в качестве исходного материала 3,4-дихлоранилина вместо 4-метоксианилина, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка, плавящегося при 139 - 142^oC. Выход соединения (белый порошок) на первой стадии составлял 91%, на второй стадии (белый порошок) 93% и на третьей стадии - 41%.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,83 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,43 - 7,26 (4H, мультиплет);

6,96 - 6,91 (4H, мультиплет);

6,58 - 6,57 (1H, мультиплет);

6,43 - 6,41 (1H, мультиплет);

3,06 (3H, синглет).

Пример 11

1-(3,4-Метилдиоксифенил)-2-(4-метисульфонилфенил)пиррол (Соединение N 1-41)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в трех стадиях примеров 1(i), 1(ii) и 1(iii), но с использованием в качестве исходного материала 3,4-метилендиоксианилина вместо 4-метоксианилина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка, плавящегося при 172 - 175^oC. Выход соединения (бледно-желтый порошок) на первой стадии составлял 95%, на второй стадии (серый порошок) - 91% и на третьей стадии - 29%.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,77 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,31 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,93 (3H, синглет);

6,78 (1H, дублет, J = 8 Гц);

6,66 (2H, дублет, J = 8 Гц);

6,55 (1H, синглет);

6,37 - 6,35 (1H, мультиплет);

6,03 (2H, синглет);

3,05 (3H, синглет);

Пример 12

1-(4-Метоксифенил)-4-метил-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 1-34)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(iii), но с использованием метакролеина вместо акролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 21%), плавящегося при 154 - 160^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,72 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,25 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,09 - 7,03 (2H, мультиплет);

6,89 - 6,84 (2H, мультиплет);

6,73 (1H, синглет);

6,41 (1H, дублет, J = 2 Гц);

3,83 (3H, синглет);

3,03 (3H, синглет);

2,18 (3H, синглет).

Пример 13

2-(4-Фторфенил)-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 2-62)

13(i) N-(4-фторбензилиден)-4-сульфамоиланилин

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i), но с использованием в качестве исходных материалов 4-фторбензальдегида и 4-сульфамоиланилина, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (выход 63%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный ацетон) м.д.:

8,64 (1H, синглет);

8,12 - 8,03 (2H, мультиплет);

7,93 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,40 - 7,28 (4H, мультиплет);

6,57 (2H, синглет).

13(ii) - (4-фторфенил) -- (4-сульфамоиланилино)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(ii), но с использованием в качестве исходных материалов N-(4-фторбензилиден)-4-сульфамоиланилина [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и триметилсилилцианида, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (выход 95%)

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.:

7,75 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,66 - 7,55 (2H, мультиплет);

7,20 - 7,10 (2H, мультиплет);

6,81 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,71 (1H, дублет, J = 8 Гц);

6,35 (2H, синглет);

5,61 (1H, дублет, J = 8 Гц).

13(iii) 2-(4-фторфенил)-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(iii), но с использованием в качестве исходных материалов - (4-фторфенил) -- (4-сульфамоиланилино)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и акролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде коричневого порошка (выход 11%), плавящегося при 198 - 199^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,88 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,26 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,14 - 7,04 (2H, мультиплет);

7,00 - 6,90 (3H, мультиплет);

6,95 - 6,87 (2H, мультиплет);

4,87 (2H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z 316 [M⁺].

Пример 14

2-(4-фторфенил)-3-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 2-64)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 13(iii), но с использованием кротонового альдегида вместо акролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (выход 19%), плавящегося при 187 - 188^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,81 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,15 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,10 - 6,95 (2H, мультиплет);

6,90 (2H, дублет, J = 3 Гц);

6,29 (2H, дублет, J = 3 Гц);

4,78 (2H, синглет);

2,14 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 330 [M⁺].

Пример 15

2-(4-Фторфенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 2-63)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 13(iii), но с использованием метакролеина вместо акролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 24%), плавящегося при 168 - 170^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,85 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,21 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,12 - 7,03 (2H, мультиплет);

7,00 - 6,89 (2H, мультиплет);

6,74 (1H, синглет);

6,27 (1H, синглет);

4,82 (2H, синглет);

2,18 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 330 [M⁺].

Пример 16

2-(4-Метилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 2-87)

16(i) N-(4-Метилбензилиден)-4-сульфамоиланилин

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i), но с использованием в качестве исходных материалов 4-метилбензальдегида и 4-сульфамоиланилина, получили указанное в заготовке соединение в виде белого порошка (выход 91%). Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.:

8,60 (1H, синглет);

7,90 - 7,81 (4H, мультиплет);

7,42 - 7,32 (4H, мультиплет);

2,40 (3H, синглет).

16(ii) - (4-Метилфенил) -- (4-сульфамоианилино)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(ii), но с использованием в качестве исходных материалов N-(4-метилбензилиден)-4-сульфамоиланилина [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и триметилсилилцианида, получили указанное в заготовке соединение в виде белого порошка (выход 94%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.:

7,70 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,48 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,26 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,68 (1H, дублет, J = 8 Гц);

6,84 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,72 (2H, синглет);

5,67 (1H, дублет, J = 8 Гц);

2,38 (3H, синглет).

16(iii) 2-(4-Метилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(iii), но с использованием в качестве исходных материалов - (4-метилфенил) -- (4-сульфамоиланилино)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и акролеина, получили указанное в заготовке соединение в виде коричневого порошка (выход 13%), плавящегося при 183 - 184^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃, м.д.:

7,87 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,28 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,09 - 6,98 (4H, мультиплет);

6,96 - 6,93 (1H, мультиплет);

6,44 - 6,38 (2H, мультиплет);

4,81 (2H, синглет);

2,33 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 313 [(M+H)⁺].

Пример 17

3-Метил-2-(4-метилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 2-88)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 16(iii), но с использованием кротонового альдегида вместо акролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде коричневого аморфного материла (выход 33%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃, м.д.:

7,79 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,16 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,09 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,97 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,89 (1H, дублет, J = 3 Гц);

6,28 (1H, дублет, J = 3 Гц);

4,83 (2H, синглет);

2,34 (3H, синглет);

2,15 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 326 [M⁺].

Пример 18

4-Метил-2-(4-метилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 2-89)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 16(iii), но с использованием в качестве исходного материала метакролеина вместо акролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого порошка (выход 5%), плавящегося при 175 - 176^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,84 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,23 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,08 - 6,97 (4H, мультиплет);

6,73 (1H, дублет, J = 2 Гц);

6,27 (1H, дублет, J = 2 Гц);

4,79 (2H, синглет);

2,32 (2H, синглет);

2,18 (2H, синглет).

Пример 19

1-(4-Фторфенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 1-73)

19(i) 4-Фтор-N-(4-сульфамоилбензилиден)анилин

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i), но с использованием в качестве исходных материалов 4-сульфамоилбензальдегида и 4-фторанилина, получили указанное в заголовке соединение в виде белых призматических кристаллов (выход 25%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.:

8,74 (1H, синглет);

8,11 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,96 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,50 (2H, синглет);

7,43 - 7,25 (4H, мультиплет).

19(ii) - (4-Фторанилино) -- (4-сульфамоилфенил)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(ii), но с использованием в качестве исходных материалов 4-фтор-N-(4-сульфамоилбензилиден)анилина [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и триметилсилилцианида, получили указанное в заголовке соединение в виде слегка желтого порошка (выход 83%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.:

7,93 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,76 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,45 (2H, синглет);

7,05 (2H, триплет, J = 9 Гц);

6,73 - 6,85 (3H, мультиплет);

6,12 (1H, дублет, J = 10 Гц).

Масс-спектр (EI) m/z: 279 [M⁺].

19(iii) 1-(4-фторфенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(iii), но с использованием в качестве исходных материалов - (4-фторанилино) -- (4-сульфамоилфенил)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и акролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде белого пороша (выход 48%), плавящегося при 160 - 161^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.:

7,67 (2H, дублет. J = 8 Гц);

7,32 - 7,22 (8H, мультиплет);

7,14 (1H, триплет, J = 2 Гц);

6,59 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 2Гц);

6,36 (1H, триплет, J = 3 Гц).

Масс-спектр (EI) m/z: 316 [M⁺]

Пример 20

1-(4-фторфенил)-4-метил-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 1-74)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 19(ii), но с использованием метакролеина вместо акролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (выход 62%), плавящегося при 126 - 127^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,87 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,39 - 7,17 (6H, мультиплет);

6,87 (1H, синглет);

6,53 (1H, синглет);

4,93 (2H, синглет);

2,31 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 330 [M⁺]

Пример 21

2-(4-Фторфенил)-3-метил-1-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 2-8)

21(i) N-(4-фторбензилиден)-4-метилтиоанилин

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i), но с использованием в качестве исходных материалов 4-фторбензальдегида и 4-метилитиоанилина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтых иглообразных кристаллов (выход 87%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃ м.д.:

8,43 (1H, синглет);

7,94 - 7,86 (2H, мультиплет);

7,33 - 7,27 (2H, мультиплет);

7,21 - 7,12 (4H, мультиплет);

2,52 (3H, синглет).

21(ii) - (4-Фторфенил) -- (4-метилтиоанилино)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(ii), но с использованием в качестве исходных материалов N-(4-фторбензилиден)-4-метилтиоанилина [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и триметилсилилцианида, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 96%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃ м.д.:

7,63 - 7,54 (2H, мультиплет);

7,27 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,21 - 7,12 (2H, мультиплет);

6,73 (2H, дублет, J = 9 Гц);

5,40 (1H, дублет, J = 9 Гц);

4,01 (1H, дублет, J = 9 Гц);

2,45 (3H, синглет).

21(iii) 2-(4-Фторфенил)-3-метил-1-(4-метилсульфонилфенил)пиррол

Раствор 2,00 г (7,3 ммоль) - (4-фторфенил) -- (4-метилтиоанилино)ацетонтрила [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] в 15 мл тетрагидрофурана охлаждали до -78^oC под струей азота и к полученному раствору добавляли 0,67 мл (8,1 ммоль) кротонового альдегида. К смеси добавляли по каплям 8,10 мл (8,1 ммоль) 1,0 М раствора бис(триметилсилил) амида лития и полученную смесь перемешивали при -78^oC, после чего смесь перемешивали всю ночь, позволяя температуре смеси естественным образом повышаться. Затем удаляли тетрагидрофуран путем отгонки при пониженном давлении и к остатку добавляли этилацетат. Полученную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом магния, после чего удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 20 мл дихлорэтана и к полученному раствору добавляли несколькими порциями при охлаждении льдом 3,98 г (16,2 ммоль) 70%-ной м-хлорпербензойной кислоты. Затем смесь перемешивали с охлаждением льдом в течение 30 минут. По окончании этого времени реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и затем промывали 10%-ным (масса/объем) водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (два раза каждым) в указанном порядке. После этого органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом магния. Затем удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении. Остаток нагревали при 150^oC в течение 2 часов, после чего его переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата (2: 1 по объему), в результате чего получили 0,36 г (выход 15%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка, плавящегося при 157 - 158^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,83 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,20 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,10 - 6,95 (4H, мультиплет);

6,91 (1H, дублет, J = 3 Гц);

6,30 (1H, дублет, J = 3 Гц);

3,06 (3H, синглет);

2,14 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 329 [M⁺].

Пример 22

2-(4-Фторфенил)-1-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 2-3)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 21(iii), но с использованием акролеина вместо кротонового альдегида, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (выход 7%), плавящегося при 195 - 196^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,90 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,31 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,13 - 7,05 (2H, мультиплет);

7,01 - 6,92 (3H, мультиплет);

6,46 - 6,40 (2H, мультиплет);

3,08 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 315 [M⁺].

Пример 23

2-(4-Фторфенил)-4-метил-1-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 2-11)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 21(iii), но с использованием метакролеина вместо кротонового альдегида, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (выход 36%), плавящегося при 151 - 154^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,87 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,26 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,12 - 7,03 (2H, мультиплет);

7,00 - 6,92 (2H, мультиплет);

6,76 (1H, дублет, J = 2 Гц);

6,28 (1H, дублет, J = 2 Гц);

3,08 (3H, синглет);

2,18 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 329 [M⁺].

Пример 24

3-Этил-2-(4-фторфенил)-1-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 2-9)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 21(iii), но с использованием 2-пентеналя вместо кротонового альдегида, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (выход 15%), плавящегося при 107 - 108^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,82 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,21 - 6,93 (7H, мультиплет);

6,36 (1H, дублет, J = 3 Гц);

3,05 (3H, синглет);

2,50 (2H, квартет, J = 8 Гц);

1,19 (3H, триплет, J = 8 Гц);

Масс-спектр (EI) m/z: 343 [M⁺].

Пример 25

2-(4-Фторфенил)-1-(4-метилсульфонилфенил)-3-пропилпиррол (Соединение N 2-10)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 21(iii), но с использованием 2-гексеналя вместо кротонового альдегида, получили указанное в заголовке соединение в виде белых призматических кристаллов (выход 20%), плавящихся при 116 - 117^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,82 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,19 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,06 - 6,92 (5H, мультиплет);

6,33 (1H, дублет, J = 3 Гц);

3,05 (3H, синглет);

2,44 (2H, триплет, J = 8 Гц);

1,63 - 1,56 (2H, мультиплет);

0,92 (3H, триплет, J =7 Гц);

Масс-спектр (EI) m/z: 357 [M⁺].

Пример 26

2-(4-Хлорфенил)-1-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 2-23)

26(i) N-(4-Хлорбензилиден)-4-метилтиоанилин

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i), но с использованием в качестве исходных материалов 4-хлорбензальдегида и 4-метилтиоанилина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтых иглообразных кристаллов (выход 94%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

8,43 (1H, синглет);

7,83 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,45 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,30 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,18 (2H, дублет, J = 9 Гц);

2,51 (3H, синглет).

26(ii) - (4-Хлорфенил) -- (4-метилтиоанилино)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(ii), но с использованием в качестве исходных материалов N-(4-хлорбензилиден)-4-метилтиоанилина [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и триметилсилилцианида, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 84%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,55 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,44 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,27 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,72 (2H, дублет, J = 9 Гц);

5,40 (1H, дублет, J = 9 Гц);

4,02 (1H, дублет, J = 9 Гц);

2,45 (3H, синглет).

26(iii) 2-(4-Хлорфенил)-1-(4-метилсульфонилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 21(iii), но с использованием в качестве исходных материалов - (4-хлорфенид) -- (4-метилтиоанилино)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и акролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде порошка оранжевого цвета (выход 32%), плавящегося при 203 - 205^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,91 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,32 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,23 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,05 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,00 - 6,97 (1H, мультиплет);

6,48 - 6,45 (1H, мультиплет);

6,44 - 6,40 (1H, мультиплет);

3,09 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 331 [M⁺].

Пример 27

2-(4-Хлорфенил)-3-метил-1-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 2-24)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 26(iii), но с использованием кротонового альдегида вместо акролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 21%), плавящегося при 173 - 174^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,84 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,27 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,21 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,01 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,92 (2H, дублет, J = 3 Гц);

6,30 (1H, дублет, J = 3 Гц);

3,07 (3H, сиглет);

2,15 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 345 [M⁺].

Пример 28

2-(4-Метоксифенил)-1-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 2-20)

(28(i) N-(4-Метоксибензилиден)-4-метилтиоанилин

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i), но с использованием в качестве исходных материалов 4-метоксибензальдегида и 4-метилтианилина, получили указанное в заголовке соединение в виде желтоватого порошка (выход 100%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

8,39 (1H, синглет);

7,84 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,29 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,16 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,98 (2H, дублет, J = 9 Гц);

3,88 (3H, синглет);

2,51 (3H, синглет).

28(ii) - (4-Метоксифенил) -- (4-метилтиоанилино)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(ii), но с использованием в качестве исходных материалов N-(4-метоксибензилиден)-4-метилтиоанилина [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и триметилсилилцианида, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого порошка (выход 92%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,47 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,27 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,97 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,73 (2H, дублет, J = 9 Гц);

5,34 (1H, дублет, J = 9 Гц);

3,97 (1H, дублет, J = 9 Гц).

3,84 (3H, синглет);

2,45 (3H, синглет).

28(iii) 2-(4-Метоксифенил)-1-(4-метилсульфонилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 21(iii), но с использованием в качестве исходных материалов - (4-метоксифенил) -- (4-метилтиоанилино)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и акролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (выход 9%), плавящегося при 183 - 184^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,88 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,32 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,05 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,98 - 7,93 (1H, мультиплет);

6,80 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,43 - 6,37 (1H, мультиплет);

3,80 (3H, синглет);

3,08 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 327 [M⁺].

Пример 29

2-(4-Метилфенил)-1-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 2-25)

28(i) N-(4-Метилбензилиден)-4-метилтиоанилин

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i), но с использованием в качестве исходных материалов 4-метилбензальдегида и 4-метилтиоанилина, получили указанное в заголовке соединение в виде желтоватого порошка (выход 96%).

Масс-спектр (EI) m/z: 241 [M⁺].

29(ii) - (4-Метилфенил) --/ (4-метилтиоанилино)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(ii), но с использованием в качестве исходных материалов N-(4-метилбензилиден)-4-метилтиоанилина [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и триметилсилилцианида, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 73%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,47 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,27 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,73 (2H, дублет, J = 9 Гц);

5,36 (1H, дублет, J = 8 Гц);

3,99 (1H, дублет, J = 8 Гц).

2,44 (3H, синглет);

2,40 (3H, синглет).

29(iii) 2-(4-Метилфенил)-1-(4-метилсульфонилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 21(iii), но с использованием в качестве исходных материалов - (4-метилфенил) -- (4-метилтиоанилино)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и акролеина получили указанное в заголовке соединение в виде желтого порошка (выход 16%), плавящегося при 186 - 187^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,88 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,32 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,10 - 6,94 (5H, мультиплет);

6,45 - 6,39 (2H, мультиплет);

3,08 (3H, синглет);

2,33 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 311 [M⁺].

Пример 30

2-(4-Метоксифенил)-3-метил-1-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 2-21)

30(i) - (4-Метоксифенил) -- (4-метилсульфониланилино)ацетонитрил

В 160 мл дихлорэтана растворяли 6,41 г (20,3 ммоль) - (4-метоксифенил) -- (4-метилтиоанилино)ацетонитрила [полученного так, как описано в примере 28(ii)] и к полученному раствору добавляли несколькими порциями при охлаждении льдом 12,23 г (49,8 ммоль) 70%-ной м-хлорпербензойной кислоты. Затем смесь перемешивали 30 минут, после чего ее разбавляли метиленхлоридом и промывали один раз 10%-ным (масса/объем) водным раствором тиосульфата натрия и один раз насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия в указанном порядке, а затем повторяли эти промывки в указанном порядке. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом магния и затем удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении. Полученный остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетата и гексана (1:2 по объему) с получением 3,65 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка (выход 51%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,83 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,50 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,99 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,83 (2H, дублет, J = 9 Гц);

5,43 (1H, дублет, J = 8 Гц);

4,56 (1H, дублет, J = 8 Гц);

3,85 (3H, синглет);

3,03 (3H, синглет).

30(ii) 2-(4-Метоксифенил)-1-метил-1-(4-метилсульфонилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(iii), но с использованием в качестве исходных материалов - (4-метоксифенил) -- (4-метилсульфониланилино)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и кротонового альдегида, получили указанное в заголовке соединение в виде порошка оранжевого цвета (выход 40%), плавящегося при 131 - 132^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,81 (2H, дублет, J = 9, Гц);

7,21 (2H, дублет, J = 9, Гц);

7,01 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,89 (1H, дублет, J = 3 Гц);

6,84 (1H, дублет, J = 3 Гц);

6,29 (1H, дублет, J = 3 Гц);

3,81 (3H, синглет);

3,05 (3H, синглет);

2,14 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 341 [M⁺].

Пример 31

3-Метил-2-(4-метилфенил)-1-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 2-26)

31(i) - (4-Метилфенил) -- (4-метилсульфониланилино)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 30(i), но с использованием в качестве исходных материалов - (4-метилфенил) -- (4-метилтиоанилино)ацетонитрила [полученного так, как описано в примере 29(ii)] и м-хлорпербензойной кислоты, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (выход 93%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,83 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,47 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,30 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,84 (2H, дублет, J = 9 Гц);

5,45 (1H, дублет, J = 8 Гц);

4,55 (1H, дублет, J = 8 Гц);

3,03 (3H, синглет);

2,41 (3H, синглет).

31(ii) 3-Метил-2-(4-метилфенил)-1-(4-метилсульфонилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(iii), но с использованием в качестве исходных материалов - (4-метилфенил) -- (4-метилсульфониланилино)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и кротонового альдегида, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого порошка (выход 46%), плавящегося при 158 - 160^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,81 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,21 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,10 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,97 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,90 (1H, дублет, J = 3 Гц);

6,29 (1H, дублет, J = 3 Гц);

3,05 (3H, синглет);

2,35 (3H, синглет);

2,15 (3H, синглет).

Масс-спектр (FAB) m/z: 326 [(M+H)⁺].

"FAB" означает "Fast Atom Bombardment" (бомбардировка быстрыми атомами).

Пример 32

2-(4-Дифторметоксифенил)-3-метил-1-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 2-37)

32(i) - (4-Дифторметоксифенил) -- (4-метилтиоанилино)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i) но с использованием в качестве исходных материалов 4-дифторметоксибензальдегида и 4-метилтиоанилина, получили N-(4-дифторметоксибензилиден)-4-метилтиоанилин с выходом 91%. Затем осуществляли взаимодействие друг с другом указанного производного анилина и триметилсилилцианида, аналогично тому, как описано в примере 1(II), и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде слегка желтого порошка (выход 80%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,61 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,27 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,22 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,73 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,56 (1H, треплет, J = 73 Гц);

5,41 (1H, дублет, J = 9 Гц);

4,01 (1H, дублет, J = 9 Гц);

2,45 (3H, синглет).

32(ii) - (4-Дифторметоксифенил) -- (4-метилсульфониланилино)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 30(i), но с использованием в качестве исходных материалов - (4-дифторметоксифенил) -- (4-метилтиоанилино)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и м-хлорпербензойнойкислоты, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 89%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,84 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,61 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,25 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,84 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,57 (1H, триплет, J = 9 Гц);

5,51 (1H, дублет, J = 8 Гц);

4,60 (1H, дублет, J = 8 Гц);

3,03 (3H, синглет).

32(iii) 2-(4-Дифторметоксифенил)-3-метил-1-(4-метилсульфонилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(iii), но с использованием в качестве исходных материалов - (4-дифторметоксифенил) -- (4-метилсульфониланилино)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и кротонового альдегида, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (выход 31%), плавящегося при 98 - 99^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,83 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,21 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,12 - 7,02 (4H, мультиплет);

6,91 (1H, дублет, J = 3 Гц);

6,54 (1H, триплет, J = 74 Гц);

6,30 (1H, дублет, J = 3 Гц);

3,06 (3H, синглет);

2,15 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 377 [M⁺].

Пример 33

1-(4-Фторфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 1-3)

33(i) - (4-Фторанилино) -- (4-метилтиофенил)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i), но с использованием в качестве исходных материалов 4-метилтиобензальдегида и 4-фторанилина, получили 4-фтор-N-(4-метилтиобензилиден)анилин с выходом 89%. Затем осуществляли взаимодействие друг с другом указанного производного анилина и триметилсилилцианида, аналогично тому, как описано в примере 1(ii), и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде слегка желтого порошка (выход 47%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,50 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,31 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,98 (2H, триплет, J = 9 Гц);

6,73 (2H, дублет дублетов, J = 9 и 4 Гц);

5,33 (1H, дублет, J = 9 Гц);

3,92 (1H, дублет, J = 9 Гц);

2,51 (3H, синглет).

33(ii) 1-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 21(iii), но с использованием в качестве исходных материалов - (4-фторанилино) -- (4-метилтиофенил)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и акролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде желтого порошка (выход 7%), плавящегося при 145 - 147^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,77 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,27 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,18 - 7,04 (4H, мультиплет);

6,96 (1H, дублет дублетов, J = 3 и 2 Гц);

6,58 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 2 Гц);

6,40 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 3 Гц);

3,04 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 315 [M⁺].

Пример 34

1-(4-Фторфенил)-4-метил-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 1-15)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 33(ii), но с использованием метакролеина вместо акролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (выход 4%), плавящегося при 127 - 130^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,75 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,24 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,15 - 7,03 (4H, мультиплет);

6,74 (1H, дублет, J = 2 Гц);

6,42 (1H, дублет, J = 2 Гц);

3,04 (3H, синглет);

2,18 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 329 [M⁺}.

Пример 35

5-Бром-1-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 1-6)

В 10 мл безводного тетрагидрофурана растворяли 0,32 г (1,0 ммоль) 1-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррола (полученного так, как описано в примере 33) и к полученному раствору добавляли при охлаждении льдом 0,18 г (1,0 ммоль) N-бромсукцинимида. Затем смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение еще 1 часа. По окончании этого времени к смеси добавляли воду и полученную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический экстракт сушили над безводным сульфатом магния и затем удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении. Полученный остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетата и гексана (1: 3 по объему), получив в результате 0,28 г указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход 70%), плавящегося при 174 - 176^oC).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,73 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,23 - 7,09 (6H, мультиплет);

6,57 (1H, дублет, J = 4 Гц);

6,44 (1H, дублет, J = 4 Гц);

3,02 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 393 [M⁺].

Пример 36

5-Бром-1-(4-фторфенил)-4-метил-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 1-18)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 35, но с использованием в качестве исходных материалов 1-(4-фторфенил)-4-метил-2-(4-метилсульфонильфенил)пиррола (полученного так, как описано в примере 34) и N-бромсукцинимида, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (выход 30%), плавящегося при 158 - 159^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCK₃) м.д.:

7,71 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,19 - 7,11 (6H, мультиплет);

6,49 (1H, синглет);

3,02 (3H, синглет);

2,15 (2H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 407 [M⁺].

Пример 37

5-Хлор-1-(4-фторфенил)-4-метил-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (соединение N 1-17)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 35, но с использованием N-хлорсукцинимида вместо N-бромсукцинимида, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (выход 58%), плавящегося при 151 - 154^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,71 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,20 - 7,05 (6H, мультиплет);

6,44 (1H, синглет);

3,02 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 363 [M⁺].

Пример 38

5-Хлор-1-(4-фторфенил)-4-метил-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 1-75)

1-(4-фторфенил)-4-метил-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (полученный так, как описано в примере 20) хлорировали так, как описано в примере 37, с получением указанного в заголовке соединения в виде белых призматических кристаллов (выход 67%), плавящихся при 119 - 120^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.:

7,63 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,33 - 7,17 (8H, мультиплет);

6,55 (1H, синглет);

2,10 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 364 [M⁺].

Пример 39

5-Хлор-1-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)пирррол (Соединение N 1-75)

1-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (полученный так, как описано в примере 33) хлорировали так, как описано в примере 37, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход 86%), плавящегося при 180 - 182^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,73 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,23 - 7,09 (6H, мультиплет);

6,54 (1H, дублет, J = 4 Гц);

6,32 (1H, дублет, J = 4 Гц);

3,02 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 349 [M⁺].

Пример 40

1-(4-Фторфенил)-5-иод-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 1-7)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 35, но с использованием N-иодсукцинимида вместо N-бромсукцинимиа, получили указанное в заголовке соединение в виде желтого порошка (выход 51%), плавящегося при 174 - 176^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,73 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,22 - 7,12 (6H, мультиплет);

6,63 (1H, дублет, J = 4 Гц)

6,59 (1H, дублет, J = 4 Гц)

3,02 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 441 [M⁺].

Пример 41

5-Фтор-1-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 1-4)

В 10 мл ацетонитрила в реакторе из полиэтилена растворяли 0,90 г (2,7 ммоль) 1-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррола (полученного так, как описано в примере 33) и к полученному раствору добавляли при 0^oC с перемешиванием 0,46 г (2,7 ммоль) дифторида ксенона. Затем температуре реакционной смеси позволяли вернуться до комнатной и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. По окончании этого времени к смеси добавляли 20 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия и затем водой, после чего его сушили над безводным сульфатом магния. Затем удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении. Полученный остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесью гексана и этилацетата (3:1 по объему), получив в результате 0,32 г указанного в заголовке соединения в виде белых призматических кристаллов (выход 34%), плавящихся при 140 - 141^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,74 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,26 - 7,15 (6H, мультиплет);

6,41 (1H, дублет дублетов, J = 6 и 4 Гц);

5,76 (1H, триплет, J = 4 Гц);

3,03 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 333 [M⁺].

Пример 42

5-Фтор-1-(4-фторфенил)-4-метил-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 1-16)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 41, но с использованием 1-(4-фторфенил)-4-метил-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррола (полученного так, как описано в примере 34), получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (выход 10%), плавящегося при 109 - 110^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,71 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,19 - 7,10 (6H, мультиплет);

6,30 (1H, дублет, J = 6 Гц);

3,02 (3H, синглет);

2,08 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 347 [M⁺].

Пример 43

1-(4-Фторфенил)-5-метил-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 1-8)

43(i) Метил 2-(4-метилтиофенацил)ацетоацетат

В 40 мл 2-метил-2-пропанола растворяли 2,28 г (19,7 ммоль) метилацетоацетата и к полученному раствору добавляли под азотом 2,21 г (19,7 ммоль) трет-бутоксида калия. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего добавляли к ней по каплям раствор 4,82 г (19,7 ммоль) 4-метилтиофенацилбромида в 30 мл бензола. Полученную смесь перемешивали при 60^oC в течение 3 часов и затем охлаждали. После этого ее выливали в воду со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом магния. Удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении. Полученный остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетата и гексана (1:4 по объему) с получением 4,42 г (выход 80%) указанного в заголовке соединения в виде слегка желтого порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,89 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,27 (2H, дублет, J = 9 Гц);

4,23 (1H, дублет дублетов, J = 8 и 6 Гц);

3,78 (3H, синглет);

3,69 (1H, дублет дублетов, J = 18 и 8 Гц);

3,48 (1H, дублет дублетов, J = 18 и 6 Гц);

2,53 (3H, синглет);

2,44 (3H, синглет).

43(ii) Метил 2-(4-метилсульфонилфенацил)ацетоацетат

В 150 мл метиленхлорида растворяли 4,42 г (15,8 ммоль) метил 2-(4-метилтиофенацил)ацетоацетата [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и к полученному раствору добавляли при охлаждении льдом 7,77 г (31,5 ммоль) 70%-ной м-хлорбензойной кислоты. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли к смеси 30 мл 10%-ного (масса/объем) водного раствора тиосульфата натрия и после интенсивного взбалтывания разделяли ее на жидкие фазы. Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего сушили его над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении. Остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетата и гексана (1:1 по объему) с получением 3,65 г (выход 74%) указанного в заголовке соединения в виде слегка желтого порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

8,16 (2H, дублет, J = 9 Гц);

8,07 (2H, дублет, J = 9 Гц);

4,26 (1H, дублет дублетов, J = 8 и 6 Гц);

3,80 (3H, синглет);

3,75 (1H, дублет дублетов, J = 19 и 8 Гц);

3,52 (1H, дублет дублетов, J = 19 и 6 Гц);

3,09 (3H, синглет);

2,46 (3H, синглет).

43(iii) 1-(4-Фторфенил)-4-метоксикарбонил-5-метил-2-(4- метилсульфонилфенил)пиррол

В 100 мл уксусной кислоты растворяли 3,00 г (9,6 ммоль) метил 2-(4-метилсульфонилфенацил)ацетоацетата [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и к полученному раствору добавляли 0,97 г (8,7 ммоль) 4-фторанилина. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. По окончании этого времени удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении, добавляли к остатку насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении. Остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетата и гексана (1:2 по объему) с получением 3,10 г указанного в заголовке соединения в виде порошка (выход 92%), плавящегося при 154 - 155^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,73 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,21 - 7,12 (6H, мультиплет);

6,94 (1H, синглет);

3,87 (3H, синглет);

3,02 (3H, синглет);

2,41 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 387 [M⁺].

43(iv) 1-(4-Фторфенил)-5-метил-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол

В 20 мл этанола суспендировали 1,00 г (2,6 ммоль) 1-(4-фторфенил)-4-метоксикарбонил-5-метил-2-(4- метилсульфонилфенил)пиррола [полученного так, как описано выше в стадии (iii)] и к полученной суспензии добавляли 2,5 мл 20%-ного (масса/объем) водного раствора гидроксида калия. Затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 часов. По окончании этого времени смесь охлаждали и добавляли к ней диэтиловый эфир. Затем смесь взбалтывали и отделяли жидкие фазы. К водному слою добавляли для его подкисления 3 н. водный раствор хлороводородной кислоты и затем экстрагировали его этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении, получив в результате 0,92 г карбоновой кислоты, являющейся продуктом гидролиза.

Эту карбоновую кислоту (0,92 г) суспендировали в 12 мл глицерина и полученную суспензию перемешивали при 200^oC в течение 30 минут. По окончании этого времени реакционную смесь вливали в воду со льдом и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении. Остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем элюировали смесью этилацетата и гексана (1:4 по объему) с получением 0,55 г (выход 65%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка, плавящегося при 110 - 112^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,68 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,20 - 7,08 (6H, мультиплет);

6,51 (1H, дублет, J = 4 Гц);

6,13 (1H, дублет, J = 4 Гц);

3,01 (3H, синглет);

2,13 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 329 [M⁺].

Пример 44

5-Трифторметил-1-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 1-14)

44(i) Этил 4,4,4-трифтор-2-(4-метилтиофенацил)ацетоацетат

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 43(i), но с использованием этил 4,4,4-трифторацетоацетата вместо метилацетоацетата, получили указанное в заголовке соединение в виде желтоватого порошка (выход 30%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,87 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,28 (2H, дублет, J = 9 Гц);

4,54 (1H, дублет дублетов, J = 10 и 5 Гц);

4,26 (2H, квартет, J = 7 Гц);

3,84 (1H, дублет дублетов, J = 18 и 10 Гц);

3,68 (1H, дублет дублетов, J = 18 и 5 Гц);

2,53 (3H, синглет);

1,29 (3H, триплет, J = 7 Гц).

44(ii) 5,5,5-Трифтор-1-(4-метилтиофенил)пентан-1,4-дион

В 15 мл диметилформамида растворяли 1,65 г (4,7 ммоль) этил 4,4,4-трифтор-2-(4-метилтиофенацил)ацетоацетата [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и к полученному раствору добавляли 85 мкл (4,7 ммоль) воды и 0,20 г (4,7 ммоль) хлорида лития. Затем смесь перемешивали при 140^oC в течение 1 часа, после чего вливали ее в воду со льдом и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, после чего удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении. Полученный остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесь гексана и этилацетата (3: 1 по объему) с получением 0,26 г (выход 20%) указанного в заголовке соединения в виде желтоватого порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,89 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,28 (2H, дублет, J = 9 Гц);

3,38 (2H, триплет, J = 6 Гц);

3,14 (2H, триплет, J = 6 Гц).

44(iii) 5-Трифторметил-1-(4-фторфенил)-2-(4-метилтиофенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 43(iii), но с использованием в качестве исходных материалов 5,5,5-трифтор-1-(4-метилтиофенил)пентан-1,4-диона [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и 4-фторанилина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого маслянистого вещества (выход 42%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,25 (8H, мультиплет);

6,76 (1H, дублет, J = 4 Гц);

6,36 (1H, дублет, J = 4 Гц);

2,44 (3H, синглет).

44(iv) 5-Трифторметил-1-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол

5-Трифторфенил-1-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол [полученный так, как описано выше в стадии (iii)] окисляли таким же образом, как описано в примере 43(ii), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход 69%), плавящегося при 136 - 139^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,87 (2H, дублет. J = 9 Гц);

7,30 - 7,22 (4H, мультиплет);

7,15 - 7,06 (2H, мультиплет);

6,81 (1H, дублет. J = 4 Гц);

6,52 (1H, дублет. J = 4 Гц);

3,03 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 383 [M⁺].

Пример 45

1-(4-Фторфенил)-4,5-диметил-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 1-20)

45(i) Метил 2-метил-2-(4-метилсульфонилфенацил)ацетоацетата

В 20 мл безводного тетрагидрофурана растворяли 0,65 г (2,1 ммоль) метил 2-(4-метилсульфонилфенацил)ацетоацетата [полученного так, как описано в примере 43(ii)] и к полученному раствору добавляли при охлаждении льдом под азотом 92 мг (2,3 ммоль) гидрида натрия [в виде 60%-ной (масса/масса) дисперсии в минеральном масле]. Смесь перемешивали 10 минут, после чего добавляли при охлаждении льдом 1,1 мл (2,5 ммоль) метилиодида и полученную смесь перемешивали 2 часа. По окончании этого времени к смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении. Остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетата и гексана (2:3 по объему) с получением 0,54 г (выход 80%) указанного в заголовке соединения в виде желтоватого порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

8,14 (2H, дублет, J = 9 Гц);

8,06 (2H, дублет, J = 9 Гц);

3,77 (3H, синглет);

3,69 (1H, дублет, J = 18 Гц);

3,58 (1H, дублет, J = 18 Гц);

3,08 (3H, синглет);

2,35 (3H, синглет);

1,60 (3H, синглет).

45(ii) 1-(4-Фторфенил)-4,5-диметил-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол

Осуществляли так, как описано в примере 44(ii), гидролиз и декарбоксилирование метил 2-метил-2-(4-метилсульфонилфенацил)ацетоацетата [полученного так, как описано выше в стадии (i)] с получением 3-метил-1-(4-метилсульфонилфенил)пентан-1,4-диона. Затем осуществляли взаимодействие этого дионового соединения и 4-фторанилина так же, как описано в примере 43(iii), и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде желтого порошка (выход 11%), плавящегося при 159 - 162^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,67 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,18 - 7,09 (6H, мультиплет);

6,41 (1H, синглет);

3,01 (3H, синглет);

2,12 (3H, синглет);

2,04 (3H, синглет).

Масс-спектр (FAB) 344 [(M+H)⁺].

Пример 46

1-(4-Фторфенил)-4-гидроксиметил-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 1-61)

46(i) Метил 2-(4-метилтиофенацил)ацетоацетат

В 150 мл безводного тетрагидрофурана растворяли 5,70 г (57,6 ммоль) метилцианоацетата и к полученному раствору добавляли при охлаждении льдом 7,10 г (63,3 ммоль) трет-бутоксида калия, после чего смесь перемешивали в течение 30 минут. По окончании этого времени к смеси медленно добавляли по каплям при охлаждении льдом раствор 14,11 г (57,6 ммоль) 4-метилтиофенацилбромида в 50 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 2 часов, после чего добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат. Отфильтровывали нерастворимые материалы. К фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над безводным сульфатом мания и затем удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении. Остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетата и гексана (1:2 по объему) с получением 3,11 г (выход 21%) указанного в заголовке соединения в виде желтоватого порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) / м.д.:

7,87 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,27 (2H, дублет, J = 9 Гц);

4,16 (1H, дублет, J = 7 и 6 Гц);

3,83 (3H, синглет);

3,74 (1H, дублет, J = 18 и 7 Гц);

3,53 (1H, дублет, J = 18 и 6 Гц);

2,54 (3H, синглет).

46(ii) 5-Амино-1-(4-фторфенил)-4-метоксикарбонил-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол

В 150 мл метиленхлорида растворяли 3,11 г (11,8 ммоль) метил 2-(4-метилтиофенацил)цианоацетата [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и к полученному раствору добавляли при охлаждении льдом 5,83 г (23,6 ммоль) 70%-ной м-хлорпербензойной кислоты. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании этого времени к смеси добавляли 50 мл 10%-ного (масса/объем) водного раствора тиосульфата натрия и смесь интенсивно взбалтывали, после чего разделяли на жидкие фазы. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего ее сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении, получив в результате 3,15 г метил 2-(4-метилсульфонилфенацил)цианоацетата в виде бледно-коричневого порошка.

Полученный порошок (3,15 г) растворяли в 100 мл этанола и к раствору добавляли 1,58 г (14,2 ммоль) 4-фторанилина и 12 капель концентрированного водного раствора хлороводородной кислоты. Затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 дней. По окончании этого времени реакционную смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, к остатку добавляли метиленхлорид и затем отфильтровывали нерастворимые материалы. Фильтрат концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении и остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетата и гексана (1:1 по объему), получив в результате 2,10 г (выход 46%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,68 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,26 - 7,11 (6H, мультиплет);

6,76 (1H, синглет);

5,15 (2H, широкий синглет);

3,85 (3H, синглет);

3,01 (3H, синглет).

46(iii) 1-(4-Фторфенил)-4-метоксикарбонил-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол

В 50 мл безводного тетрагидрофурана растворяли 2,00 г (5,2 ммоль) 5-амино-1-(4-фторфенил)-4-метоксикарбонил-2-(4- метилсульфонилфенил)пиррола [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и к полученному раствору добавляли при комнатной температуре под азотом 6,38 г (61,8 ммоль) трет-бутилнитрита. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего ее нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении и остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетата и гексана (2:3 по объему), получив в результате 1,30 г (выход 68%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка, плавящегося при 144 - 146^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,95 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,56 (1H, дублет, J = 2 Гц);

7,27 (1H, дублет, J = 9 Гц);

7,21 - 7,06 (4H, мультиплет);

6,96 (1H, дублет, J = 2 Гц);

3,87 (3H, синглет);

3,05 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 373 [M⁺].

46(iv) 1-(4-Фторфенил)-4-гидроксиметил-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол

В 25 мл диэтилового эфира суспендировали 0,15 г (4,00 ммоль) литийалюминийгидрида и к суспензии, нагреваемой с обратным холодильником в атмосфере азота, добавляли по каплям раствор 0,98 гг (2,6 ммоль) 1-(4-фторфенил)-4-метоксикарбонил-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол [полученного так, как описано выше в стадии (iii)] в 20 мл метиленхлорида. Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 1 часа, после чего к ней добавляли 0,15 мл воды, 0,15 мл 15%-ного (масса/объем) водного раствора гидроксила натрия и 0,45 мл воды в указанном порядке. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 минут. По окончании этого времени смесь дегидратировали путем добавления безводного сульфата магния и фильтровали через вспомогательный фильтрующий материал Целит (торговый знак). Из фильтрата удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении. Остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетата и гексана (2: 1 по обхему) получив в результате 0,69 г (выход 76%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка, плавящегося при 88 - 90^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,77 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,26 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,28 - 7,05 (4H, мультиплет);

6,97 (1H, дублет, J = 2 Гц);

6,60 (1H, дублет, J = 2 Гц);

4,65 (2H, дублет, J = 5 Гц);

3,04 (3H, синглет).

Пример 47

1-(4-Фторфенил)-4-гидроксиметил-5-метил-2-(4-метилсульфонилфенил) пиррол (Соединение N 1-62)

1-(4-Фторфенил)-4-метоксикарбонил-5-метил-2-(4-метилсульфонилфенил) пиррол [полученный так, как описано в примере 43(iii)] восстанавливали так же, как описано в примере 46(iv), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка (выход 84%), плавящегося при 140 - 142^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,69 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,20 - 7,12 (6H, мультиплет);

6,58 (1H, синглет);

4,63 (2H, дублет, J = 5 Гц);

3,01 (3H, синглет);

2,13 (3H, синглет).

Масс-спектр (FAB) m/z: 360 [(M+H)⁺].

Пример 48

5-Дифторметил-1-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 1-13)

48(i) 1-(4-Фторфенил)-5-формил-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол

В 30 мл диметилформамида растворяли 1,67 г (5,3 ммоль) 1-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррола [полученного так, как описано в примере 33] , к полученному раствору добавляли 0,50 мл (5,3 ммоль) оксихлорида фосфора и смесь перемешивали при 60^oC в течение 2 часов. По окончании этого времени реакционную смесь постепенно вводили в воду со льдом и доводили pH смеси до значения 8 - 9 путем добавления карбоната натрия. Затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом натрия и удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении. Остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесью гексана и этилацетата (5:1 по объему) с получением 0,90 г (выход 50%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка, плавящегося при 135 - 137^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

9,55 (1H, синглет);

7,80 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,32 - 7,19 (5H, мультиплет);

7,16 - 7,08 (2H, мультиплет);

6,64 (1H, дублет, J = 4 Гц);

3,04 (3H, синглет).

48(ii) 5-Дифторметил-1-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол

В 3 мл безводного диглима (диметиловый эфир диэтиленгликоля) растворяли 0,50 г (1,5 ммоль) 1-(4-фторфенил)-5-формил-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и к полученному раствору добавляли 0,17 мл (2,9 ммоль) диэтиламиносератрифторида. Затем смесь перемешивали при 100^oC в течение 6 часов. По окончании этого времени к реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом натрия и удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении. Полученный остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесью гексана и этилацетата (7:3 по объему) с получением 0,12 г (выход 23%) указанного в заголовке соединения в виде желтоватого порошка, плавящегося при 111 - 112^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,76 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,27 - 7,21 (5H, мультиплет);

7,15 - 7,08 (2H, мультиплет);

6,71 - 6,69 (1H, мультиплет);

6,56 - 6,54 (1H, мультиплет);

6,42 (1H, триплет, J = 54 Гц);

3,03 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 365 [M⁺].

Пример 49

1-(4-Фторфенил)-4-дифторметил-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 1-29)

49(i) 1-(4-Фторфенил)-4-формил-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол

В 30 мл метиленхлорида растворяли 0,58 г (1,7 ммоль) 1-(4-фторфенил)-4-гидроксиметил-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррола [полученного так, как описано в примере 46] и к полученному раствору добавляли 2,40 г диоксида марганца. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. По окончании этого времени реакционную смесь фильтровали через вспомогательный фильтрующий материал Целит (торговый знак) и фильтрат концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетата и гексана (2:3 по объему) с получением 0,52 г (выход 90%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка, плавящегося при 169 - 171^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

9,89 (1H, синглет);

7,82 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,56 (1H, дублет, J = 2 Гц);

7,29 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,22 - 7,08 (4H, мультиплет);

6,99 (1H, дублет, J = 2 Гц);

3,06 (3H, синглет).

49(ii) 1-(4-фторфенил)-4-дифторметил-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 48(ii), но с использованием в качестве исходных материалов 1-(4-фторфенил)-4-формил-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррола [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и диэтиламиносератрифторида, получили указанное в заголовке соединения в виде белого порошка (выход 16%), плавящегося при 98 - 100^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,80 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,28 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,18 - 7,04 (5H, мультиплет);

6,74 (1H, триплет, J = 57 Гц);

6,69 (1H, синглет);

3,05 (3H, синглет).

Пример 50

1-(4-Фторфенил)-4-дифторметил -5-метил-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 1-30)

50(i) 1-(4-Фторфенил)-4-формил -5-метил-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 49(ii), но с использованием в качестве исходных материалов 1-(4-фторфенил)-4-гидроксиметил-5-метил-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррола (полученного так, как описано в примере 47) и диоксида марганца, получили указанное в заголовке соединения в виде белого порошка (выход 98%), плавящегося при 167 - 169^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

9,99 (1H, синглет);

7,75 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,24 - 7,16 (6H, мультиплет);

6,94 (1H, синглет);

3,03 (3H, синглет);

2,42 (3H, синглет).

Масс-спектр (FAB) m/z: 358 [(M+H)⁺].

50(ii) 1-(4-Фторфенил)-4-дифторметил-5-метил-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 48(ii), но с использованием в качестве исходных материалов 1-(4-фторфенил)-4-формил-5-метил-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррола [полученного так, как описано выше в стадии i)] и диэтиламиносератрифторида, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (выход 70%), плавящегося при 136 - 138^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,72 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,22 - 7,08 (6H, мультиплет);

6,73 (1H, триплет, J = 56 Гц);

6,66 (1H, синглет);

3,02 (3H, синглет);

2,18 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 379 [M⁺].

Пример 51

2-(4-Фторфенил)-4-фенил-1-(сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 2-69)

51(i) 3-(4-Фторбензоил)-2-фенилпропиональдегид

В 50 мл толуола растворяли 45%-ный (масса/объем) раствор фенилацетоальдегида в диэтилфталате, содержавший 25,00 г (94 ммоль) фенилацетоальдегида, и к полученному раствору добавляли 7,96 г (94 ммоль) пиперидина. Затем смесь нагревали с обратным холодильником с удалением выделяющейся воды до прекращения ее выделения (около 1 часа). По окончании этого времени удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении и в результате получили 31,78 г смеси - пиперидиностирола и диэтилфталата в виде красного маслянистого вещества.

В 70 мл безводного тетрагидрофурана растворяли 4,68 г смеси - пиперидиностирола и диэтилфталата и к полученному раствору добавляли 1,01 г (10 ммоль) триэтиламина. Затем к полученной смеси добавляли 2,60 г (12 ммоль) 4-фторфенацилбромида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. По окончании этого времени к реакционной смеси добавляли 30 мл 1 н. водного раствора хлороводородной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре еще 1 час. Затем ее экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении и остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесью гексана и этилацетата (95: 5 по объему) с получением 0,50 г указанного в заголовке соединения в виде желтоватого маслянистого вещества.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

9,80 (1H, синглет);

8,03 - 7,98 (2H, мультиплет);

7,42 - 7,25 (5H, мультиплет);

7,16 - 7,10 (2H, мультиплет);

Масс-спектр (FAB) m/z: 257 [(M+H)⁺].

51(ii) 2-(4-фторфенил)-4-фенил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол

В 20 мл уксусной кислоты растворяли 0,32 г (1,25 ммоль) 3-(4-фторбензоил)-2-фенилпропиональдегида [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и 0,26 г (1,5 ммоль) 4-сульфамоиланилина и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении и к остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении и остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесью гексана и этилацетата (3:2 по объему) с получением 0,35 г (выход 60%) указанного в заголовке соединения в виде желтоватого порошка, плавящегося при 192 - 194^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,91 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,58 (2H, дублет, J = 7 Гц);

7,39 - 7,22 (6H, мультиплет);

7,18 - 7,12 (2H, мультиплет);

6,99 (2H, триплет, J = 9 Гц);

6,73 (1H, дублет, J = 2 Гц);

4,84 (2H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 392 [M⁺].

Пример 52

2-(4-Метоксифенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 2-74)

52(i) N-(4-Метоксибензилиден)-4-сульфамоиланилин

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i), но с использованием в качестве исходных материалов 4-метоксибензальдегида и 4-сульфамоиланилина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 95%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

8,35 (1H, синглет);

7,94 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,86 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,23 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,00 (2H, дублет, J = 9 Гц);

5,98 (2H, синглет);

3,90 (3H, синглет).

52(ii) - (4-Метоксифенил) -- (4-сульфамоиланилино)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(ii), но с использованием в качестве исходных материалов N-(4-метоксибензилиден)-4-сульфамоиланилина [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и триметилсилилцианида, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 98%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

7,74 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,51 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,97 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,82 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,60 (1H, дублет, J = 8 Гц);

6,41 (2H, синглет);

5,54 (1H, дублет, J = 8 Гц);

3,84 (3H, синглет).

52(iii) 2-(4-Метоксифенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(iii), но с использованием в качестве исходных материалов - (4-метоксифенил) -- (4-сульфамоиланилино)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и метакролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого порошка (выход 6%), плавящегося при 163 - 166^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,84 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,23 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,03 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,79 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,73 (1H, синглет);

6,23 (1H, синглет);

4,78 (2H, синглет);

3,79 (3H, синглет);

2,18 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 342 [M⁺].

Пример 53

1-(3,4-Диметоксифенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 1-59)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в трех стадиях примеров 1(i), 1(ii) и 1(iii), но с использованием в качестве исходного материала 3,4-диметоксианилина вместо 4-метоксианилина, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка, плавящегося при 123 - 126^oC. Выход соединения (желтый порошок) на первой стадии составлял 96%, на второй стадии (коричневые призматические кристаллы) 48% и на третьей стадии - 15%.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,75 (2H, дублет, J = 7 Гц);

7,30 (2H, дублет, J = 7 Гц);

6,98 (1H, мультиплет);

6,84 (1H, дублет, J = 8 Гц);

6,74 - 6,70 (2H, мультиплет);

6,57 (1H, мультиплет);

6,39 - 6,37 (1H, мультиплет);

3,92 (3H, синглет);

3,74 (3H, синглет);

3,03 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 357 [M⁺].

Пример 54

1-(3-Фтор-4-метоксифенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 1-47)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в трех стадиях примеров 1(i), 1(ii) и 1(iii), но с использованием в качестве исходного материала 3-фтор-4-метоксианилина вместо 4-метоксианилина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка, плавящегося при 116 - 118^oC. Выход соединения (бледно-желтый порошок) на первой стадии составлял 94%, на второй стадии (белый порошок) 87% и на третьей стадии - 16%.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,77 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,29 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,00 - 6,84 (4H, мультиплет);

6,56 - 6,55 (1H, мультиплет);

6,39 - 6,37 (1H, мультиплет);

3,92 (3H, синглет);

3,05 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 345 [M⁺].

Пример 55

1-Фенил-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 1-1)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в трех стадиях примеров 1(i), 1(ii) и 1(iii), но с использованием в качестве исходного материала анилина вместо 4-метоксианилина, получили указанное в заголовке соединение в виде белых призматических кристаллов, плавящихся при 140 - 142^oC. Выход соединения (бледно-желтый порошок) на первой стадии составлял 76%, на второй стадии (бледно-желтый порошок) - 95% и на третьей стадии - 16%.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,74 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,40 - 7,33 (3H, мультиплет);

7,27 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,18 - 7,15 (H, мультиплет);

7,00 (1H, мультиплет);

6,59 - 6,58 (1H, мультиплет);

6,41 - 6,39 (1H, мультиплет);

3,03 (3H, синглет).

Пример 56

4-Метил-1-(3,4-диметилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 1-56)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 8, но с использованием на третьей стадии метакролеина вместо акролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 58%), плавящегося при 126 - 128^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,72 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,27 - 7,24 (2H, мультиплет);

7,08 - 7,05 (1H, мультиплет);

6,96 (1H, синглет);

6,83 - 6,79 (1H, мультиплет);

6,74 (1H, синглет);

6,41 (H, синглет);

3,03 (3H, синглет);

2,27 (3H, синглет);

2,23 (3H, синглет);

2,18 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 339 [M⁺].

Пример 57

1-(4-Метилфенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 1-99)

57(i) N-(4-Сульфамоилбензилиден)-4-метиланилин

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i), но с использованием в качестве исходных материалов 4-сульфамоилбензальдегида и 4-метиланилина, получили указанное в заголовке соединение в виде желтого порошка (выход 82%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

8,56 (1H, синглет);

8,01 (4H, синглет);

7,27 - 7,12 (6H, мультиплет);

2,38 (3H, синглет);

57(ii) - (4-Метиланилино) -- (4-сульфамоилфенил)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(ii), но с использованием в качестве исходных материалов N-(4-сульфамоилбензилиден)-4-метиланилина [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и триметилсилилцианида, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 60%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

7,99 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,75 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,03 (2H, дублет, J = 8 Гц);

6,89 (2H, синглет);

6,69 (2H, дублет, J = 8 Гц);

5,70 - 5,55 (2H, мультиплет);

2,25 (3H, синглет).

57(iii) 1-(4-Метилфенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(iii), но с использованием в качестве исходных материалов - (4-метиланилино) -- (4-сульфамоилфенил)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и акролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого порошка (выход 28%), плавящегося при 131 - 134^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,73 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,24 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,16 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,04 (2H, дублет, J = 8 Гц);

6,96 (1H, триплет, J = 2 Гц);

6,55 (1H, дублет дублетов, J = 3 и 2 Гц);

6,38 (1H, триплет, J = 3 Гц);

4,74 (2H, синглет);

2,38 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 312 [M6+].

Пример 58

4-Метил-1-(4-метилфенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 1-100)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 57(iii), но с использованием метакролеина вместо акролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде желтого порошка (выход 42%), плавящегося при 144 - 147^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,71 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,21 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,14 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,01 (2H, дублет, J = 8 Гц);

6,39 (1H, синглет);

4,71 (2H, синглет);

2,37 (3H, синглет);

2,18 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 326 [M⁺].

Пример 59

1-(4-Хлорфенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 1-96)

59(i) 4-Хлор-N-(4-сульфамоилбензилиден)анилин

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i), но с использованием в качестве исходных материалов 4-сульфамоилбензальдегида и 4-хлоранилина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 72%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

8,52 (1H, синглет);

8,02 (4H, синглет);

7,38 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,20 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,87 (2H, синглет).

59(ii) - (4-Хлоранилино) -- (4-сульфамоилфенил)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(ii), но с использованием в качестве исходных материалов 4-хлор-N-(4-сульфамоилбензилиден)анилина [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и триметилсилилцианида, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (выход 93%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

7,99 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,74 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,14 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,12 (2H, синглет);

6,74 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,52 (1H, дублет, J = 9 Гц);

5,69 (1H, дублет, J = 9 Гц);

59(iii) 1-(4-Хлорфенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(iii), но с использованием в качестве исходных материалов - (4-хлоранилино) -- (4-сульфамоилфенил)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и акролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 38%), плавящегося при 179 - 181^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,77 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,34 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,23 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,10 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,96 (1H, триплет, J = 2 Гц);

6,56 (1H, дублет дублетов, J = 3 и 2Гц);

6,40 (1H, триплет, J = 3 Гц);

4,78 (2H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 332 [M⁺].

Пример 60

1-(4-Хлорфенил)-4-метил-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 1-97)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 59(iii), но с использованием метакролеина вместо акролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 53%), плавящегося при 171 - 173^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,75 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,31 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,21 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,06 (2H, дублет, J = 8 Гц);

6,74 (1H, синглет);

6,41 (1H, синглет);

4,80 (2H, синглет);

2,18 (3H, синглет);

Масс-спектр (EI) m/z: 346 [M⁺].

Пример 61

1-(4-Метоксифенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 1-85)

61(i) 4-Метокси-N-(4-сульфамоилбензилиден)анилин

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i), но с использованием в качестве исходных материалов 4-сульфамоилбензальдегида и 4-метоксианилина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 72%)

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

8,74 (1H, синглет);

8,09 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,95 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,48 (2H, синглет);

7,37 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,01 (2H, дублет, J = 9 Гц);

3,80 (3H, синглет);

61(ii) - (4-Метоксианилино) -- (4-сульфамоилфенил)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(ii), но с использованием в качестве исходных материалов 4-метокси-N-(4-сульфамолбензилиден)анилина [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и триметилсилилцианида, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (выход 68%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,91 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,76 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,43 (2H, синглет);

6,80 (4H, мультиплет);

6,40 (1H, дублет, J = 10 Гц);

6,03 (1H, дублет, J = 10 Гц);

3,67 (3H, синглет).

61(iii) 1-(4-Метоксифенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(iii), но с использованием в качестве исходных материалов - (4-метоксианилино) -- (4-сульфамоилфенил)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и акролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде желтого порошка (выход 9%), плавящегося при 112 - 114^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,78 - 7,68 (2H, мультиплет);

7,26 - 6,85 (7H, мультиплет);

6,53 - 6,51 (1H, мультиплет);

6,37 - 6,35 (1H, мультиплет);

5,07 (2H, синглет);

3,81 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 328 [M⁺].

Пример 62

1-(4-Метоксифенил)-4-метил-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 1-86)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 61(iii), но с использованием метакролеина вместо акролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 35%), плавящегося при 63 - 64^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,69 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,18 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,05 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,85 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,72 (1H, синглет);

6,38 (1H, синглет);

5,04 (2H, синглет);

3,80 (3H, синглет);

2,18 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 342 [M⁺].

Пример 63

4-Бутил-1-(4-метоксифенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 1-87)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 61(iii), но с использованием 2-бутилакролеина вместо акролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 85%), плавящегося при 115 - 117^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,69 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,26 - 7,19 (2H, мультиплет);

7,08 - 7,05 (2H, мультиплет);

6,88 - 6,87 (2H, мультиплет);

6,72 (1H, синглет);

6,41 - 6,40 (1H, мультиплет);

4,89 (2H, синглет);

3,82 (3H, синглет);

2,53 (3H, триплет, J = 8 Гц);

1,68 - 1,57 (2H, мультиплет);

1,49 - 1,36 (2H, мультиплет);

0,95 (3H, триплет, J = 7 Гц);

Масс-спектр (EI) m/z: 384 [M⁺].

Пример 64

1-Этил-2-(4-метоксифенил)-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 2-75)

64(i) 1-(N,N-Диизопропиламино)-1-бутен

В 30 мл бензола растворяли 6,25 мл (69,3 ммоль) бутиральдегида и 19,44 мл (139 ммоль) диизопропиламина и смесь нагревали с обратным холодильником с удалением выделяющейся воды до тех пор, пока ее выделение не прекратится (около 15 часов). Затем удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении и остаток перегоняли при атмосферном давлении. Собрав фракции дистиллята, имеющие точку кипения от 140 до 160^oC, получили 6,95 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества (выход 65%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

5,94 (1H, дублет, J = 14 Гц);

4,05 (1H, дублет триплетов, J = 14 и 7 Гц);

3,50 - 3,34 (2H, мультиплет);

2,01 - 1,88 (2H, мультиплет);

1,03 (6H, дублет, J = 7 Гц);

0,91 (3H, триплет, J = 7 Гц);

64(ii) 2-(4-Метоксифенацил)бутиральдегид

В 10 мл бензола растворяли 1,00 г (6,4 ммоль) 1-(N,N-диизопропиламино)-1-бутена [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и к полученному раствору добавляли по каплям при перемешивании и с охлаждением льдом 0,98 г (4,3 ммоль) 4-метоксифенацилбромида. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 15 минут и затем при комнатной температуре в течение 48 часов. По окончании этого времени к смеси добавляли 9 мл 1 н. водного раствора хлороводородной кислоты и смесь перемешивали 15 минут. Затем ее нейтрализовали путем добавления концентрированного водного раствора аммиака и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, после чего удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении. Остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесью гексана и этилацетат (4:1 по объему) с получением 0,47 г (выход 49%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

9,83 (1H, синглет);

7,96 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,94 (2H, дублет, J = 9 Гц);

3,88 (3H, синглет);

3,49 - 3,33 (1H, мультиплет);

3,09 - 2,93 (1H, мультиплет);

1,92 - 1,74 (1H, мультиплет);

1,70 - 1,54 (1H, мультиплет);

1,01 (3H, триплет, J = 7 Гц);

64(iii) 4-Этил-2-(4-меткосифенил)-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол

В 5 мл уксусной кислоты растворяли 0,47 г (2,1 ммоль) 2-(4-метоксифенацил)бутиральдегида [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и 0,44 г (2,5 ммоль) 4-сульфамоиланилина и полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. По окончании этого времени смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли концентрированный водный раствор аммиака для доведения pH до значения 8,0 и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесью гексана и этилацетат (3:2 по объему) с получением 0,57 г (выход 76%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка, плавящегося при 154 - 156^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 Мгц, CDCl₃) м.д.

7,84 (2H, дублет, J = 9, Гц);

7,24 (2H, дублет, J = 9, Гц);

7,04 (2H, дублет, J = 9, Гц);

6,79 (2H, дублет, J = 9, Гц);

6,74 (1H, синглет);

6,27 (1H, синглет);

4,78 (2H, синглет);

3,79 (3H, синглет);

2,57 (2H, квартет, J = 8 Гц);

1,26 (3H, триплет, J = 8 Гц).

Пример 65

2-(4-Хлорфенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 2-85)

65(i) 1-(N,N-Диизобутиламино)-1-пропен

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 64(i), но с использованием в качестве исходных материалов пропиональдегида и диизобутиламина, получили указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 29%), кипящего при 63 - 66^oC/10 мм рт.ст.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

5,89 (1H, дублет, J = 14 Гц);

3,92 - 3,79 (1H, мультиплет);

2,66 (2H, дублет, J = 7 Гц);

1,92 - 1,74 (2H, мультиплет);

1,54 (3H, дублет, J = 7 Гц);

0,80 (12H, дублет, J = 7 Гц);

65(ii) 2-(4-Хлорфенацил)пропиональдегид

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 64(ii), но с использованием в качестве исходных материалов 1-(N,N-диизобутиламино)-1-пропена [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и 4-хлорфенацилбромида, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого маслянистого вещества (выход 39%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

9,79 (1H, синглет);

7,92 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,45 (2H, дублет, J = 9 Гц);

3,47 (1H, дублет дублетов, J = 18 и 7 Гц);

3,22 - 3,04 (1H, мультиплет);

2,95 (1H, дублет дублетов, J = 18 и 7 Гц);

1,25 (3H, дублет, J = 7 Гц);

65(iii) 2-(4-Хлорфенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 64(iii), но с использованием в качестве исходных материалов 2-(4-хлорфенацил)пропиональдегида [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и 4-сульфамоиланилина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого порошка (выход 35%), плавящегося при 196 - 198^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 Мгц, CDCl₃) м.д.

7,85 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,36 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,22 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,03 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,75 (1H, синглет);

6,30 (1H, синглет);

4,80 (2H, синглет);

2,17 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 342 [M⁺].

Пример 66

4-Метил-2-(4-метилтиофенил)-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 2-82)

66(i) N-(4-Метилтиобензилиден)-4-сульфамоиланилин

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i), но с использованием в качестве исходных материалов 4-метилтиобензальдегида и 4-сульфамоиланилина, получили указанного в заголовке соединение в виде желтого порошка (выход 88%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) / м.д.

8,46 (1H, синглет).

7,90 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,84 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,33 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,27 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,15 (2H, широкий синглет);

2,55 (3H, синглет).

66(ii) - (4-Метилтиофенил) -- (4-сульфамоиланилино)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(ii), но с использованием в качестве исходных материалов N-(4-метилтиобензилиден)-4-сульфамоиланилина [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и триметилсилилцианида, получили указанное в заголовке соединение в виде желтого порошка (выход 100%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

7,66 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,52 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,31 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,25 - 7,13 (1H, мультиплет);

6,90 (2H, широкий синглет);

6,86 (2H, дублет, J = 9 Гц);

5,89 - 5,83 (1H, мультиплет);

2,50 (3H, синглет).

66(iii) 4-Метил-2-(4-метилтиофенил)-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(iii), но с использованием в качестве исходных материалов - (4-метилтиофенил) -- (4-сульфамоиланилино)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и метакролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневых чешуйчатых кристаллов (выход 31%), плавящихся при 172 - 173^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,85 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,24 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,12 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,02 (2H, дублет, J = 8 Гц);

6,74 (1H, дублет, J = 2 Гц);

6,29 (1H, дублет, J = 2 Гц);

4,82 (2H, широкий синглет);

2,47 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 358 [M⁺]

Пример 67

2-(4-Этоксифенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 2-78)

67(i) N-(4-Этоксибензилиден)-4-сульфамоиланилин

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i), но с использованием в качестве исходных материалов 4-этоксибензальдегида и 4-сульфамоиланилина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 76%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

8,38 (1H, синглет);

7,88 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,85 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,24 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,98 (2H, дублет, J = 9 Гц);

4,12 (2H, квартет, J = 7 Гц);

1,45 (3H, триплет, J = 7 Гц).

(67(ii) - (4-Этоксифенил) -- (4-сульфамоиланилино)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(ii), но с использованием в качестве исходных материалов N-(4-этоксибензилиден)-4-сульфамоиланилина [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и триметилсилилцианида, получили указанное в заголовке соединение в виде слегка желтого порошка (выход 88%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

7,65 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,48 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,20 - 7,03 (1H, мультиплет);

6,99 - 6,80 (6H, мультиплет);

5,88 - 5,76 (1H, мультиплет);

4,04 (2H, квартет, J = 7 Гц);

1,38 (3H, триплет, J = 7 Гц).

67(iii) 2-(4-этоксифенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(iii), но с использованием в качестве исходных материалов - (4-этоксифенил) -- (4-сульфамоиланилино)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и метакролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде коричневого порошка (выход 3%) плавящегося при 135 - 139^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,83 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,22 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,02 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,77 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,72 (1H, широкий синглет);

6,23 (1H, дублет, J = 2 Гц);

4,79 (2H, широкий синглет);

4,03 (2H, квартет, J = 7 Гц);

2,17 (3H, синглет);

1,41 (3H, триплет, J = 7 Гц).

Масс-спектр (EI) m/z: 356 [M⁺].

Пример 68

4-Метил-2-(4-пропоксифенил)-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 2-80)

68(i) N-(4-Пропоксибензилиден)-4-сульфамоиланилин

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i), но с использованием в качестве исходных материалов 4-пропоксибензальдегида и 4-сульфамоиланилина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 84%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

8,38 (1H, синглет);

7,92 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,85 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,23 (2H, дублет, J = 8 Гц);

6,99 (2H, дублет, J = 8 Гц);

6,81 (2H, широкий синглет);

4,01 (2H, триплет, J = 6 Гц);

1,91 - 1,78 (2H, мультиплет);

1,07 (3H, триплет, J = 7 Гц).

68(ii) - (4-Пропоксифенил) -- (4-сульфамоиланилино)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(ii), но с использованием в качестве исходных материалов N-(4-пропоксибензилиден)-4-сульфамоиланилина [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и триметилсилилцианида, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 80%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

7,68 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,51 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,20 - 7,14 (1H, широкий дублет, J = 8 Гц);

6,98 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,92 (2H, широкий синглет);

6,88 (2H, дублет, J = 9 Гц);

5,83 - 5,80 (1H, широкий дублет, J = 8 Гц);

3,96 (2H, триплет, J = 6 Гц);

1,87 - 1,74 (2H, мультиплет);

1,04 (3H, триплет, J = 7 Гц).

68(iii) 4-Метил-2-(4-пропоксифенил)-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(iii), но с использованием в качестве исходных материалов - (4-пропоксифенил) -- (4-сульфамоиланилино)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и метакролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого порошка (выход 5%), плавящегося при 142 - 145^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,83 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,23 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,02 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,78 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,72 (1H, дублет, J = 2 Гц);

6,23 (1H, дублет, J = 2 Гц);

5,86 (2H, широкий синглет);

3,90 (2H, триплет, J = 7 Гц);

1,89 - 1,84 (2H, мультиплет);

1,03 (3H, триплет, J = 7 Гц);

Масс-спектр (EI) m/z: 370 [M⁺].

Пример 69

4-Метил-2-(4-метокси-3-метилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 2-109)

69(i) N-(4-Метокси-3-метилбензилиден)-4-сульфамоиланилин

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i), но с использованием в качестве исходных материалов 4-метокси-3-метилбензальдегида и 4-сульфамоиланилина, получили указанное в заголовке соединение в виде желтого порошка (выход 92%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

8,85 и 8,31 (общие: 1H, каждый синглет);

7,93 (1H, дублет, J = 8 Гц);

7,77 - 7,65 (2H, мультиплет);

7,26 - 7,23 (2H, мультиплет);

6,91 - 6,86 (1H, мультиплет);

6,71 - 6,88 (1H, мультиплет);

4,77 и 4,14 (общие: 1H, каждый синглет);

3,92 (3H, синглет);

2,28 и 2,21 (общие: 3H, каждый синглет).

69(ii)- - (4-Метокси-3-метилфенил) -- (4-сульфамоиланилино)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(ii), но с использованием в качестве исходных материалов N-(4-метокси-3-метилбензилиден)-4-сульфамоиланилина [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и триметилсилилцианида, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (выход 63%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

7,62 (2H, дублет, J= 8 Гц);

7,39 - 7,34 (2H, мультиплет);

7,26 (1H, дублет, J = 9 Гц);

7,04 - 7,02 (3H, мультиплет);

6,90 (2H, дублет, J = 8 Гц);

5,97 (1H, дублет, J = 9 Гц);

3,96 (2H, триплет, J = 6 Гц);

3,81 (3H, синглет);

3,33 (3H, синглет).

69(iii) 4-Метил-2-(4-метокси-3-метилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(iii), но с использованием в качестве исходных материалов - (4-метокси-3-метилфенил) -- (4-сульфамоиланилино)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и метакролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 39%), плавящегося при 149 - 151^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,82 (2H, дублет. J = 9 Гц);

7,26 - 7,20 (2H, мультиплет);

6,99 (1, синглет);

6,81 - 6,65 (3H, мультиплет);

6,21 (1H, синглет);

4,90 (2H, синглет);

3,79 (3H, синглет);

2,17 (3H, синглет);

2,14 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 332 [M⁺].

Пример 70

2-(3,4-Дихлорфенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 2-124)

70(i) N-(3,4-Дихлорбензилиден)-4-сульфамоиланилин

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i), но с использованием в качестве исходных материалов 3,4-дихлорбензальдегида и 4-сульфамоиланилина, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (выход 52%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

8,49 (1H, синглет).

8,09 (1H, дублет, J = 2 Гц);

7,94 (1H, дублет, J = 9 Гц);

7,82 (1H, дублет дублетов, J = 2 и 8 Гц);

7,63 (1H, дублет, J = 8 Гц);

7,30 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,10 (2H, широкий синглет).

70(ii) - (3,4-Дихлорфенил) -- (4-сульфамоиланилино)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(ii), но с использованием в качестве исходных материалов N-(3,4-дихлорбензилиден)-4-сульфамоиланилина [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и триметилсилилцианида, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (выход 91%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

7,76 (1H, дублет, J = 2 Гц);

7,70 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,60 (1H, дублет, J = 8 Гц);

7,53 (1H, дублет дублетов, J = 2 и 8 Гц);

7,24 (1H, широкий дублет, J = 9 Гц);

6,84 (2H, широкий синглет);

6,83 (2H, дублет, J = 9 Гц);

5,92 (1H, широкий дублет, J = 9 Гц).

70(iii) 2-(3,4-Дихлорфенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(iii), но с использованием в качестве исходных материалов - (3,4-дихлорфенил) -- (4-сульфамоиланилино)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и метакролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого порошка (выход 33%), плавящегося при 136 - 138^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,89 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,30 (1H, дублет, J = 3 Гц);

7,29 (1H, дублет, J = 9 Гц);

7,24 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,79 (1H, дублет дублетов, J = 2 и 9 Гц);

6,76 (1H, дублет, J = 2 Гц);

6,34 (1H, дублет, J = 2 Гц);

4,83 (2H, широкий синглет);

2,17 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 380 [M⁺].

Пример 71

2-(3-Фтор-4-метоксифенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 2-106)

71(i) N-(3-Фтор-4-метоксибензилиден)-4-сульфамоиланилин

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i), но с использованием в качестве исходных материалов 3-фтор-4-метоксибензальдегида и 4-сульфамоиланилина, получили указанное в заголовке соединение в виде желтоватого порошка (выход 57%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

8,40 (1H, синглет);

7,92 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,74 (1H, дублет дублетов, J = 2 и 8 Гц);

7,62 (1H, дублет, J = 9 Гц);

7,25 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,12 (1H, дублет, J = 8 Гц);

7,02 (2H, широкий синглет);

3,97 (3H, синглет).

71(ii) - (3-Фтор-4-метоксифенил) -- (4-сульфамоиланилино)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(ii), но с использованием в качестве исходных материалом N-(3-фтор-4-метоксибензилиден)-4-сульфамоиланилина [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и триметилсилилцианида, получили указанное в заголовке соединение в виде желтоватого порошка (выход 98%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

7,69 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,37 - 7,33 (2H, мультиплет);

7,13 - 7,05 (1H, широкий синглет);

7,12 (1H, триплет, J = 9 Гц);

6,83 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,79 (2H, широкий синглет);

5,77 - 5,73 (1H, мультиплет);

3,91 (3H, синглет).

71(iii) 2-(3-Фтор-4-меткосифенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(iii), но с использованием в качестве исходных материалов - (3-фтор-4-метоксифенил) -- (4-сульфамоиланилино)ацетонитрила [полученного так, как писано выше в стадии (ii)] и метакролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (выход 28%), плавящегося при 170 - 173^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,86 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,23 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,90 - 6,81 (3H, мультиплет);

6,79 (1H, дублет, J = 2 Гц);

6,74 (1H, дублет, J = 2 Гц);

4,82 (2H, широкий синглет);

3,87 (3H, синглет);

2,17 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 360 [M⁺].

Пример 72

2-(2,4-Дифторфенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 2-115)

72(i) N-(2,4-Дифторбензилиден)-4-сульфамоиланилин

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i), но с использованием в качестве исходных материалов 2,4-дифторбензальдегида и 4-сульфамоиланилина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 52%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

8,67 (1H, синглет);

8,20 (1H, дублет триплетов, J = 7 и 9 Гц);

7,97 (2H, дублет дублетов, J = 2 и 7 Гц);

7,28 (2H, дублет дублетов, J = 2 и 7 Гц);

7,05 - 6,98 (1H, мультиплет);

6,95 - 6,87 (1H, мультиплет);

4,88 (2H, широкий синглет).

72(ii) - (2,4-Дифторфенил) -- (4-сульфамоиланилино)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(ii), но с использованием в качестве исходных материалов N-(2,4-дифторбензилиден)-4-сульфамоиланилина [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и триметилсилилцианида, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 88%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

7,76 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,71 - 7,65 (1H, мультиплет);

7,05 - 6,92 (2H, мультиплет);

6,82 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,79 (1H, мультиплет);

6,37 (2H, широкий синглет);

5,73 (1H, дублет, J = 9 Гц).

72(iii) 2-(2,4-Дифторфенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(iii), но с использованием в качестве исходных материалов - (2,4-дифторфенил) -- (4-сульфамоиланилино)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и метакролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого порошка (выход 32%), плавящегося при 170 - 172^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,84 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,20 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,21 - 7,13 (1H, мультиплет);

6,87 - 6,67 (2H, мультиплет);

6,80 (1H, широкий синглет);

6,31 (1H, широкий синглет);

4,85 (2H, широкий синглет);

2,19 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 348 [M⁺].

Пример 73

2-(4-Метоксифенил)-3-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 2-76)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 52(iii), но с использованием кротонового альдегида вместо метакролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде коричневого аморфного порошка (выход 21%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,79 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,16 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,01 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,88 (1H, дублет, J = 3 Гц);

6,83 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,28 (1H, дублет, J = 3 Гц);

4,86 (2H, синглет);

3,80 (3H, синглет);

2,14 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 342 [M⁺].

Пример 74

2-(3,4-Дифторфенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 2-112)

74(i) N-(3,4-Дифторбензилиден)-4-сульфамоиланилин

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i), но с использованием в качестве исходных материалов 3,4-дифторбензальдегида и 4-сульфамоиланилина, получили указанное в заголовке соединение в виде желтоватого порошка (выход 67%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

8,40 (1H, синглет);

7,96 (2H, дублет дублетов, J = 7 и 2 Гц);

7,89 - 7,81 (1H, мультиплет);

7,67 - 7,62 (1H, мультиплет);

7,37 - 7,24 (1H, мультиплет);

7,25 (2H, дублет дублетов, J= 7 и 2 Гц);

6,71 (2H, широкий синглет).

74(ii) - (3,4-Дифторфенил) -- (4-сульфамоиланилино)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(ii), но с использованием в качестве исходных материалов N-(3,4-дифторбензилиден)-4-сульфамоиланилина [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и триметилсилилцианида, получили указанное в заголовке соединение в виде желтоватого порошка (выход 92%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

7,76 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,52 - 7,24 (3H, мультиплет);

6,82 - 6,79 (3H, мультиплет);

6,28 (2H, широкий синглет);

5,64 (1H, дублет, J = 8 Гц).

74(iii) 2-(3,4-Дифторфенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(iii), но с использованием в качестве исходных материалов - (3,4-дифторфенил) -- (4-сульфамоиланилино)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и метакролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 51%), плавящегося при 177 - 179^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,88 (2H, дублет дублетов, J = 2 и 7 Гц);

7,23 (2H, дублет дублетов, J = 2 и 7 Гц);

7,08 - 6,89 (2H, мультиплет);

6,81 - 6,76 (1H, мультиплет);

6,74 (1H, дублет, J = 2 Гц);

6,29 (1H, дублет, J = 2 Гц);

4,99 (2H, широкий снглет);

2,17 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 348 [M⁺].

Пример 75

1-(2,4-Дифторфенил)-4-метил-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 1-122)

75(i) 2,4-Дифтор-N-(4-сульфамоилбензилиден)анилин

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i), но с использованием в качестве исходных материалов 4-сульфамоилбензальдегида и 2,4-дифторанилина, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (выход 47%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) / м.д.

8,79 (1H, синглет);

8,12 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,97 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,58 - 7,34 (4H, мультиплет);

7,21 - 7,13 (1H, мультиплет).

75(ii) - (2,4-Дифторанилино) -- (4-сульфамоилфенил)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(ii), но с использованием в качестве исходных материалов 2,4-дифтор-N-(4-сульфамоилбензилиден)аналина [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и триметилсилилцианида, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (выход 100%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

7,91 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,76 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,44 (2H, синглет);

7,25 - 7,17 (1H, мультиплет);

6,97 - 6,94 (2H, мультиплет);

6,73 (1H, дублет, J = 10 Гц);

6,17 (1H, дублет, J = 10 Гц).

75(iii) 1-(2,4-Дифторфенил)-4-метил-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(iii), но с использованием в качестве исходных материалов - (2,4-дифторанилино) -- (4-сульфамоилфенил)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и метакролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (выход 63%), плавящегося при 140 - 141^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,75 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,23 - 7,16 (3H, мультиплет);

6,94 - 6,88 (2H, мультиплет);

6,69 (1H, синглет);

6,43 (1H, синглет);

4,99 (2H, синглет);

2,20 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 348 [M⁺].

Пример 76

2-(4-Метоксифенил)-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 2-73)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 52(iii), но с использованием акролеина вместо метакролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого порошка (выход 10%), плавящегося при 183 - 184^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,92 - 7,84 (2H, мультиплет);

7,39 - 7,23 (2H, мультиплет);

7,11 - 7,04 (2H, мультиплет);

6,95 - 6,93 (1H, мультиплет);

6,82 - 6,78 (2H, мультиплет);

6,39 (2H, мультиплет);

4,84 (2H, синглет);

3,80 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 342 [M⁺].

Пример 77

4-Метил-2-фенил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 2-60)

77(i) N-Бензилиден-4-сульфамоиланилин

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i), но с использованием в качестве исходных материалов бензальдегида и 4-сульфамоиланилина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 91%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

8,45 (1H, синглет);

7,97 - 7,90 (2H, мультиплет);

7,95 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,57 - 7,47 (3H, мультиплет);

7,25 (2H, дублет. J = 9 Гц);

6,74 (2H, широкий синглет).

77(ii) - Фенил -- (4-сульфамоиланилино)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(ii), но с использованием в качестве исходных материалов N-бензилиден-4-сульфамоиланилина [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и триметилсилилцианида, получили указанное в заголовке соединение в виде желтоватого порошка (выход 96%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

7,78 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,64 - 7,61 (2H, мультиплет);

7,55 - 7,47 (3H, мультиплет);

6,85 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,52 (1H, широкий дублет, J = 8 Гц);

6,24 (2H, широкий синглет);

5,66 (1H, широкий дублет, J = 8 Гц);

77(iii) 4-Метил-2-фенил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(iii), но с использованием в качестве исходных материалов - фенил -- (4-сульфамоиланилино)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и метакролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 47%), плавящегося при 165 - 168^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,84 (2H, дублет дублетов, J = 2 и 7 Гц);

7,23 (2H, дублет дублетов, J = 2 и 7 Гц);

7,28 - 7,20 (3H, мультиплет);

7,12 - 7,09 (2H, мультиплет);

6,75 (1H, дублет, J = 2 Гц);

6,31 (1H, дублет, J = 2 Гц);

4,88 (2H, широкий синглет);

2,18 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 312 [M⁺].

Пример 78

4-Метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 2-118)

78(i) N-(3,4-Диметилбензилиден)-4-сульфамоиланилин

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i), но с использованием в качестве исходных материалов 3,4-диметилбензальдегида и 4-сульфамоиланилина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 45%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

8,36 (1H, синглет);

7,92 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,69 (1H, дублет, J = 2 Гц);

7,59 (1H, дублет дублетов, J = 1 и 7 Гц);

7,26 - 7,08 (1H, мультиплет);

7,22 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,46 (2H, широкий синглет);

2,34 (3H, синглет).

78(ii) - (3,4-Диметилфенил) -- (4-сульфамоиланилино)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(ii), но с использованием в качестве исходных материалов N-(3,4-диметилбензилиден)-4-сульфамоиланилина [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и триметилсилилцианида, получили указанное в заголовке соединение в виде желтоватого порошка (выход 91%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

7,72 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,34 (1H, синглет);

7,30 (1H, дублет, J = 8 Гц);

7,20 (1H, дублет, J = 8 Гц);

6,82 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,74 - 6,70 (1H, широкий мультиплет);

6,56 (2H, широкий мультиплет);

5,54 (1H, широкий дублет. J = 8 Гц);

2,30 (3H, синглет);

2,29 (3H, синглет).

78(iii) 4-Метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(iii)<но с использованием в качестве исходных материалов - (3,4-диметилфенил) -- (4-сульфамоиланилино)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и метакролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде коричневатого аморфного порошка (выход 69%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,83 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,22 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,98 - 6,95 (2H, мультиплет);

6,75 (1H, мультиплет);

6,72 (1H, широкий мультиплет);

6,25 (1H, дублет, J = 7 Гц);

4,84 (2H, широкий синглет);

2,23 (3H, синглет);

2,19 (3H, синглет);

2,17 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 340 [M⁺].

Пример 79

2-(3-Хлор-4-метоксифенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 2-100)

79(i) N-(3-Хлор-4-метоксибензилиден)-4-сульфамоиланилин

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i), но с использованием в качестве исходных материалов 3-хлор-4-метоксибензальдегида и 4-сульфамоиланилина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 72%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

8,37 (1H, синглет);

8,00 (1H, дублет, J = 2 Гц);

7,93 (1H, дублет, J = 9 Гц);

7,77 (1H, дублет дублетов, J = 2 и 9 Гц);

7,24 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,09 (1H, дублет, J = 9 Гц);

6,90 (2H, широкий дублет, J = 5 Гц);

3,99 (3H, синглет).

79(ii) - (3-Хлор-4-метоксифени) -- (4-сульфамоиланилино)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(ii), но с использованием в качестве исходных материалов N-(3-хлор-4-метоксибензилиден)-4-сульфамоианилина [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и триметилсилилцианида, получили указанное в заголовке соединение в виде желтоватого порошка (выход 64%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 Мгц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

7,76 - 7,46 (4H, мультиплет);

7,02 (1H, дублет, J = 9 Гц);

6,80 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,71 - 6,58 (1H, широкий мультиплет);

6,44 - 6,27 (2H, широкий мультиплет);

5,57 (1H, широкий дублет, J = 8 Гц);

3,94 (3H, синглет).

79(iii) 2-(3-Хлор-4-метоксифенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(III), но с использованием в качестве исходных материалов - (3-хлор-4-метоксифенил) -- (4-сульфамоиланилино)ацетонитриа [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и метакролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде желтоватого порошка (выход 37%), плавящегося при 160 - 163^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,86 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,23 (1H, дублет, J = 2 Гц);

7,23 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,84 (1H, дублет дублетов, J = 2 и 9 Гц);

6,78 (1H, дублет, J = 9 Гц);

6,73 (1H, широкий мультиплет);

6,25 (1H, дублет, J = 2 Гц);

4,83 (2H, широкий синглет);

3,88 (3H, синглет);

2,17 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 376 [M⁺].

Пример 80

2-(4-Метоксифенил)-4-метил-1-(4-метилсульфонилфенил)пиррол (Соединение N 2-22)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 28(iii), но с использованием метакролеина вместо акролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (выход 36%, плавящегося при 159 - 161^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,85 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,27 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,03 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,79 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,74 (1H, синглет);

6,24 (1H, синглет);

3,80 (3H, синглет);

3,07 (3H, синглет);

2,18 (3H, синглет).

Масс-спектр (FAB) m/z: 341 [M⁺].

Пример 81

4-(3-Циклопентилокси-4-метоксибензил)-2-(4-метоксифенил)-1- (4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 2-150)

81(i) Диэтил - (4-метоксифенацил)малонат

В 60 мл безводного тетрагидрофурана растворяли 3,50 г (21,8 ммоль) диэтилмалоната и к полученному раствору добавляли при охлаждении льдом 2,70 г (24,0 ммоль) трет-бутоксида калия. Смесь перемешивали в течение 1 часа. По окончании этого времени к смеси медленно добавляли по каплям при охлаждении льдом раствор 5,00 г (21,8 ммоль) 4-метоксифенацилбромида в 40 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 часа и затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, после чего удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении. Остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетата и гексана (1:4 по объему) с получением 4,87 г указанного в заголовке соединения в виде желтоватого маслянистого вещества (выход 73%). Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,97 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,94 (2H, дублет, J = 9 Гц);

4,25 (4H, квартет дублетов, J = 7 и 2 Гц);

4,04 (1H, триплет, J = 7 Гц);

3,88 (3H, синглет);

3,58 (2H, дублет, J = 7 Гц);

1,29 (6H, триплет, J = 7 Гц).

81(ii) Диэтил -(3-циклопентилокси-4-метоксибензил)--(4-метоксифенацил)малонат

К 50 мл безводного тетрагидрофурана добавляли 0,29 г (7,1 ммоль) гидрида натрия (в виде 60%-ной дисперсии в минеральном масле) и полученную смесь перемешивали 10 минут. По окончании этого времени к смеси медленно добавляли по каплям при охлаждении льдом раствор 2,00 г (6,5 моль) диэтил - (4-метоксифенацил)малоната [полученного так, как описано выше в стадии (i)] в 20 мл безводного тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивали 30 минут. Добавляли к смеси раствор 1,72 г (7,1 моль) 3-циклопентилокси-4-метоксибензилхлорида в 20 мл безводного тетрагидрофурана и 0,97 г (6,5 ммоль) иодида натрия и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. По окончании этого времени смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего подкисляли ее путем добавления 3 н. раствора хлороводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, после чего удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении. Остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесь этилацетата и гексана (1:4 по объему) с получением 2,45 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 Мгц, CDCl₃) м.д.

7,91 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,91 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,68 (1H, дублет, J = 8 Гц);

6,45 (1H, дублет дублетов, J = 8 и 2 Гц);

6,36 1H, дублет, J = 2 Гц);

4,31 - 4,22 (1H, мультиплет);

4,24 (4H, квартет, J = 7 Гц);

3,86 (3H, синглет);

3,77 (3H, синглет);

3,49 (3H, синглет);

3,44 (3H, синглет);

1,72 - 1,45 (8H, мультиплет);

1,27 (6H, триплет, J = 7 Гц).

81(iii) Этил - (3-циклопентилокси-4-метоксибензил) -- (4-метоксифеацил)ацетат

В 50 мл бензола растворяли 2,43 г (4,7 ммоль) диэтил - (3-циклопентилокси-4-метоксибензил) -- (4-метоксифенацил)малоната [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и 1,26 г (4,7 ммоль) 18-краун-6 и к полученному раствору добавляли 4,70 мл (4,7 ммоль) 1,1 М раствора гидроксида калия в этаноле. Смесь перемешивали 30 минут, после чего удаляли из реакционной смеси этанол путем отгонки при пониженном давлении. Оставшийся реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 14 часов и затем охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры. Далее смесь подкисляли путем добавления 3 н. водного раствора хлороводородной кислоты и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, после чего удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении. Остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетата и гексана (1:4 по объему) с получением 1,68 г указанного в заголовке соединения в виде желтоватых кристаллов (выход 81%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,92 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,90 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,78 (1H, дублет, J = 8 Гц);

6,74 - 6,67 (2H, мультиплет);

4,76 - 4,67 (1H, мультиплет);

4,12 (2H, квартет, J = 7 Гц);

3,86 (3H, синглет);

3,82 (3H, синглет);

3,39 - 3,22 (2H, мультиплет);

3,07 - 2,92 (2H, мультиплет);

2,83 - 2,72 (1H, мультиплет);

1,97 - 1,53 (8H, мультиплет);

1,19 (3H, триплет, J = 7 Гц).

81(iv) 4-(3-Циклопентилокси-4-метоксибензил)-2-(4-метоксифенил)-1- (4-сульфамоилфенил)пиррол

В 10 мл безводного диэтилового эфира растворяли 200 мг (0,46 ммоль) этил - (3-циклопентилокси-4-метоксибензил) -- (4-метоксифенацил)ацетата [полученного так, как описано выше в стадии (iii)] и к полученному раствору добавляли при охлаждении льдом 20 мг (0,68 ммоль) литийалюминийгидрида. Смесь перемешивали 1 час при охлаждении льдом. По окончании этого времени добавляли к смеси 30 мкл воды, 30 мкл 15%-ного (мас/объем) водного раствора гидроксида натрия и 80 мкл воды в указанном порядке и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Для дегидратации реакционной смеси добавляли к ней безводный сульфат магния, после чего смесь фильтровали с использованием вспомогательного фильтрующего материала Целит (товарный знак). Затем фильтрат концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении с получением 140 мг остатка.

Весь этот остаток растворяли в 20 мл метиленхлорида и к полученному раствору добавляли 1,70 г (4,59 ммоль) дихромата пиридиния, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Фильтровали реакционную смесь через вспомогательный фильтрующий материал Целит (товарный знак) и фильтрат концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении с получением остатка. Полученный остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацеата и гексана (4:6 по объему), что дало 60 мг неочищенного -(3-циклопентилокси-4-метоксибензил)--(4-метоксифенацил)ацетальдегида в виде бледно-коричневого маслянистого вещества. Весь этот продукт растворяли в 3 мл уксусной кислоты и к полученному раствору добавляли 26 мг (0,15 ммоль) 4-сульфамоиланилина. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа, после чего удаляли уксусную кислоту путем отгонки при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. После чего смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, после чего удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении. Полученный при этом остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетата и гексана (1: 2 по объему) с получением 20 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка (выход 9%), плавящегося при 81 - 84^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,82 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,20 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,02 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,87 - 6,72 (5H, мультиплет);

6,63 (1H, широкий синглет);

6,24 (1H, дублет, J = 2 Гц);

4,84 (2H, широкий синглет);

4,80 - 4,70 (1H, мультиплет);

3,83 (3H, синглет);

3,80 (2H, синглет);

3,78 (3H, синглет);

1,95 - 1,53 (8H, мультиплет).

Пример 82

1-(4-Ацетиламиносульфонилфенил)-2-(4-метоксифенил)-4-метилпиррол (Соединение N 2-148)

82(i) 3-(4-Метоксибензоил)-2-метилпропиональдегид

К раствору 6,46 г (50 ммоль) диизопропиламина, 39 г молекулярных сит 4 и 10 мг 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола в 50 мл тетрагидрофурана добавляли под струей азота 4,36 г (75 ммоль) пропионового альдегида и смесь оставляли стоять в течение 3 часов. По окончании этого времени к смеси добавляли 5,73 г (25 ммоль) 4"-метокси-2-броацетофенола и смесь оставляли на всю ночь стоять при комнатной температуре. Затем реакционную смесь фильтровали и к фильтрату добавляли 55 мл 1 н. водного раствора хлороводородной кислоты для разделения его на жидкие фазы. Водный слой отделяли и экстрагировали два раза этилацетатом. Органические экстракты объединяли и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке. Полученный раствор сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный при этом остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесью гексана и этилацетата (2: 1 по объему) и в результате получили 2,82 г (выход 26%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

9,80 (1H, синглет);

7,96 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,94 (2H, дублет, J = 9 Гц);

3,88 (3Y, синглет);

3,44 (1H, дублет, дублетов, J = 6 и 17 Гц);

3,17 - 3,03 (1H, мультиплет);

2,97 (1H, дублет дублетов, J = 6 и 17 Гц);

1,23 (3H, дублет, J = 7 Гц).

82(ii) 1-(4-Ацетиламиносульфонилфенил)-2-(4-метоксифенил)-4-метилпиррол

Раствор 2,82 г (12,8 ммоль) 3-(4-метоксибензоил)-2-метилпропиональдегида [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и 2,74 г (12,8 ммоль) 4-ацетиламиносульфониланилина в 30 мл уксусной кислоты нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, после чего удаляли уксусную кислоту путем отгонки при пониженном давлении. Полученный при этом остаток растворяли в хлороформе и к полученному раствору добавляли для его разделения на жидкие фазы насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический экстракт промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке и сушили над безводным сульфатом магния, после чего концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный при этом остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесью гексана и этилацетата (2: 3 по объему). Затем его перекристаллизовывали из этанола с получением 0,79 г (выход 16%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка, плавящегося при 215 - 217^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

8,07 - 7,91 (1H, широкий синглет);

7,95 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,24 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,03 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,79 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,73 (1H, синглет);

6,23 (1H, синглет);

3,80 (3H, синглет);

2,17 (3H, синглет);

2,09 (3H, синглет).

Масс-спектр (FAB) m/z: 384 [M⁺]

Пример 83

1-(4-Ацетиламиносульфонилфенил)-2-(3,4-диметилфенил)-4-метилпиррол (Соединение N 2-149)

82(i) Этиленацеталь 3-бром-2-метилпропиональдегида

В колбу загружали 16,03 мл (0,12 моль) тетралина и к нему добавляли по каплям при охлаждении льдом 24,27 мл (0,47 моль) брома. Полученный при этом газооброазный бромоводород бублировали через трубку в 55,21 мл (0,99 моль) этиленгликоля при охлаждении льдом. Через 4 часа к смеси добавляли по каплям 25 мл (0,30 моль) метакролеина и затем перемешивали ее при комнатной температуре в течение 1 час. Далее реакционную смесь экстрагировали два раза пентаном и органический экстракт промывали 5%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке. Затем его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный при этом остаток перегоняли при пониженном давлении с получением 29,81 г (выход 51%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества, кипящего при 65 - 68^oC/2 мм рт.ст.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

4,83 (1H, дублет, J = 5 Гц);

4,03 - 3,84 (4H, мультиплет);

3,53 (1H, дублет дублетов, J = 5 и 10 Гц);

3,37 (1H, дублет дублетов, J = 5 и 10 Гц);

2,18 - 2,01 (1H, мультиплет);

1,11 (3H, дублет, J = 7 Гц).

83(ii) Этиленацеталь 3-(3,4-диметилбензоил)-2-метилпропиональдегида

К суспензии 1,66 г (68,1 ммоль) магния в 5 мл безводного тетрагидрофурана добавляли под струей азота 0,29 мл (3,4 ммоль) 1,2-дибромэтана. К полученной смеси добавляли по каплям при охлаждении льдом 9,96 г (51,1 ммоль) этиленацеталя 3-бром-2-метилпропиональдегида [полученного так, как описано выше в стадии (i)], после чего смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли по каплям раствор 6,58 г (34,1 ммоль) N-метокси-N-метил-3,4-диметилбензамида в 30 мл тетрагидрофурана и полученную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 часа. Далее к смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и полученную смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органические экстракты объединяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный при этом остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесью гексана и этилацетата (6:1 по объему) с получением 3,26 г (выход 39%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,75 (1H, синглет);

7,71 (1H, дублет, J = 8 Гц);

7,20 (1H, дублет, J = 8 Гц);

4,82 (1H, дублет, J = 4 Гц);

4,01 - 3,83 (4H, мультиплет);

3,18 (1H, дублет дублетов, J = 5 и 16 Гц);

2,76 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 16 Гц);

2,62 - 2,47 (1H, мультиплет);

2,31 (6H, синглет);

1,02 (3H, дублет, J = 7 Гц).

83(iii) 1-(4-Ацетиламиносульфонилфенил)-2-(3,4-диметилфенил)-4- метилпиррол

В смеси 52 мл (52 ммоль) 1 н. водного раствора хлороводородной кислоты и 16 мл тетрагидрофурана растворяли 3,26 г (13,1 ммоль) этиленацеталя 3-(3,4-диметилбензоил)-2-метилпропиональдегида [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и 2,81 г (13,1 ммоль) 4-ацетиламиносульфониланилина и смесь нагревали при 70^oC в течение 1 часа. По окончании этого времени давали смеси постоять, чтобы она остыла. Затем смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органические экстракты объединяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученный раствор сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный при этом остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесью гексана и этилацетата (3:2 по объему) и кристаллизовали из диизопропилового эфира с получением 1,27 г (выход 25%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка, плавящегося при 192 - 193^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,95 (2H, дублет, J = 9 Гц);

8,05 - 7,93 (1H, широкий синглет);

7,25 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,98 (1H, дублет J = 8 Гц);

6,93 (1H, синглет);

6,76 (1H, дублет, J = 8 Гц);

6,74 (1H, синглет);

6,26 (1H, синглет);

2,23 (3H, синглет);

2,17 (6H, синглет);

2,08 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 382 [M⁺].

Пример 84

4-Метил-1-(4-метилтиофенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 1-164)

84(i) 4-Метилтио-N-(4-сульфамоилбензилиден)анилин

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i), но с использованием в качестве исходных материалов 4-сульфамоилбензальдегида и 4-метилтиоанилина, получили указанное в заголовке соединения в виде желтого порошка (выход 95%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

8,76 (1H, синглет);

8,10 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,95 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,50 (2H, синглет);

7,33 (4H, мультиплет);

2,50 (3H, синглет).

84(ii) -(4-Метилтиоанилино)--(4-сульфамоилфенил)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(ii) но с использованием в качестве исходных материалов 4-метилтио-N-(4-сульфамоилбензилиден)анилина [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и триметилсилилцианида, получили указанное в заголовке соединение в виде желтого порошка (выход 100%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

7,92 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,75 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,45 (2H, синглет);

7,18 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,92 - 6,78 (3H, мультиплет);

6,15 (1H, дублет, J = 9 Гц);

2,38 (3H, синглет).

84(ii) 4-Метил-1-(4-метилтиофенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(iii), но с использованием в качестве исходных материалов -/ (4-метилтиоанилино)--(4-сульфамоилфенил)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и метакролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде желтоватого порошка (выход 33%), плавящегося при 194 - 196^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

7,54 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,29 - 7,20 (6H, мультиплет);

7,10 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,88 (1H, синглет);

6,41 (1H, мультиплет);

2,48 (3H, синглет);

2,10(3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 358 [M⁺].

Пример 85

1-(4-Этилтиофенил)-4-метил-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 1-165)

85(i) 4-Этилтио-N-(4-сульфамоилбензилиден)анилин

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i), но с использованием в качестве исходных материалов 4-сульфамоилбензальдегида и 4-этилтиоанилина, получили указанное в заголовке соединение в виде желтого порошка (выход 56%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

8,76(1H, синглет);

8,10 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,95 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,50 (2H, синглет);

7,40 - 7,30 (4H, мультиплет);

3,01 (2H, квартет, J = 7 Гц);

1,27 - 1,22 (3H, мультиплет).

85(ii) -(4-Этилтиоанилино)--(4-сульфамоилфенил)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(ii), но с использованием в качестве исходных материалов 4-этилтио-N-(4-сульфамоилбензилиден)анилина [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и триметилсилилцианида, получили указанное в заголовке соединение в виде желтого порошка (выход 100%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

7,91 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,54 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,44 (2H, синглет);

7,23 (2H, дублет, J = 8 Гц);

6,93 (1H, дублет, J = 9 Гц);

6,80 (2H, дублет, J = 8 Гц);

6,14 (1H, дублет, J = 9 Гц);

2,79 (2H, квартет, J = 7 Гц);

1,14 (3H, триплет, J = 7 Гц).

85(iii) 1-(4-Этилтиофенил)-4-метил-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(iii), но с использованием в качестве исходных материалов -(4-этилтиоанилино)--(4-сульфамоилфенил)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и метакролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде желтоватого порошка (выход 69%), плавящегося при 139 - 141^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

7,65 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,34 - 7,31 (4H, мультиплет);

7,21 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,10 (2H, дублет, J = 8 Гц);

6,90 (1H, синглет);

6,42 - 6,41 (1H, мультиплет);

2,99 (2H, квартет, J = 7 Гц);

2,10 (3H, синглет);

1,24 (3H, триплет, J = 7 Гц).

Масс-спектр (EI) m/z: 372 [M⁺].

Пример 86

4-Метил-1-(3,4-диметилфенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 1-160)

86(i) 3,4-Диметил-N-(4-сульфамоилбензилиден)анилин

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i), но с использованием в качестве исходных материалов 4-сульфамоилбензальдегида и 3,4-диметиланилина, получили указанное в заголовке соединение в виде желтого порошка (выход 60%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированый диметилсульфоксид) м.д.

8,94 (2H, дублет, J = 8 Гц)

8,72 (1H, синглет);

7,94 (2H, дублет, J = 8 Гц)

7,48 (2H, синглет);

7,21 - 7,06 (3H, мультиплет);

2,27 (3H, синглет);

2,24 (3H, синглет).

86(ii) -(3,4-Диметиланилино)--(4-сульфамоилфенил)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(ii), но с использованием в качестве исходных материалов 3,4-диметил-N-(4-сульфамоилбензилиден)анилина [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и триметилсилилцианида, получили указанное в заголовке соединение в виде желтого порошка (выход 100%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

7,91 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,53 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,44 (2H, синглет);

6,93 (1H, дублет, J = 8 Гц);

6,66 (1H, мультиплет);

6,57 - 6,49 (1H, мультиплет);

6,07 (1H, дублет, J = 10 Гц);

2,14 (3H, синглет);

2,10 (3H, синглет).

86(iii) 4-Метил-1-(3,4-диметилфенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(iii), но с использованием в качестве исходных материалов -(3,4-диметиланилино)--(4-сульфамоилфенил)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и метакролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде желтоватого порошка (выход 43%), плавящегося при 118 - 120^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,82 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,19 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,05 (1H, дублет, J = 8 Гц);

6,97 (1H, синглет);

6,79 (1H, дублет, J = 8 Гц);

6,73 (1H, синглет);

6,38 (1H, синглет);

5,02 (2H, синглет);

2,25 (3H, синглет);

2,19 (3H, синглет);

2,17 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 340 [M⁺].

Пример 87

4-Метил-2-(3,5-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 2-147)

87(i) N-(3,5-Диметилбензилиден)-4-сульфамоиланилин

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i), но с использованием в качестве исходных материалов 3,5-диметилбензальдегида и 4-сульфамоиланилина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 59%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

8,55 (1H, синглет);

7,85 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,57 (2H, синглет);

7,37 (4H, дублет, J = 8 Гц);

7,22 (1H, синглет);

2,35 (6H, синглет).

87(ii) -(3,5-Диметилфенил)--(4-сульфамоиланилино)ацетонитрил

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(ii), но с использованием в качестве исходных материалов N-(3,5-диметилбензилиден-4-сульфамоиланилина [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и триметилсилилцианида, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 90%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

7,61 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,29 (1H, дублет, J = 8 Гц);

7,16 (2H, синглет);

7,04 (3H, синглет);

6,89 (2H, дублет, J = 8 Гц);

6,00 (1H, дублет, J = 8 Гц);

2,30(6H, синглет).

87(iii) 4-Метил-2-(3,5-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(iii), но с использованием в качестве исходных материалов -(3,5-диметилфенил)--(4-сульфамоиланилино)ацетонитрила [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и метакролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде коричневатого порошка (выход 28%), плавящегося при 163 - 166^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,83 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,23 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,85 (1H, синглет);

6,73 (3H, синглет);

6,27 (1H, дублет, J = 2 Гц);

4,85 (2H, синглет);

2,21 (6H, синглет);

2,17 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 340 [M⁺].

Пример 88

3-Метил-2-(4-метилтиофенил)-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 2-83)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 66(iii), но с использованием кротонового альдегида вместо метакролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 24%), плавящегося при 132 - 134^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,81 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,18 (2H, дублет, J = 4 Гц);

7,15 (2H, дублет, J = 4 Гц);

7,00 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,89 (1H, дублет, J = 3 Гц);

6,26 (1H, дублет, J = 3 Гц);

4,78 (2H, синглет);

2,48 (3H, синглет).

2,15 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 358 [M⁺].

Пример 89

1-(4-Метоксифенил)-5-метил-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 1-88)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 61(iii), но с использованием метилвинилкетона вместо акролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 39%), плавящегося при 196 - 197^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

7,56 (2H, дублет, J = 7 Гц);

7,22 (2H, синглет);

7,16 - 7,13 (4H, мультиплет);

6,99 (2H, дублет, J = 7 Гц);

6,46 - 6,44 (1H, мультиплет);

6,07 (1H, мультиплет);

3,33 (3H, синглет);

2,03 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 342 [M⁺].

Пример 90

5-Метил-1-(4-метилтиофенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 1-95)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 84(iii), но с использованием метилвинилкетона вместо метакролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде желтого порошка (выход 65%), плавящегося при 139 - 141^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

7,59 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,34 - 7,15 (8H, м, 3 Гц);

6,48 (1H, дублет, J = 3 Гц);

6,10 (1H, дублет, J = 3 Гц);

2,50 (3H, синглет);

2,07 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 358.

Пример 91

1-(4-Хлорфенил)-5-метил-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 1-98)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 59(iii), но с использованием метилвинилкетона вместо акролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 44%), плавящегося при 152 - 154^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

7,61 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,53 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,28 - 7,20 (4H, мультиплет);

7,15 (2H, дублет, J = 8 Гц);

6,49 (1H, дублет, J = 3 Гц);

6,12 (1H, дублет, J = 3 Гц);

2,08 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 346 [M⁺].

Пример 92

1-(4-Метилтиофенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 1-93)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 84(iii), но с использованием акролеина вместо метакролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 15%), плавящегося при 159 - 161^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,75 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,26 - 7,21 (4H, мультиплет);

7,10 - 7,07 (2H, мультиплет);

6,97 - 6,95 (1H, мультиплет);

6,55 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 2 Гц);

6,39 (1H, триплет, J = 4 Гц);

4,82 (2H, синглет);

2,50 (3H, синглет).

Масс-спектр (Ei) m/z: 344 [M⁺].

Пример 93

1-(2,4-Дихлорфенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 1-127)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в трех стадиях примеров 19(i), 19(ii) и 19(iii), но с использованием в качестве исходного материала 2,4-дихлоранилина вместо 4-фторанилина, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка, плавящегося при 147 - 149^oC. Общий выход соединения на всех трех стадиях составлял 15%.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,79 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,42 - 7,36 (2H, мультиплет);

7,26 - 7,23 (2H, мультиплет);

6,96 - 6,90 (2H, мультиплет);

6,50 (1H, дублет дублетов, J = 3 и 1 Гц);

6,40 (1H, триплет, J = 3 Гц);

4,87 (2H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 366 [M⁺].

Пример 94

1-(4-Этоксифенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 1-89)

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в трех стадиях примеров 19(i), 19(ii) и 19(iii), но с использованием в качестве исходного материала 4-эткосианилина вместо 4-фторанилина, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка, плавящегося при 126 - 128^oC. Общий выход соединения на трех стадиях составлял 16%.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

7,65 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,30 - 7,22 (4H, мультиплет);

7,14 - 7,06 (3H, мультиплет);

6,96 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,56 (1H, дублет дублетов, J = 3 и 1 Гц);

6,32 (1H, триплет, J = 3 Гц);

4,04 (2H, квартет, J = 7 Гц);

1,33(3H, триплет, J = 7 Гц).

Пример 95

4-Метил-2-(4-метилсульфинилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 2-151)

В 50 мл хлороформа растворяли 0,35 г (1,0 ммоль) 4-метил-2-(4-метилтиофенил)-1-(4-сульфамоилфенил)пиррола [полученного так, как описано в примере 66] и к полученному раствору добавляли несколькими порциями при охлаждении льдом 0,27 г (1,1 ммоль) 70%-ной м-хлорпербензойной кислоты, после чего смесь перемешивали в течение 1 часа при охлаждении льдом. Разбавляли реакционную смесь хлороформом и промывали ее 10%-ным (масса/объем) водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия два раза каждым в указанном порядке. Затем органический слой сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель путем перегонки при пониженном давлении. Полученный при этом остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесью метиленхлорида и метанола (95: 5 по объему) с получением 0,23 г (выход 63%) порошка бледно-оранжевого цвета, плавящегося при 222 - 226^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,88 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,52 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,26 (2H, дублет, J = 3 Гц);

7,25 (2H, дублет, J = 3 Гц);

6,79 (1H, синглет);

6,39 (1H, дублет, J = 2 Гц);

4,90 (2H, синглет);

2,74 (3H, синглет);

2,22 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 374 [M⁺].

Пример 96

4-Метил-1-(4-метилсульфинилфенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 2-153)

4-Метил-1-(4-метилтиофенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (полученный так, как описано в примере 84) окисляли таким же образом, как описано в примере 95, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (выход 84%), плавящегося при 249 - 251^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

7,73 - 7,66 (4H, мультиплет);

7,37 - 7,31 (4H, мультиплет);

7,23 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,00 (1H, мультиплет);

6,46 (1H, мультиплет);

2,78 (3H, синглет);

2,12 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 374 [M⁺].

Пример 97

5-Хлор-1-(4-метоксифенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 1-147)

1-(4-Метоксифенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (полученный так, как описано в примере 61) хлорировали таким же образом, как описано в примере 37, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 80%), плавящегося при 119 - 120^oC. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,69 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,17 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,11 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,92 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,50 (1H, дублет, J = 4 Гц);

6,29 (1H, дублет, J = 4 Гц);

4,82 (2H, синглет);

3,85 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 362 [M⁺].

Пример 98

5-Бром-1-(4-метоксифенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 1-148)

1-(4-Метоксифенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (полученный так, как описано в примере 61) бромировали таким же образом, как описано в примере 35, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 76%), плавящегося при 121 - 123^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

7,62 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,28 - 7,17 (6H, мультиплет);

7,02 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,63 (1H, дублет, J = 4 Гц);

6,48 (1H, дублет, J = 4 Гц);

3,80 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z 406 [M⁺].

Пример 99

5-Хлор-1-(4-метоксифенил)-4-метил-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 1-149)

1-(4-Метоксифенил)-4-метил-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (полученный так, как описано в примере 62) хлорировали таким же образом, как описано в примере 37, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 80%), плавящегося при 155 - 156^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,67 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,16 - 7,06 (4H, мультиплет);

6,90 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,40 (1H, синглет);

4,94 (2H, синглет);

3,84 (3H, синглет);

2,14 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 376 [M⁺].

Пример 100

5-Хлор-1-(4-этоксифенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 1-151)

1-(4-Этоксифенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (полученный так, как описано в примере 94) хлорировали таким же образом, как описано в примере 37, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (выход 93%), плавящегося при 124 - 125^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,70 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,11 - 7,07 (4H, мультиплет);

6,90 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,50 (1H, дублет, J = 4 Гц);

6,29 (1H, дублет, J = 4 Гц);

4,75 (2H, синглет);

4,06 (2H, квартет, J = 7 Гц);

1,45 (3H, триплет, J = 7 Гц);

Масс-спектр (EI) m/z: 376 [M⁺].

Пример 101

5-Хлор-1-(4-метилтиофенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 1-152)

1-(4-Метилтиофенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (полученный так, как описано в примере 92) хлорировали таким же образом, как описано в примере 37, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (выход 68%), плавящегося при 141 - 142^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,71 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,26 - 7,07 (6H, мультиплет);

6,50 (1H, дублет, J = 4 Гц);

6,31 (1H, дублет, J = 4 Гц);

4,78 (2H, синглет);

2,52 (3H, синглет);

Масс-спектр (EI) m/z: 378 [M⁺].

Пример 102

5-Хлор-1-(2,4-дихлорфенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение N 1-155)

1-(2,4-Дихлорфенил)-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (полученный так, как описано в примере 93) хлорировали таким же образом, как описано в примере 37, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (выход 73%), плавящегося при 186 - 187^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

7,78 - 7,67 (4H, мультиплет);

7,32 - 7,25 (5H, мультиплет);

6,63 (1H, дублет, J = 4 Гц);

6,48 (1H, дублет, J = 4 Гц);

Масс-спектр (EI) m/z: 400 [M⁺].

Примеры 103-111

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 19, стадии (i) и (ii), но с использованием в качестве исходных материалов 4-сульфамоилбензальдегида и различных видов анилинов, и в результате получали соответствующие - анилино --(4-сульфамоилфенил)ацетонитрилы, с которыми затем осуществляли реакции так же, как описано в примере 18, с получением соединений следующей формулы:



где

R² имеет различные значения, показанные в таблице 12. В таблицах 12 и 13 использованы такие же сокращения и обозначения для замещающих групп, как в таблицах 1 и 2, а сокращение "т. пл." означает "температура плавления".

Примеры 112-128

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 13, стадии (i) и (ii), но с использованием в качестве исходных материалов 4-сульфамоиланилина и различных видов бензальдегидов, и в результате получали - фенил --/ (4-сульфамоиланилино)ацетонитрилы, с которыми затем осуществляли реакции так же, как описано в примере 15, с получением соединений, имеющих следующую формулу:



где

R² имеет различные значения, показанные в таблице 13.

Пример 129

1-(4-Меркаптофенил)-4-метил-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение 1-156)

129(i) Бис(4-аминофенил)дисульфид

В 100 мл метиленхдорида растворяли 7,42 г (40 ммоль) 4-ацетамидотиофенола и к полученному раствору добавляли 40 мл (40 ммоль) 10%-ного (масса/объем) водного раствора гидрокарбоната калия. Затем к смеси медленно добавляли по каплям 3,20 г (20 ммоль) брома при перемешивании и охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и затем водой, получив в результате бис(4-ацетамидофенил)дисульфид в виде белого порошка.

Далее весь этот продукт растворяли в 100 мл этанола и к полученному раствору добавляли 50 мл концентрированной водной хлороводородной кислоты. Смесь перемешивали при 80^oC в течение 6 часов. По окончании этого времени реакционный раствор концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении и остаток растворяли в 200 мл воды. Доводили pH смеси до значения, равного по крайней мере 9, путем добавления 1 н. (масса/объем) водного раствора гидроксида натрия. Полученный желтый осадок собирали путем фильтрования и промывали водой, получив в результате 3,92 (выход 39%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка, плавящегося при 75 - 77^oC.

Масс-спектр (EI) m/z: 248 [M⁺]

129(ii) Бис[4-(4-сульфамоилбензилиденамино)фенил]дисульфид

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(i), но с использованием в качестве исходных материалов бис(4-аминофенил)дисульфида [полученного так, как описано выше в стадии (i)] и 4-сульфамоилбензальдегида, получили указанное в заголовке соединение в виде желтоватого порошка (выход 58%), плавящегося при 200 - 230^oC.

129(iii) Бис [4-(- циано-4-сульфамоилбензиламино)фенил]дисульфид

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(ii), но с использованием в качестве исходных материалов бис[4-(4-сульфамоилбензилиденамино)фенил] дисульфида [полученного так, как описано выше в стадии (ii)] и триметилсилилцианида, получили указанное в заголовке соединение в виде желтого аморфного порошка (выход 92%)

Спектр ядерного магнитного резонанса (400 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.

7,95 - 7,91 (2H, мультиплет);

7,75 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,45 (2H, синглет);

7,31 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,19 (1H, дублет, J = 9 Гц);

6,82 - 6,79 (H, мультиплет);

6,19 (1H, дублет, J = 9 Гц).

Масс-спектр (FAB) m/z: 636 [M⁺].

129(iv) Бис{4-[4-метил-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол-1-ил]-фенил}дисульфид

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1(iii), но с использованием в качестве исходных материалов бис [4-(- циано-4-сульфамоилбензиламино)фенил] дисульфида [полученного так, как описано выше в стадии (iii)] и метакролеина, получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (выход 42%), плавящегося при 251 - 255^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,73 (4H, дублет, J = 9 Гц);

7,46 (4H, дублет, J = 9 Гц);

7,18 (4H, дублет, J = 9 Гц);

7,10 (4H, дублет, J = 9 Гц);

6,75 (2H, синглет);

6,46 (4H, синглет);

6,35 (2H, синглет);

2,16 (6H, синглет).

Масс-спектр (FAB m/z: 686 [M⁺].

129(v) 1-(4-Меркаптофенил)-4-метил-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол

В смеси 40 мл тетрагидрофурана и 10 мл метанола растворяли 1,00 г (1,5 ммоль) бис{ 4-[4-метил-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол-1-ил] фенил} дисульфида [полученного так, как описано выше в стадии (iv)] и к полученному раствору добавляли 55 мг (1,5 ммоль) борогидрида натрия. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, после чего добавляли 5%-ый (масса/объем) водный раствор серной кислоты для подкисления смеси и затем 25 мл воды. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении и в результате получили 1,07 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого аморфного порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,74 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,24 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,21 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,98 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,73 (1H, синглет);

6,40 (1H, синглет);

4,76 (2H, синглет);

3,50 (1H, синглет);

2,17 (3H, синглет).

Масс-спектр (EI) m/z: 344 [M⁺].

Пример 130

1-(4-Ацетилтиофенил)-4-метил-2-(4-сульфамоилфенил)пиррол (Соединение 1-157)

В 15 мл тетрагидрофурана растворяли 0,90 г (2,6 ммоль) 1-(4-меркаптофенил)-4-метил-2-(4-сульфамоилфенил)пиррола (полученного так, как описано в примере 129 и к полученному раствору добавляли 0,27 мл (2,9 ммоль) уксусного ангидрида. Затем к смеси добавляли 0,53 мл (6,5 ммоль) пиридина, после чего ее перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Далее реакционную смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении и к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, после чего его концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный при этом остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали смесью гексана и этилацетата (3: 2 по объему) с получением 0,44 г (выход 43%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка, плавящегося при 149 - 152^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.

7,75 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,38 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,22 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,16 (2H, дублет, J = 9 Гц);

6,80 (1H, синглет);

6,41 (1H, синглет);

4,78 (2H, синглет);

2,44 (3H, синглет);

2,18 (3H, синглет).

Масс-спектр (FAB) m/z: 386 [M⁺].

Препаративная форма 1. Препарат в виде порошка

5 г 2-(4-этоксифенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррола (соединение примера 67), 895 г лактозы и 100 г кукурузного крахмала смешиваются и пульверизуются с использованием вибрационной мельницы в течение 30 минут с получением желаемой готовой формы препарата в виде порошка.

Препаративная форма 2. Препарат в виде капсул

5 г 2-(3,4-диметилфенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)пиррола (соединение примера 78), 115 г лактозы, 58 г кукурузного крахмала и 2 г стеарата магния смешиваются и пульверизуются с использованием вибрационной мельницы в течение 30 минут. Желатиновые капсулы затем заполняются данной смесью с получением желаемой готовой формы препарата в виде капсул. Препарат в виде капсул содержит 5 мг активного соединения на капсулу.

Препаративная форма 3. Препарат в виде таблеток

5 г 1-(4-ацетиламиносульфонилфенил)-4-(3,4-диметилфенил)-4- метилпиррола (соединение примера 83), 90 г лактозы, 20 г кукурузного крахмала и 1 г стеарата магния смешиваются и пульверизуются с использованием вибрационной мельницы в течение 30 минут. Затем с использованием таблетирующего устройства приготавливаются таблетки.