l амино метилмеркаптобутират лития, проявляющий противоопухолевую и противоязвенную активность

Классы МПК:	C07F1/02 соединения лития A61K31/185 кислоты; ангидриды, галогенангидриды или их соли, например сульфокислоты, имидо-, гидразоно- или гидроксимовые кислоты
Автор(ы):	Хафизьянова Р.Х., Штырлин В.Г., Залялютдинова Л.Н., Захаров А.В., Мокринская И.С., Штырлин Ю.Г., Гараев Р.С., Назмутдинова Г.А., Бакиров Р.Ф., Сапрыкова З.А.
Патентообладатель(и):	Казанский государственный университет, Казанский государственный медицинский университет им.С.В.Курашова
Приоритеты:	подача заявки: 1994-04-04 публикация патента: 10.07.1998

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к комплексному соединению лития с L- l <img src=

амино

метилмеркаптобутират лития, проявляющий противоопухолевую и противоязвенную активность, патент № 2114853" SRC="/images/patents/357/2114003/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-амино- l <img src=

амино

метилмеркаптобутират лития, проявляющий противоопухолевую и противоязвенную активность, патент № 2114853" SRC="/images/patents/357/2114055/947.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилмеркаптомасляной кислотой (L-метионином), которое проявляет противоопухолевую и противоязвенную активность и может найти применение в медицине. Целью изобретения является изыскание представителей нового класса химических соединений, которые обладают противоопухолевой и противоязвенной активностью и менее токсичны по сравнению с известными. Цель достигается синтезом в среде диметилсульфоксида L- l <img src=

амино

метилмеркаптобутират лития, проявляющий противоопухолевую и противоязвенную активность, патент № 2114853" SRC="/images/patents/357/2114055/947.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилмеркаптобутирата лития, оказывающего противоопухолевое и противоязвенное действие. В ходе фармакотоксикологических испытаний установлено, что L- l <img src=

амино

метилмеркаптобутират лития, проявляющий противоопухолевую и противоязвенную активность, патент № 2114853" SRC="/images/patents/357/2114055/947.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилмеркаптобутират лития проявляет противоопухолевую и противоязвенную активность, но в отличие от широко применяемых противоопухолевых средств является малотоксичным соединением и не вызывает лейкопении. 4 табл.

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4

Формула изобретения

L-

амино

метилмеркаптобутират лития, проявляющий противоопухолевую и противоязвенную активность, патент № 2114853" SRC="/images/patents/357/2114853/2114853-3t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

проявляющий противоопухолевую и противоязвенную активность.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к комплексному соединению лития с L- l <img src=

амино

метилмеркаптобутират лития, проявляющий противоопухолевую и противоязвенную активность, патент № 2114853" SRC="/images/patents/357/2114853/2114853t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

которое проявляет противоопухолевую и противоязвенную активность и может найти применение в медицине.

Соединение указанной формулы в литературе не описано.

В доступной литературе отсутствуют сведения о противоопухолевой и противоязвенной активности комплексов лития с аминокислотами, потому в качестве препаратов сравнения выбраны общеизвестные соединения сходного фармакологического действия.

Целью изобретения является изыскание представителей нового класса химических соединений, которые обладают противоопухолевой и противоязвенной активностью и менее токсичны по сравнению с известными.

Цель достигается синтезом L- l <img src=

амино

метилмеркаптобутират лития, проявляющий противоопухолевую и противоязвенную активность, патент № 2114853" SRC="/images/patents/357/2114853/2114853-2t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

Пример 1. В колбу, снабженную магнитной мешалкой, помещают 1,0 г (0,0067 моль) L-метионина, 0,40 г (0,0095 моль) LiOH l <img src=

амино

метилмеркаптобутират лития, проявляющий противоопухолевую и противоязвенную активность, патент № 2114853" SRC="/images/patents/357/2114031/183.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">H₂O и 50 мл свежеперегнанного диметилсульфоксида. Смесь нагревают до 80^oC и перемешивают 1 ч. Горячий раствор отфильтровывают от непрореагировавшего LiOH, растворитель удаляют в вакууме масляного насоса. Образовавшуюся соль перекристаллизовывают из 10 мл диметилсульфоксида, отфильтровывают, промывают тремя порциями ацетона по 30 мл и высушивают под вакуумом.

Полученное вещество - мелкие бесцветные кристаллы, хорошо растворимые в воде, растворимые в диметилсульфоксиде, нерастворимые в ацетоне.

Выход продукта 0,52 г, что составляет 50% от теоретического.

Найдено,%: C 39,6; H 6,8; N 9,0.

Вычислено,%: C 38,7; H 6,5; N 9,0.

Согласно результатам анализа полученному веществу можно приписать формулу C₅H₁₀O₂NSLi. Структура соединения подтверждена методом ПМР. Химические сдвиги сигналов ЯМР ¹H 5%-ного раствора продукта в D₂O составляют: 1,85 ( l <img src=

амино

метилмеркаптобутират лития, проявляющий противоопухолевую и противоязвенную активность, патент № 2114853" SRC="/images/patents/357/2114056/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -CH₂), 2,09 (SCH₃), 2,55 ( l <img src=

амино

Вещество плавится с разложением при температуре 192,0 - 192,5^oC.

В ходе фармакотоксикологических исследований определены параметры острой токсичности L-метионината лития, его цитотоксическое действие на опухолевые клетки в опытах in vitro, оценена противоопухолевая и противоязвенная активность препарата в опытах in vivo.

Пример 2. Параметры острой токсичности L-метионината лития определяли при однократном внутрибрюшинном введении водных растворов препарата на белых нелинейных мышах обоего пола средней массой 19,5 l <img src=

амино

метилмеркаптобутират лития, проявляющий противоопухолевую и противоязвенную активность, патент № 2114853" SRC="/images/patents/357/2114080/177.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">0,6 г. Наблюдение за животными вели в течение двух недель. Средняя смертельная доза (DL₅₀) устанавливалась методом Беренса, ее средняя ошибка - по формуле Геддама [1].

Введение мышам токсико-летальных доз препарата вызывало общее угнетение, гипотермию, нарушение дыхания с сохранением болевой чувствительности, гиперкинезы. Гибель животных наступала в течение первых двух суток.

Параметры острой токсичности соединений представлены в табл. 1. Из нее следует, что при внутрибрюшинном способе введения L-метионинат лития в 675 раз менее токсичен, чем винкристин, в 13,5 раза - чем циклофосфан и в l <img src=

амино

метилмеркаптобутират лития, проявляющий противоопухолевую и противоязвенную активность, патент № 2114853" SRC="/images/patents/357/2114028/8776.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">2 раза - чем фторафур. Таким образом, L-метионинат лития относится к малотоксичным соединениям.

Пример 3. Оценку цитотоксического действия L-метионината лития проводили на клетках асцитной опухоли Эрлиха в опытах in vitro [2].

После 4-часового контакта опухолевых клеток с L-метионинатом лития в концентрации 10^-3 М индекс поврежденных клеток достоверно не отличался от такового в контроле и только после 12-часового контакта этот индекс повышался до 1,74 (табл. 2). Таким образом, L-метионинат лития обладает прямым цитотоксическим действием на опухолевые клетки, но повреждающее действие его проявляется не сразу и нарастает постепенно.

Пример 4. Оценку противоопухолевой активности L-метионината лития проводили на 100 белых беспородных мышах обоего пола с перевитой подкожно солидной опухолью Эрлиха и саркомой 37. Лечение начинали на 5 сутки после перевивки взвеси опухолевых клеток по общепринятой методике. Препарат вводили ежедневно внутрибрюшинно в дозе 300 мг/кг ( l <img src=

амино

метилмеркаптобутират лития, проявляющий противоопухолевую и противоязвенную активность, патент № 2114853" SRC="/images/patents/357/2114446/8771.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 1/5DL₅₀) в течение 7-12 дней, начиная с 5 дня после подкожной перевивки опухоли. Опытные и контрольные группы состояли из 18-20 мышей. Противоопухолевый эффект оценивали по проценту торможения роста опухоли. Результаты испытаний представлены в табл. 3.

Как видно из табл. 3, при применении эквитоксичных доз (1/5 DL₅₀) L-метионинат лития превосходит по проценту торможения роста солидной опухоли Эрлиха циклофосфан (в 2,5 раза), винкристин (в 4,2 раза), а также фторафур, к которому данная опухоль вообще не чувствительна.

Пример 5. Противоязвенную активность L-метионината лития оценивали на 35 капюшенных крысах, у которых вызывали язвы желудка внутрибрюшинным однократным введением бутадиона в дозе 190 мг/кг. Животные содержались на голодной диете в течение двух суток (24 ч до и после введения бутадиона [3]). В качестве препарата сравнения использовалось облепиховое масло.

У контрольных крыс через сутки после введения бутадиона на слизистой желудка обнаружено в среднем по 13,0 l <img src=

амино

метилмеркаптобутират лития, проявляющий противоопухолевую и противоязвенную активность, патент № 2114853" SRC="/images/patents/357/2114080/177.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">3,0 язв, причем у 9 животных из 15 определялись большие язвы, у 7 - линейные язвы и у 5 - кровоизлияния. Однократное внутрибрюшинное введение L-метионината лития в дозе 90 мг/кг (1/10 DL₅₀) через час после инъекции бутадиона снижало частоту возникновения язв в 2,36 раза (P<0,04), причем ни у одного животного не было больших язв или кровоизлияний, и только у одной крысы обнаружены 2 линейные язвы. Среднее число язв у леченых животных составило 5,5 l <img src=

амино

метилмеркаптобутират лития, проявляющий противоопухолевую и противоязвенную активность, патент № 2114853" SRC="/images/patents/357/2114080/177.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">1,5, что на 57,7% (P<0,05) меньше, чем у нелеченых. Препарат сравнения, облепиховое масло (по 0,1 мл на 100 г массы крысы), практически не влиял на частоту возникновения бутадионовых язв: среднее число язв на одну крысу составило 13,2 l <img src=

амино

метилмеркаптобутират лития, проявляющий противоопухолевую и противоязвенную активность, патент № 2114853" SRC="/images/patents/357/2114080/177.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">10,6. Однако, как и L-метионинат лития, облепиховое масло препятствовало возникновению больших дефектов слизистой желудка - больших и линейных язв.

Итак, исследуемое соединение в дозе, соответствующей 1/10 DL₅₀, оказывает на модели "бутадионовых язв" противоязвенное действие.

Пример 6. Оценен эффект курсового введения L-метионината лития и препаратов сравнения в эквитоксичных дозах на общее число лейкоцитов периферической крови леченых мышей с солидной опухолью Эрлиха. Полученные данные представлены в табл. 4.

Как видно из табл. 4, исследуемый препарат в отличие от распространенных противоопухолевых средств не вызывает лейкопении.

Таким образом, L- l <img src=

амино

Класс C07F1/02 соединения лития

способы получения органического соединения щелочного металла и органического соединения переходного металла - патент 2445316 (20.03.2012)
производные 3-алкил-5-(4-алкил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил)пирролидин-2-она в качестве промежуточных соединений в синтезе ингибиторов ренина - патент 2432354 (27.10.2011)

способ получения бис(оксалато)бората лития lib(c2o4)2 - патент 2354659 (10.05.2009)
способ получения катионных комплексов палладия - патент 2329269 (20.07.2008)
способ металлоорганического получения органических промежуточных продуктов - патент 2321591 (10.04.2008)
литийфторалкилфосфаты и их применение в качестве электролитных солей - патент 2257389 (27.07.2005)
способ получения литиевых комплексных солей для использования в химических источниках тока - патент 2246499 (20.02.2005)
способ получения растворимого в углеводородных растворителях комплекса этиллития с органическим соединением - патент 2151771 (27.06.2000)
способ получения нормального бутиллития - патент 2095362 (10.11.1997)
способ дезактивации и утилизации отходов производства натрий-, литийалкилов - патент 2092488 (10.10.1997)

Класс A61K31/185 кислоты; ангидриды, галогенангидриды или их соли, например сульфокислоты, имидо-, гидразоно- или гидроксимовые кислоты

способ лечения и повышения качества жизни больных с синдромом диспепсии в сочетании с ожирением - патент 2523558 (20.07.2014)
способ интраоперационной и ранней постоперационной инфузионной терапии - патент 2523555 (20.07.2014)
способ регенерации костной ткани в эксперименте - патент 2521344 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, связанных с нарушением метаболизма в тканях глаза и воспалительным поражением тканей глаза - патент 2521337 (27.06.2014)
антимикробные композиции и способы применения - патент 2519038 (10.06.2014)
препарат для профилактики и лечения желудочно-кишечных болезней новорожденных телят, протекающих с признаками диареи - патент 2516969 (20.05.2014)
комбинированный офтальмологический препарат в виде глазных капель, содержащий полигексаметиленгуанидин и таурин - патент 2513997 (27.04.2014)
мазь с наносубстанцией кальция глюконата для лечения кожных заболеваний, связанных с недостатком кальция в организме - патент 2506071 (10.02.2014)
способ лечения острых отравлений животных неоникотиноидными инсектицидами - патент 2505298 (27.01.2014)
способ коррекции репродуктивной функции коров в послеродовой период - патент 2497509 (10.11.2013)