ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

10-br-n(4)-пропилаймалиния бензолсульфонат, обладающий антиаритмической активностью

Классы МПК:C07D471/18 мостиковые системы
A61K31/475  содержащие индольное кольцо, например йохимбин, резерпин, стрихнин, винбластин
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):Санкт-Петербургский химико-фармацевтический институт
Приоритеты:
подача заявки:
1995-12-14
публикация патента:

Предложено четвертичное производное алкалоида аймалина -10-Br-N(4)-пропилаймалиния бензосульфонат, обладающий выраженной антиаритмической активностью, низкой токсичностью, большой широтой терапевтического действия. Указанное соединение может представлять интерес для практического здравоохранения в качестве противоаритмического и противофибрилляторного средств. Описанное соединение синтезируют из 10-Br-N(4)-пропилаймалина бромида ионным обменом на анионите ЭДЗ-10П в форме бензолсульфонат-иона. Оно представляет собой белый кристаллический порошок без запаха, трудно растворимо в воде и хлороформе, легко растворимо в этиловом и метиловом спиртах. Тпл 245-247oC (с разл. ). Молекулярная масса 605. Брутто-формула C29H37N2O5SBr. [10-br-n(4)-пропилаймалиния бензолсульфонат, обладающий   антиаритмической активностью, патент № 2083578]D20 = + 72oC (1%-ный раствор в этиловом спирте). Rf = 0,7510-br-n(4)-пропилаймалиния бензолсульфонат, обладающий   антиаритмической активностью, патент № 20835780,02 (в системе хлороформ - ацетон - диэтиламин (5:4:1)); Rf = 0,2210-br-n(4)-пропилаймалиния бензолсульфонат, обладающий   антиаритмической активностью, патент № 20835780,02 ( в системе хлороформ - метиловый спирт - аммиак (0,25%) (90:10:0,2)). 4 табл.

Рисунки к патенту РФ 2083578

Рисунок 1, Рисунок 2

Изобретение относится к новым физиологическим средствам на основе 10-Br-N(4)-пропилаймалиния бензолсульфоната формулы I

10-br-n(4)-пропилаймалиния бензолсульфонат, обладающий   антиаритмической активностью, патент № 2083578

Известно, что четвертичные производные алкалоида аймалина обладают высокой антиаритмической и антифибрилляторной активностью и могут найти применение в медицинской практике для фармакопрофилактики и борьбы с различными видами сердечных аритмий, купирования фибрилляции желудочков. Однако кватернизация аймалина в 4 положении атома азота молекулы ведет не только к возрастанию биологической активности, но и вызывает значительное увеличение токсичности соединений. Например, N(4)-пропилаймалиния бродим на различных моделях аритмии оказался в 5-10 раз активнее аймалина и в 4-10 раз токсичнее его. Поэтому актуальной является проблема изыскания новых антиаритмических средств на основе четвертичных производных аймалина, которые бы обладали высокой специфической активностью, малой токсичностью, большим терапевтическим индексом.

Описано новое четвертичное производное аймалина N(4)-пропилаймалиния бензолсульфонат (лабораторный шифр С-1). Это соединение является веществом, наиболее близким по структуре заявляемому соединению (прототип), обладает высокой антифибрилляторной активностью и растворимостью в воде, позволяющей создать инъекционную лекарственную форму для оказания экстренной противоаритмической помощи.

К его недостаткам относится сравнительно невысокая противоаритмическая активность и малый терапевтический индекс на модели аконитиновой аритмии, а также возрастание токсичности по сравнению с аймалином.

Задачей изобретения является создание вещества, не уступающего или превосходящего прототип по противоаритмической и противофибрилляторной активности, и в то же время обладающего меньшей токсичностью и большей широтой терапевтического действия (т.е. большим терапевтическим индексом).

Поставленная задача достигается синтезом нового химического соединения - 10-Br-N(4)-пропилаймалиния бензолсульфоната формулы I

10-br-n(4)-пропилаймалиния бензолсульфонат, обладающий   антиаритмической активностью, патент № 2083578

Соединение l получают из 10-Br-N(4)-пропилаймалиния бромида ионным обменом на анионите в форме бензолсульфонат-иона. Оно представляет собой белый кристаллический порошок без запаха, трудно растворимо в воде и хлороформе, легко растворимо в этиловом и метиловом спиртах. Состав соединения доказан элементным анализом, индивидуальность тонкослойной хроматографией, строение ИК, УФ, ПМР-спектрами.

Пример 1. 10 г ионита ЭДЗ-10П в форме бензолсульфонат-иона после набухания в воде помещают в колонку и промывают 50 мл метилового спирта. Раствор 1 г 10-Br-N(4)-пропилаймалиния бромида в 120 мл метилового спирта пропускают через колонку со скоростью 2 мл/мин. На выходе из колонки собирают раствор С-2. По окончании ионообмена колонку промывают 20 мл метилового спирта до отрицательной реакции на индольное кольцо с концентрированной азотной кислотой. Метанольный маточник упаривают в вакууме до минимального объема и выделяют технический продукт С-2, который перекристаллизовывают из метилового спирта. Получают 0,7 г белого кристаллического порошка, который сушат в вакууме в течение 3 ч при 60oC. Выход 62% Т.пл. 245-247oC (с разложением).

Хроматографическая чистота соединения проверена в системах: 1) хлороформ-ацетон-диэтиламин (5: 4: 1), Rf 0,7510-br-n(4)-пропилаймалиния бензолсульфонат, обладающий   антиаритмической активностью, патент № 20835780,02; 2) хлороформ-метиловый спирт-аммиак (0,25%) (90:10:0,2), Rf 0,2210-br-n(4)-пропилаймалиния бензолсульфонат, обладающий   антиаритмической активностью, патент № 20835780,02.

Молекулярная масса 605. Брутто-формула C29H37BrN2O5S.

Найдено, C 57,7; H 6,3; N 4,5; S 5,5; Br 13,1.

Вычислено, C 57,5; H 6,1; N 4,6; S 5,3; Br 13,2. [10-br-n(4)-пропилаймалиния бензолсульфонат, обладающий   антиаритмической активностью, патент № 2083578]D20 + 72 (1%-ный раствор в этиловом спирте).

ИК-спектр (крист. вазелиновое масло), 10-br-n(4)-пропилаймалиния бензолсульфонат, обладающий   антиаритмической активностью, патент № 2083578max см-1: 630, 710 760, 1050 1250 (бензолсульфонатная группа), 1610 (ароматическое кольцо алкалоида аймалина), 3130 3330 (OH-группы аймалина).

УФ-спектр (0,001%-ный раствор в воде), 10-br-n(4)-пропилаймалиния бензолсульфонат, обладающий   антиаритмической активностью, патент № 2083578max НМ: 20610-br-n(4)-пропилаймалиния бензолсульфонат, обладающий   антиаритмической активностью, патент № 20835781, 25510-br-n(4)-пропилаймалиния бензолсульфонат, обладающий   антиаритмической активностью, патент № 2083578)1, 29810-br-n(4)-пропилаймалиния бензолсульфонат, обладающий   антиаритмической активностью, патент № 20835781.

ПМР, 10-br-n(4)-пропилаймалиния бензолсульфонат, обладающий   антиаритмической активностью, патент № 2083578 м.д. (в СД3ОД): 7,47 (мультиплет), 7,33 (квартет), 6,74 (дуплет) (протоны индольного фрагмента аймалина), 7,85 (квартет), 7,56 (дублет),7,45 (квартет) (протоны бензолсульфонат-аниона).

Исследования острой токсичности.

Их проводили на 120 белых мышах массой 18 20 г. Испытуемое вещество вводили в виде раствора внутрибрюшинно в нарастающих дозах. Каждую испытуемую дозу вводили группе мышей, состоящей из 8 10 особей. Показатель острой токсичности (ЛД50) определяли по методу Миллера-Тейнтера [5] Результаты опытов представлены в табл. 1.

Иcследование антиаритмической активности на аконитиновой модели аритмии.

У крыс массой 150 200 г, наркотизированных внутрибрюшинным введением урена (800 мг/кг), вызывали аритмию внутривенной инфузией нитрата аконитина в дозе 25 мг/кг. Испытуемые вещества вводили внутривенно за 5 мин до инъекции нитрата аконитина. По данным, полученным после проведения 4 серий опытов, рассчитаны величина ЭД50 испытуемых соединений и антиаритмический индекс (соотношение ЛД50/ЭД50). Результаты исследований приведены в табл. 2.

Полученные данные свидетельствуют, что токсичность соединения С-2 вдвое ниже (p <0,05), чем токсичность прототипа С-1.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что соединение С-2 обладает высокой антиаритмической активностью на данной аритмии и, по-видимому, в большей мере угнетает быстрый натриевый ток, чем прототип С-1. Широта терапевтического действия С-2, судя по величине антиаритмического индекса, значительно превышает таковую для С-1.

Изучение антиаритмического и антифибрилляторного действий предлагаемого соединения на модели окклюзионных и реперфузионных аритмий у крыс.

Исследование выполнено на 70 крысах линии Vistar массой 170 220 г, наркотизированных внутрибрюшинным введением уретана (800 мг/ кг). Нарушение коронарного кровообращения вызывали путем нисходящей ветви левой венечной артерии при искусственной вентиляции легких. Коронарный кровоток перекрывали и наблюдали за ритмом сердца в течение 5 мин.

Испытуемые соединения вводили внутривенно за 5 мин до начала окклюзии. В ходе эксперимента для оценки антиаритмической и антифибрилляторной активности соединений С-2 и С-1 регистрировали начало окклюзионных аритмий, среднее количество желудочковых экстрасистол (ЖЭС) в расчете на 1 животное, а также частоту возникновения фибриляции желудочков (ФЖ). Для статистической обработки полученных результатов использовали t-критерий Стьюдента и хи-квадрат. Результаты исследований отражены в табл. 3.

Как видно из табл. 3, исследуемые соединения С-1 и С-2 обладают выраженной антиаритмической и антифибрилляторной активностями на модели ранней окклюзионной аритмии у крыс, причем заявленное соединение имеет большую широту терапевтического действия по сравнению с прототипом. Соединения С-1 и С-2 также эффективно предупреждали возникновение фибрилляции желудочков на модели реперфузионной аритмии у крыс (табл. 4).

Следует отметить, что препарат сравнения С-1 в дозах 0,75 мг/кг и 1,0 мг/кг вызывал выраженные нарушения проводимости (полная атриовентрикулярная блокада).

Результаты исследований, представленные в табл. 4, свидетельствуют о том, что заявляемое соединение С-2 при выраженной противофибрилляторной активности является более безопасным, чем прототип С-1, поскольку имеет большую величину отношения ЛД50 к исследуемой дозе, т.е. больший терапевтический индекс.

Таким образом, результаты проведенных исследований доказывают, что новое четвертичное производное аймалина 10-Br-N(4)-пропилаймалиния бензолсульфонат не уступает по антиаритмической и антифибрилляторной активностям своему прототипу. Заявляемое соединение является в 2 раза менее токсичным чем прототип, обладает большей антиаритмической активностью на модели аконитиновой аритмии у крыс и большей широтой терапевтического действия.

Соединение С-2 10-Br-N(4)-пропилаймалиния бензолсульфонат может представлять интерес для практического здравоохранения в качестве противоаритмического и противофибрилляторного средства.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

10-Br-N(4)-Пропилаймалиния бензолсульфонат формулы

10-br-n(4)-пропилаймалиния бензолсульфонат, обладающий   антиаритмической активностью, патент № 2083578

10-br-n(4)-пропилаймалиния бензолсульфонат, обладающий   антиаритмической активностью, патент № 2083578

обладающий антиаритмической активностью.

Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D471/18 мостиковые системы

Патенты РФ в классе C07D471/18:
содержащие азот гетероциклические соединения, их получение и применение их в качестве антибактериальных лекарственных средств -  патент 2465276 (27.10.2012)
азаадамантановые производные и способы применения -  патент 2450002 (10.05.2012)
аза-кольцевое соединение с внутренним мостиком -  патент 2441868 (10.02.2012)
соединенные мостиковой связью n-циклические сульфонамидо-ингибиторы гамма-секретазы -  патент 2422443 (27.06.2011)
пиперидиновое производное или его фармацевтически приемлемая соль -  патент 2347775 (27.02.2009)
способ получения солей n4-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами, стабильный раствор n 4-пропилаймалиния гидромалоната и способ его получения -  патент 2296765 (10.04.2007)
способ получения 3,6-диазагомоадамантана -  патент 2285005 (10.10.2006)
полусинтетический способ и новые соединения -  патент 2237063 (27.09.2004)
гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий антиаритмическую активность -  патент 2228179 (10.05.2004)
конденсированные тропановые производные в качестве ингибиторов обратного захвата нейромедиаторов -  патент 2162469 (27.01.2001)

Класс A61K31/475  содержащие индольное кольцо, например йохимбин, резерпин, стрихнин, винбластин

Патенты РФ в классе A61K31/475:
лекарственный препарат винкамина в форме матричных таблеток для улучшения мозгового кровообращения и способ его изготовления -  патент 2525433 (10.08.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая силденафил или алпростадил, миноксидил или эуфиллин, тестостерон или йохимбин и липосомы для местного применения -  патент 2482847 (27.05.2013)
средство, обладающее противовоспалительным и антифибротическим действием в легочной ткани при цитостатическом воздействии -  патент 2479312 (20.04.2013)
стабильная фармацевтическая композиция водорастворимой соли винорелбина -  патент 2476208 (27.02.2013)
конъюгаты лиганда с несколькими лекарственными средствами -  патент 2470668 (27.12.2012)
стабильная фармацевтическая композиция, содержащая водорастворимую соль винфлунина -  патент 2462248 (27.09.2012)
способ лечения лимфомы ходжкина iia стадии -  патент 2457874 (10.08.2012)
безводные кристаллические соли винфлунина, способ их получения и их применение в качестве лекарства, и способ очистки винфлунина -  патент 2456291 (20.07.2012)
способ комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого ii и iii стадии -  патент 2455986 (20.07.2012)
лиофилизированная инъецируемая фармацевтическая композиция полусинтетических алкалоидов vinca и углевода, стабильная при комнатной температуре -  патент 2449791 (10.05.2012)


Наверх