способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли
Классы МПК: | C07D219/10 в положении 9 |
Автор(ы): | Томас Бин Кин Ли[HK], Джордж Эверетт Ли[US], Джордж С.К.Вонг[HK], Донна М.Борек[US], Кийт Е.Геринг[US] |
Патентообладатель(и): | Хехст-Рассел Фармасьютикалз Инкорпорейтед (US) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1991-03-28 публикация патента:
27.11.1996 |
Сущность изобретения: карбонилсодержащее производное акридина общей формулы (I), где R - атом водорода, R" - атом водорода или бензил; или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль подвергают восстановлению в присутствии катализатора на основе благородного металла под давлением водорода. Процесс проводят в среде низшего алканола, при 50-100oС в присутствии гидрата окиси лития с получением соответствующего производного акридин-1-ола общей формулы (II), где R и R" имеют те же значения, или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Структура формул I и II
![способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли, патент № 2069659](/images/patents/403/2069659/2069659t.gif)
5 з.п. ф-лы, 2 табл.
Рисунок 1
![способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли, патент № 2069659](/images/patents/403/2069659/2069659t.gif)
5 з.п. ф-лы, 2 табл.
Формула изобретения
1. Способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина общей формулы![способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли, патент № 2069659](/images/patents/403/2069659/2069659-13t.gif)
где R водород;
R1 водород или бензил,
или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли в присутствии катализатора на основе благородного металла под давлением водорода в среде растворителя при повышенной температуре с получением соответствующего производного акридин-1-ола общей формулы
![способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли, патент № 2069659](/images/patents/403/2069659/2069659-14t.gif)
где R и R1 имеют указанные значения,
или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют низший алканол и процесс проводят при 50 100oC в присутствии гидрата окиси лития. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в растворитель добавляют 2 10 мас. воды. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве катализатора на основе благородного металла используют платину, нанесенную на уголь. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве гидрата окиси лития используют моногидрат окиси лития. 5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве низшего алканола используют 1-пропанол, 2-пропанол или 1-бутанол. 6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что в качестве низшего алканола используют 1-бутанол.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к способу восстановления содержащего карбонил акридина формулы:![способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли, патент № 2069659](/images/patents/403/2069659/2069659-2t.gif)
в которой n равно 1, 2 или 3; Х является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, окси, трифторметилом или NR3R4, где R3 и R4 независимо являются водородом или низшим алкилом; R является водородом или низшим алкилом, а R1 является водородом, низшим алкилом, низший диалкиламинонизшим алкилом, арил низшим алкилом, диарилнизшим алкилом, фурил низшим алкилом, тиенил низшим алкилом, арил низшим алкилом с кислородным мостиком, диарил низшим алкилом с кислородным мостиком, фурил низшим алкилом с кислородным мостиком или тиенил низшим алкилом с кислородным мостиком. Восстановление этих соединений является существенным фактором при получении соединений, которые, как было установлено, являются полезными для улучшения памяти. К ним относятся соединения формулы:
![способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли, патент № 2069659](/images/patents/403/2069659/2069659-3t.gif)
в которой p равно 0 или 1, m равно 1, 2 или 3; Х является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, окси, трифторметилом или NR3R4, где R3 и R4 независимо представляют водород или низший алкил; R является водородом или низшим алкилом; R1 является водородом, низшим алкилом, низший диалкил амино низшим алкилом, арил низшим алкилом, диарилнизшим алкилом, фурил низшим алкилом, тиенилнизшим алкилом, арил низшим алкилом с кислородным мостиком, диарилнизшим алкилом с кислородным мостиком, фурил низшим алкилом с кислородным мостиком, тиенил низшим алкилом с кислородным мостиком; их оптические антиподы или их приемлемые с фармацевтической точки зрения присоединенные соли кислот. Особый интерес представляет восстановление соединения Ia формулы:
![способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли, патент № 2069659](/images/patents/403/2069659/2069659-4t.gif)
в (
![способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли, патент № 2069659](/images/patents/403/2069006/177.gif)
![способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли, патент № 2069659](/images/patents/403/2069659/2069659-5t.gif)
Содержащие карбонил акридины и спирты, получаемые из их восстановления, известны и описаны в патентах США NN 4631286, 4695573, 4754050, 4835275 и 4839364. Преимущество предлагаемого способа получения производных акридина состоит в том, что он является менее дорогостоящим и обеспечивает высокие выходы и высокую чистоту при отсутствии нежелательных побочных продуктов. Ввиду этого настоящее изобретение отвечает необходимости в способе, использующем более дешевые, безопасные для окружающей среды, реагенты, которые более приспособлены для производства в больших масштабах. Целевые акридины могут быть получены с высоким выходом и более высокой чистотой. Заместители R, R1, R3, R4, X, m n и p уже определены выше. Эти соединения получают в соответствии со следующей последовательностью реакции. Соединение III формулы:
![способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли, патент № 2069659](/images/patents/403/2069659/2069659-6t.gif)
взаимодействует с соединением IV, циклическим кетоном формулы:
![способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли, патент № 2069659](/images/patents/403/2069659/2069659-7t.gif)
где p равно 0 или 1 с той оговоркой, что если p 1, вторая карбонильная группа находится в 2 или 3-позиции кольца, чтобы получить известное промежуточное соединение V формулы:
![способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли, патент № 2069659](/images/patents/403/2069659/2069659-8t.gif)
Эту реакцию в общем случае осуществляют с использованием катализатора в подходящем растворителе при температуре от 80 до 180oС (или довести до дефлегмации) в течение от 1 до 24 ч. Предпочтительная температура изменяется в области 110-160oС в течение от 1 до 6 ч. Катализатор в общем случае выбирают из моногидрата паратолуол(моно)сульфокислоты, метан(моно)сульфокислоты, серной кислоты и т.п. предпочтительным катализатором является моногидрат пара-толуол(моно)сульфокислоты. Необходимое количество катализатора в общем случае изменяется в области от 0,005 до 0,05 эквивалентов, в предпочтительном варианте от 0,008 до 0,035 эквивалентов. К растворителям, которые используют в конденсации, относятся толуол, ксилол, бензол или галогениароматические растворители, такие как хлорбензол или дихлорбензол. Предпочтительным растворителем является толуол. Отношение объема к массе (о/м) растворителя к нитриловому исходному материалу в общем случае изменяется в области от 1:3 до 1:10, в предпочтительном варианте от 1:4 до 1:6. Реакция соединения IV, где n 2 и p 0, с соединением III дает продукт конденсации (Va) формулы:
![способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли, патент № 2069659](/images/patents/403/2069659/2069659-9t.gif)
который является полезным промежуточным соединением при получении такрина (9-амино-1,2,3,4-тетрангидроакридин хлоргидрат гидрата). Промежуточное соединение (V), в котором p 1, затем взаимодействует с катализатором в присутствии основной неорганической соли в амидовом растворителе, чтобы получить соединение I. Эта реакция циклизации в общем случае использует такой катализатор, как FeCl2
![способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли, патент № 2069659](/images/patents/403/2069003/183.gif)
![способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли, патент № 2069659](/images/patents/403/2069003/183.gif)
![способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли, патент № 2069659](/images/patents/403/2069659/2069659-10t.gif)
Целевые акридины получают при помощи восстановления либо свободного основания, либо соли соединения Ia при помощи двух различных способов. При получении в больших масштабах было установлено, что каталитическая гидрогенизация свободного основания является наиболее предпочтительным способом. Соединение формулы I в форме свободного основания:
![способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли, патент № 2069659](/images/patents/403/2069659/2069659-11t.gif)
восстанавливают в реакторе гидрогенизации под давлением водорода с катализатором, основанием щелочного металла и растворителем, чтобы получить соединение II. В общем случае используют катализатор из благородного металла, такого как платина. Платина может находиться в форме металла, нанесенного на инертную поверхность, например, на углерод или в форме окиси или соли. Содержание платины в качестве катализатора в общем случае изменяется в области примерно 1-10% в предпочтительном варианте в области 2-5% Массовое отношение благородного металла, содержащегося в катализаторе, к исходному кетону в общем случае изменяется в области от 0,05 до 0,25% предпочтительное массовое отношение содержится в области от 0,1 до 0,15%
Основания щелочных металлов, которые можно использовать, в реакции восстановления, в общем случае, включают гидрат окиси натрия или гидрат окиси лития
![способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли, патент № 2069659](/images/patents/403/2069003/183.gif)
![способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли, патент № 2069659](/images/patents/403/2069003/183.gif)
![способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли, патент № 2069659](/images/patents/403/2069659/2069659-12t.gif)
при помощи увеличения температуры до 120-150oС на 1-4 ч. В качестве альтернативы целевые спирты могут быть получены с использованием безопасного, легко реализуемого способа восстановления при применении борогидрида натрия. Использование борогидрида натрия обеспечивает несколько преимуществ по сравнению с ранее известными способами восстановления акридинонов. Во-первых, стабилизированный водный раствор борогидрида натрия намного безопаснее при использовании, чем другие гидриды металлов, например, алюминий гидрид линия, который является высоко пироформным. Во-вторых, использование водного растворителя безопаснее и более экономнее, чем использование эфирных растворителей, таких как простой эфир, тетрагидрофуран или диоксан, или амидных растворителей, таких как диметилформамид или N-метил-2-пирролидинон. Например, использование 5-25% о/о спирта в качестве совместного растворителя эффективно подавляет пенообразование, трудности с которым всегда возникают, когда используют воду или водную кислоту в качестве растворителя. В этом альтернативном способе присоединенная соль кислоты соединения I взаимодействует с борогидридом натрия в смеси растворителей при температуре от 20 до 60oС в течение от 1 до 5 ч, в предпочтительном варианте реакция имеет место в области температур от 20 до 30oС в течение от 2 до 4 ч. В общем случае, такое восстановление использует от 0,8 до 1,3 эквивалента борогидрида натрия, в предпочтительном варианте используют 0,9-1,0 эквивалент. Смесь растворителей содержит низший алканол и воду. Низшим алканолом является в общем случае C2-C8 алканол; 2-пропанол является предпочтительным. Система растворителей содержит 5-23% алканола/воды; предпочтительные условия используют 4-8% раствор. В таком восстановлении важным является сохранить pН реакционной смеси в необходимой области. Этого достигают при помощи периодического добавления кислоты в течение реакции. Пример 1. Синтез N-(3-оксоциклогексен-1-ил)-2-аминобензонитрила. Смесь аминобензонитрила (50,0 г), 1,3-циклогександиона (52,14 г) и моногидрата пара-толуол(моно)сульфокислоты (2,57 г) в толуоле (250 мл) подвергали дефлегмации в течение нескольких часов с одновременным удалением воды при помощи азеотропной дистилляции. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем добавляли воду (100 мл). После перемешивания в течение 1-2 ч сырой продукт фильтровали и промывали толуолом и водой. Сырой продукт промывали при помощи образования шлама с водой (350 мл) при комнатной температуре в течение 1-2 ч. Промытый продукт, N-(3-оксоциклогексен-1-ил)-2-аминобензонитрил после фильтрации, промывки водой и сушки получали с высоким выходом. Пример 2. а. Синтез хлоргидрата 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинона
Смесь N-(3-оксоциклогексен-1-ил)-2-аминобензонитрила (20 г), бикарбоната калия (0,122 г) и тетрагидрата хлорида двухвалентного железа (0,121 г) в диметилформамиде (ДМФ) (80 мл) перемешивали при дефлегмации в течение 2-6 ч. После охлаждения реакционной смеси до 80-85oС добавляли 30% водную хлористоводородную кислоту (12,1 мл), чтобы подкислить смесь до pН 2,2-2,4, одновременно поддерживая температуру в области 80-90oС. Суспензию сырого продукта охлаждали и выдерживали при 0-5oС в течение 1-2 ч. Сырой продукт фильтровали, промывали ДМФ (40 мл) и сушили под вакуумом, чтобы получить в результате 22,7 г хлоргидрата 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинона. в. Очистка хлоргидрата 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинона. Раствор хлоргидрата 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинона (24,8 г) в воде (175 мл) при температуре 70-80oС обрабатывают древесным углем (2-2,1 г), выдерживают при температуре 90-100oС в течение 0,5 ч, фильтровали и фильтровальную лепешку промывали горячей водой (24,8 мл). Соединенный фильтрат при 85oС обрабатывали 24% м/м водным хлоридом натрия (17 г) и выдерживали при 0-5oС в течение 1 ч. Очищенный хлоргидрат 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинона (21,4 г) получали после фильтрации, промывки водой (24,8 мл) при температуре 0-5oС и сушили под вакуумом. с. Превращение хлоргидрата 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинона в его свободное основание. Раствор хлоргидрата 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинона (100 г) в воде (800 мл) при температуре 80-85oС подщелачивали при помощи добавления 50% гидрата окиси натрия (33,8 г) до тех пор, пока pН раствора не превысит 11. Полученный в результате шлам продукта свободного основания выдерживали при температуре 60oС в течение 0,5 ч, фильтровали и сушили под вакуумом, чтобы получить 85,4 г 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинона. Пример 3. Синтез (
![способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли, патент № 2069659](/images/patents/403/2069006/177.gif)
![способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли, патент № 2069659](/images/patents/403/2069006/177.gif)
![способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли, патент № 2069659](/images/patents/403/2069006/177.gif)
![способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли, патент № 2069659](/images/patents/403/2069006/177.gif)
Класс C07D219/10 в положении 9