производные нитрометана и фармацевтическая композиция на их основе

Формула изобретения

1. Производные нитрометана формулы

Q SO₂ CH₂ NO₂,

где Q незамещенный или замещенный хлором или метоксигруппой нафтил, или Q фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы: водород, галоген, циано-, гидрокси-, карбокси-, амино-, С₁-С₆-алкиламино-, С₁-С₆-диалкиламино, С₁-С₆-алканоил-, С₁-С₆-алканоиламино, С₁-С₆-алкил-,

С₃-С₆-алкенилокси-, фтор-С₁-С₆-алкил-, С₁-С₆-алкокси-, фтор-С₁-С₄-алкокси-,

гидрокси-С₁-С₆-алкил, карбамоил-, С₁-С₆-диалкилкарбамоил-, С₁-С₆-диалкилсульфамоил, С₁-С₆ -алкоксикарбонил-, С₁-С₄-алкилендиокси-,

С₁-С₆-алкилтио-, С₁-С₆-алкилсульфинил-, С₁-С₆-алкилсульфонил-, хлорфенил-, бензамидо-, бензилокси- или феноксигруппа, или Q фенил, замещенный 4 галогено- или 5 С₁-С₆ - алкилгруппами, или Q фенантрил, за исключением, когда Q незамещенный фенил, 4-фтор-, 4-хлор, 4-бром-, 4-метил-, 4-ацетиламидо- или 2-карбоксифенил, или их щелочные соли.

2. Производные по п.1, отличающиеся тем, что Q фенил, замещенный в 4-ом положении заместителями, выбранными из группы: йодо-, амино-, метиламино-, диэтиламино-, пропил, гексил-, метокси-, бутокси-, аллилокси-, бензилокси-, метилтио, трифторметокси-, трет-бутил-, хлорфенил-, формамидо-, бензамидо-, N, N-дипропилсульфамоил-, карбокси-, метоксикарбонил, диметилкарбамоил-, гидроксиметил-, бутирамидо-, карбамоил-, циано-, гидрокси-, метилсульфонил-, метилсульфинил-, фенокси- или ацетилгруппа.

3. Производные по п.1, отличающиеся тем, что Q фенил, замещенный в 3-м положении заместителями, выбранными из группы: хлор, фтор, метил, метокси-, трифторметил-, 1-гидроксиэтил- или ацетилгруппа.

4. Производные по п.1, отличающиеся тем, что Q фенил, замещенный во 2-ом положении заместителями, выбранными из группы: метил.

5. Производные по п.1, отличающиеся тем, что Q фенил, замещенный 2-мя заместителями, выбранными из группы: фтор, хлор, метил, трифторметил, метокси- или ацетамидогруппа.

6. Производные по п.1, отличающиеся тем, что Q фенил, замещенный 3-мя заместителями, выбранными из группы: фтор, хлор, метил или ацетамидогруппа.

7. Производные по п.1, отличающиеся тем, что Q фенил, замещенный 3-мя заместителями Х¹, Х² и Х³, где Х¹ галоген, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкокси-, С₃-С₆-алкенилокси-, гидрокси-, циано-, гидрокси-С₁-С₆-алкил- или фтор-С₁-С₄-алкилгруппа; Х² водород или одна из групп, указанных для Х¹; Х³ - водород или один из заместителей, указанных для Q по п.1 при условии, что Х² и Х³ оба не являются водородом, если Х¹ означает 4-фтор, 4-хлор, 4-бром или 4-метил, или их щелочные соли.

8. Фармацевтическая композиция, ингибирующая альдозоредуктазу, включающая активное начало и фармацевтически приемлемые наполнители, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит эффективное количество производного нитрометана общей формулы или его щелочной соли при значениях Q, изложенных в пп.1 7.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым производным нитрометана и фармацевтическим композициям, которые их содержат, являющееся ингибитором фермента альдозоредуктазы, и состав которых позволяет использовать их, например, для лечения некоторых периферических осложнений диабета и галактозамии. Описан также способ лечения одного или большего числа таких периферических осложнений с использованием производного нитрометана. Кроме того, изобретение касается новых нитрометановых производных, процессов получения этих новых производных и изготовления лекарственных средств, содержащих любой из указанных производных нитрометана.

Известны тетрациклические спироконденсированные производные гидантоина и содержащие их фармацевтические композиции, обладающие способностью ингибировать альдозоредуктазу (1).

Фермент альдозоредуктаза обеспечивает каталитическое превращение альдоз, например глюкозы и галактозы, в соответствующие альдитолы, такие как соответственно сорбитол и галактиол, у теплокровных животных и человека. Альдитолы обладают ограниченной способностью проникать через клеточные мембраны и, однажды образовавшись, выводятся только в процессе дальнейшего обмена. В результате, альдитолы накапливаются в тех клетках, где они образуются, и вызывают повышение внутреннего осмотического давления, которое, в свою очередь, может оказаться достаточным, чтобы нарушить или ухудшить функцию самих клеток. Кроме того, повышенное содержание альдитолов может приводить к нарушению концентрации продуктов их превращения, вызывая ухудшение или расстройство клеточной функции. Фермент альдозоредуктаза характеризуется относительно низким сродством и обычно эффективен только в присутствии довольно высоких концентраций альдозы. Такие высокие концентрации создаются при клинических симптомах диабета (избыточная продукция глюкозы) или галактоземии (избыточная продукция галактозы). В связи с этим ингибиторы альдозоредуктазной активности могут оказаться полезными для задержки или предотвращения развития такого периферического действия диабета или галактоземии, которое частично обусловлено накоплением сорбитола или галактитола соответственно в таких тканях как нервная, глазная и почечная. Эти периферические эффекты включают, например, стек желтого пятна, катаракту, ретинопатию, нейропатию и ухудшение нервной проводимости. Хотя уже открыто и испытано в клинике большое количество ингибиторов альдозоредуктазы, сохраняется потребность в альтернативных соединениях этого рода. Настоящее изобретение частично обусловлено этой потребностью и основано на открытии нами неожиданного ингибирующего действия некоторых производных нитрометана в отношении альдозoредуктазной активности.

Предлагаемая новая фармацевтическая композиция включает в качестве активного ингредиента нитрометан формулы I со структурой Q SO₂CH₂NO₂, где Q ароматическая система из 6, 10 или 14 атомов с 1,2 или 3 заместителями, независимо выбранным из водорода, галогено-, циано-, нитро-, окси-, карбокси-, амино-, алкиламино-, или диалкиламиногруппировок, содержащих до 6 углеродных атомов; (1-6С) алканоиламино-, (1-6С) алканоил-, (1-6С) алкил-, (2-6С) алкенил-, (3-6С) алкенилокси-, фторо (1-4С) алкил-, (1-6С) алкокси-, фторо (1-4С) алкокси-, окси (1-6С) алкил-, (1-4С) алкокси-, (1-4С) алкил-, карбонил-, алкил- или диалкилсульфамоильных группировок, содержащих до 7 углеродных атомов; сульфамоил-, алкил- или диалкилсульфамоильных группировок, содержащих до 7 углеродных атомов; сульфамоил-, алкил- или диалкилсульфамоильных группировок, содержащих до 6 углеродных атомов; (1-6С) алкоксикарбонил-, (1-4С) алкилендиокси-, (1-6С) алканосульфонамидо-, (1-6С) алкил, S(O)_n (где n равно 0, 1 или 2), фенил-, фенокси-, бензилокси-, бензилокси-, карбонил-, бензамидо-, и бензолсульфонамидных группировок (бензольное кольцо последних шести группировок альтернативно может содержать галогено-, (1-4С) алкил- или (1-4С) алкокси заместители, или Q содержат 4 или 5 заместителей, независимо выдранных из галогено-, циано-, (1-6С) алкилили (1-6С) алкоксигруппировок, за исключением соединений, в которых Q представлена 2 карбоксифенилом; или нетоксичную соль указанного нитрометана формулы I; вместе с растворителем или носителем для фармацевтических препаратов.

В настоящем описании термином "алкил" определяются алкильные группировки с прямой и разветвленной цепью, однако, указания на отдельные алкильные группы, например "пропил", относится только к формам с прямой ("нормальной") цепью. Изомеры с разветвленной цепью, например, "изопропил", указываются отдельно. Аналогичный подход используется в случаях других групповых названий.

Следует иметь ввиду, что некоторые из вышеуказанных соединений могут существовать в оптически активной или рацемической формах благодаря наличию одного или нескольких заместителей, содержащих асимметрично замещенный атом. Поэтому описание активного ингредиента в настоящем изобретении включает любую такую оптически активную или рацемическую форму, которая обладает свойством ингибировать активность альдозоредуктазы. Синтез оптически активной формы может быть осуществлен хорошо известными стандартными методами органической химии, например, из оптически активного исходного материала или посредством преобразования рацемической формы. Сходным образом, ингибирующее действие на альдозоредуктазную активность оценивается в стандартных лабораторных тестах, описанных ниже.

Особую ценность в качестве ароматической системы представляют карбоциклические ароматические системы типа фенильной, нефтильной, фенантрильной или антрильной, из которых предпочтительны фенильная и нафтильная.

В качестве наиболее приемлемых альтернативных заместителей, которые могут быть включены в систему Q можно указать следующие:

галогенные: фторированные, хлорированные, бромированные и йодированные,

алкиламиновые или диалкиламиновые, содержащие до 6 углеродных атомов,

метиламиновые, этиламиновые, пропиламиновые, бутиламиновые, диметиламиновые, диэтиламиновые и (метил) (пропил)аминовые,

(1-6С) алканоиламиновые: (1-4C) алканоиламиновые, например, формамидные, ацетамидные или пропионамидные,

бензамидные, содержащие следующие альтернативные заместители: фтор, хлор, бром, метил, этил, метокси- или этоксигруппы,

(1-6С) алканоиловые: формиловые и (2-4С) алканоиловые, например, ацетил, пропионил и бутирил,

(1-6С) алкильные: (1-4C) алкильные, например, этил, пропил, изопропил, бутил, SlC-бутил и t-бутил,

(2-6С) алкениловые: (2-4C) алкениловые, например, винил, аллил, 1-пропенил и 2-метил -2-пропенил,

(3-6С) оксиалкениловые: аллилокси-, 2-метил-2-пропенилоксии 3-метил-3-бутенилоксигруппы,

фтор- (1-4С) алкильные: трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифторпропил,

(1-6С) оксиалкильные: (1-4C) алкилокси-группировки, например, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси- и t-бутоксигруппы,

фтор-(1-4С) оксиалкильные: трифторметокси-2,2,2-трифторэтокси- и пентафторэтоксигруппы,

фенильные, фенокси-, бензилокси- или бензилоксикарбонильные группировки, содержащие такие альтернативные заместители, как фтор, хлор, бром, метил, этил, метокси- или этоксигруппы,

окси-(1-6С) алкильные: окси- (1-4С) алкилы, например оксиметил, 1-оксиэтил, 2-оксиэтил и 3-оксипропил,

(1-4C) алкокси (1-4С) алкильные: метоксиметил, этоксиметил, 1-метоксиэтил, 2-метоксиэтил и 3-метоксипропил,

(1-6С) алкоксикарбонильные: (1-4C) алкоксикарбонильные, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил и t-бутоксикарбонил,

(1-4C) алкилендиокси заместители: метилендиокси-, этилендиокси- и изопропилидендиоксигруппы, связанные со смежными атомами ароматической системы 0,

(1-6C) алканосульфонамидные: (1-4C) алкансульфонамидные, например, метансульфонамид, этансульфонамид и бутансульфонамид,

бензолсульфонамидные, содержащие альтернативные заместители в виде фтора, хлора, брома, метила, этила, метокси- или этоксигрупп,

алкильные или диалкилкарбамоильные, содержащие до 6 углеродных атомов: N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил и N,N-дипропилкарбамоил,

алкильные или диалкилсульфамоильные, содержащие до 6 углеродных атомов: N-метилсульфамоил, N-этилсульфамоил, N-бутилсульфамоил, N,N-диметилсульфамоил, N,N-дипропилсульфамоил,

(1-6C) алкил, S(O)_n (1-4C) алкил, S(O)_n, например, метилтио- и этилтиогруппы, метилсульфинил, этилсульфинил, метилсульфонил и этилсульфонил.

Обычно Q представляет собой фенильную или нафтильную систему, альтернативно содержащую до 3 заместителей.

Некоторые из нитрометановых производных уже известны. Например, производные формулы I, в которых Q представлена фенилом или 4-метилфенилом, описаны в патенте США N 4053633 в качестве промежуточных продуктов при получении соответствующих дибромонитрометановых производных, обладающих противобактериальной активностью. Сходным образом, производные формулы I, в которых Q представлена фенилом, 4-фтор-, 4-хлор-, 4-метил или 4-ацетамидфенилами, описаны Келли и соавторами Kelly et al. I.Neterocyclic chemishy, 1977, 14, 1415-1416) как не имеющие практической ценности. В качестве промежуточных продуктов описаны производные формулы I, в которых Q представляет собой 4-винилфенил, 2-карбоксифенил и 4-бромофенил, соответственно в I.Polymer Sciencl, Polymer, Chem Ed. 1985, 23 (7), 1963-1972, chemical abstracts, vol. 59, Abstract No 6341 g, I.Proct. Chem. 1920, 101, 136-137. Однако до настоящего изобретения оставалось неизвестным, обладает ли какой-либо из этих производных нитрометана свойством ингибировать активность альдозородуктазы.

Особую группу производных нитрометана, ингибирующих альдозоредуктазу, составляют соединения формулы II со структурой X, O, SO₂, CH₂, NO₂ в которой Q бензол, а Х водород или метил, фтор, хлор, бром или ацетамидный заместитель в положении 4 системы Q, и нетоксичные соли этих соединений. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, в которых активный ингредиент представлен одним из таких соединений формулы II или его нетоксичной солью, вместе с растворителем или носителем, приемлемым для фармацевтического использования. Изобретение касается также метода лечения и предупреждения одного или более периферических осложнений диабета или галактоземии посредством введения эффективной дозы соединения формулы I или II или их нетоксичной соли. Дополнительным признаком изобретения является использование одного из вышеуказанных соединений формулы I или II или его нетоксичной соли для получения нового лекарственного средства с целью использования при лечении или предупреждении одного или более периферических осложнений диабета или галактоземии.

Известные соединения формулы II, представляющие наибольший интерес в качестве ингибиторов альдозоредуктазы в настоящем изобретении, включают, например, (фенилсульфонил) нитрометан, (4-бромофенилсульфонил) нитрометан и (4-метилфенилсульфонил) нитрометан и нетоксичные соли этих соединений.

Описываемые композиции могут выпускаться в виде разнообразных лекарственных форм. Например, они могут применяться для перорального введения (таблетки, лепешки, твердые или мягкие капсулы, водные или масляные суспензии, эмульсии, диспергируемые порошки или гранулы, сиропы или вытяжки), для топического применения (например, кремы, мази, гели, водные или масляные растворы или суспензии) или для парентерального введения (например, в виде стерильных растворов, водных или масляных, для внутривенных, подкожных, внутримышечных или внутрисосудистых инъекций, а также в виде свечей для ректального применения).

Описываемые композиции могут быть получены обычными методами с использованием обычных, хорошо известных индифферентных фармацевтических компонентов. Так, композиции, предназначенные для перорального введения, могут, в частности, содержать один или более краситель, вкусовую или ароматическую добавку и/или консервант.

Пригодный для фармацевтического применения индифферентный компонент для такой лекарственной формы, как таблетки, может представлять собой, например, жидкий разбавитель типа лактозы, углекислый натрий, фосфорнокислый или углекислый кальций, гранулирующие или измельчающие добавки типа кукурузного крахмала или альгиновой кислоты; также связывающие вещества, как желатина и крахмала; смазывающие добавки в виде стеарата магния, стеариновой кислоты или талька; такие консерванты, как этил- или пропил-p-оксибензоат, и антиоксиданты (например, аскорбиновую кислоту). Таблетки могут выпускаться в оболочке или без нее для того, чтобы регулировать скорость из разложения и последующего всасывания активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте, или для того, чтобы повысить их устойчивость или улучшить внешний вид. В обоих случаях используются обычные, хорошо известные вещества и методы для изготовления оболочек.

Композиции для перорального применения могут выпускаться в форме твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с неактивным твердым разбавителем, например, углекислым кальцием, фосфорнокислым кальцием или каолином, или в форме мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или маслом, таким как арахисовое, жидким парафином или оливковым маслом.

Водные суспензии обычно содержат активный ингредиент в форме мелкого порошка в комбинации с одним или несколькими суспендирующими веществами, например карбоксиметилцеллюлозой натрия, метилцеллюлозой натрия, оксипропилметилцеллюлозой натрия, альгинатом натрия, поливинил-пирролидином, трагакантом или гуммиарабиком; с диспергирующими или смачивающими веществами, например, лецитином или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами (в частности, с полиоксиэтиленстеаратом) или продуктами конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами с длинной цепью (в частности, с гептадекаэтиленоксицетанолом), или продуктами конденсации этиленоксида с частичными эфирами производными жирных кислот и гекситол ангидридов, такими как полиэтилен сорбитан. Водные суспензии могут содержать также один или более консервантов (например, этил или пропил-p-оксибензоат), антиоксидантов (например, аскорбиновую кислоту), красителей, вкусовых и/или ароматических добавок (например, сахарозу, сахарин или аспартам).

Масляные суспензии могут быть изготовлены посредством суспендирования активного ингредиента в растительном масле (таком, как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное или кокосовое масло) или минеральном масле (например, жидкий парафин). Масляные суспензии могут содержаться также сгущающее вещество, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для улучшения вкуса препарата могут добавляться ароматические вещества или соединения, повышающие его сладость, подобные вышеупомянутым.

Диспергируемые порошки и гранулированные препараты, пригодные для изготовления водных суспензий добавлением воды, обычно содержат активный ингредиент в комбинации с диспергирующим или смачивающим компонентами, суспендирующими соединениями и одним или несколькими консервантами. Выше приведены примеры подходящих диспергирующих, смачивающих и суспендирующих соединений. Эти препараты могут включать также индифферентные добавки типа ароматических, сладких или красящих веществ.

Описываемые фармацевтические композиции могут изготавливаться также в форме водно-масляных эмульсий. В качестве масляной фазы могут использоваться растительные масла, такие как оливковое или арахисовое, или минеральные масла, например, жидкий парафин, или любые смеси этих масел. В качестве эмульгирующих агентов пригодны, в частности, такие природные камеди, как гуммиарабик или трагакант, такие природные фосфатиды, как соя, лецитин, эфиры или частичные эфиры производные жирных кислот и гекситол ангидридов (например, сорбитан моноолеат) или продукты конденсации указанных частичных эфиров с этиленоксидом (такие, как полиоксиэтилен сорбитан моноолеат). Эмульсии могут содержать также сахаристые и ароматические вещества и консерванты.

Сиропы и вытяжки могут изготавливаться с использованием подслащивающих соединений, таких как глицерин, пропиленгликоль, сорбитол, аспартам или сахароза. Кроме того, они могут содержать смягчающие, консервирующие, ароматизирующие и/или красящие вещества.

Еще одной формой фармацевтических композиций может быть стерильная водная или масляная суспензия для инъекций, приготовляемая известными способами с применением соответствующих диспергирующих, смачивающих и суспендирующих веществ, о которых говорилось выше. Стерильный препарат для инъекций может также иметь форму стерильного раствора или суспензии для инъекций в нетоксичном разбавителе или растворителе для парентерального введения, например, раствора в 1,3-бутандиоле.

Свечи могут быть изготовлены посредством перемешивания активного ингредиента с подходящим, не вызывающим раздражения инертным соединением, которое при комнатной температуре остается твердым, а при ректальной температуре становится жидким, иными словами плавится в прямой кишке, освобождая активный ингредиент. В качестве индифферентных материалов для этой цели используются, в частности, масло из какао-бобов и полиэтиленгликоли.

Лекарственные формы для топического применения, такие как кремы, мази, гели, водные или масляные растворы и суспензии, как правило, можно получать смешиванием активного ингредиента с обычными, пригодными для топического нанесения наполнителями или растворителями и с помощью хорошо известных методов. Главные средства для топического применения обычно выпускаются в форме мазей, гелей или стерильных растворов с рН в диапазоне от 7,0 до 7,6, в соответствии с требованиями к офтальмологическим препаратам.

Содержание активного ингредиента при комбинации с одним или несколькими индифферентными веществами для получения данной дозировки лекарственного средства по необходимости изменяется в зависимости от индивидуальных особенностей больного и способа введения препарата. Например, лекарственная форма, предназначенная для перорального введения людям, обычно содержит от 0,5 до 2 г активного вещества в сочетании с необходимым и практически оправданным количеством индифферентного наполнителя, которое может колебаться примерно от 5 до почти 98% общего веса композиции. Отдельные дозировки могут содержать примерно 1-500 мг активного ингредиента.

К числу пригодных нетоксичных солей относятся, например, пригодные для фармацевтического применения соли щелочных металлов (таких, как калий и натрий) щелочноземельных металлов (таких, как кальций и магний), соли аммония и алюминия и соли с органическими основаниями, служащие источниками физиологически приемлемых катионов, например, соли, содержащие метиламин, диметиламин, триметиламин, пиперидин и морфолин. Кроме того, для получения активных ингредиентов, имеющих достаточно выраженную основную реакцию (например, для ингредиентов, содержащих алкиламино- или диалкиламиногруппы) пригодны такие используемые в фармации и физиологичные кислотосодержащие нетоксичные соли, которые имеют в своем составе галиды водорода, серную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту и малеиновую кислоту.

Большинство производных нитрометана формулы I новые соединения. Еще одним признаком изобретения является новое вещество соединения формулы I или его нетоксичная соль, как в описанных выше активных ингредиентах предлагаемых композиций, исключая, однако, такие соединения, в которых система Q представляет собой незамещенный фенил или фенил с 4-фторо-, 4-хлоро-, 4-бромо-, 4-метил-, 4-винил-, 4-ацетамидной или 2-карбоксигруппировками, а также соответствующие соли щелочных металлов.

Приведенное определение состава Q и альтернативных заместителей охватывает все вышеуказанные структуры с оговоренными исключениями.

Одна группа описываемых новых соединений, представляющая особый интерес, включает соединения формулы III, которые приводятся ниже и в которых Х¹ представлен галогеновой, (1-6С)алкильной, (1-6С) алкокси- (3-6С) алкенилокси-, окси-, циано-, окси(1-6С) алкил- или фторо- (1-4С) алкильной группировками; X² водород или один из X¹ заместителей; а X³ водород или один из заместителей Q, которые подпадают под вышеприведенное определение активных ингредиентов настоящего изобретения, при условии что ни X², ни Х³ не являются водородами, если X¹ представлен 4 фторо, 4-хлоро-, 4-бромо-, 4-метил- или 2-карбоксигруппировками; вместе с их нетоксичными солями.

Следующие группы предлагаемых новых соединений включают соединения формулы I, в которых Q представлена:

а) нафтилом,

б) фепантрилом или

в) антрилом,

причем в каждой группе Q либо не содержит заместителей, либо имеет до 3 заместителей из числа указанных выше для X¹, X² и X³; вместе с их нетоксичными солями.

Среди X¹ предпочтительны галогеновая и (1-6С) алкильная группировки (особенно фтор, хлор и метил). Среди X² предпочтительны, в частности, водород и (1-6С) алкил (особенно водород и метил). Среди X³ предпочтительны, в частности, водород, галоген и (1-6С) алкил (особенно водород, фтор, хлор и метил).

Предлагаемые новые соединения описаны в приводимых примерах. Наиболее интересные из них охарактеризованы в примерах 1, 2, 6, 7, 9, 19, 20, 30, 46, 50 и последующих, где они, вместе с их нетоксичными солями, представлены в качестве дополнительного признака изобретения.

Предлагаемые новые соединения можно получать обычными методами органической химии, уже используемыми для производства сходных по структуре соединений, например, с помощью одного или нескольких способов, описанных в обзоре Зейлстра с соавторами (Zcilstra et al. Rec. Frav. Chim. Pays Bas, 1974, 93, 11-14).

Эти способы включены в число признаков изобретения и иллюстрируются нижеследующими процедурами, в которых Q и альтернативные заместителя подпадают под ранее приведенные определения.

а) Реакция сульфинатов (IV) щелочных металлов формулы QSO₂^-M⁺, где M⁺ катион щелочного металла (например, натрия или калия), с нитрометаном и йодом в присутствии (1-6С) алкоксида щелочного металла, например калий t бутоксида или метоксида натрия.

Реакция предпочтительно осуществляется в присутствии подходящего полярного растворителя, например, диметилформамида (оптимальный случай) или N-метил-2-пирролидона и в диапазоне температур от -30 до 20^o C, обычно при 0^o C. Как правило, в реакционную смесь добавляют избыточное количество нитрометана.

Сульфинаты щелочных металлов могут быть получены из соответствующих сульфиновых кислот формулы QSO₂H посредством их реакции с гидроксидом или (1-6С) алкоксидом соответствующего щелочного металла, например, с метоксидами или этоксидами натрия или калия. В свою очередь, сульфиновые кислоты можно получить из соответствующих сульфонил хлоридов формулы QSO₂Cl с помощью восстановления обычным способом, с использованием сульфита натрия или цинкового порошка и воды. Сульфонил - хлориды обычно получать сульфонированием соответствующего соединения структуры Q H, которое приводит к сульфоновой кислоте формулы QSO₃ H, переводимой затем в сульфонил-хлорид, например, посредством реакции с пентахлоридом фосфора.

б) Реакция сульфона (V) строения QSO₂ CH₃ с (1-5С) алкил-нитратом, например, с этил, пропил-, изопропил- или амилнитратом, в присутствии сильного основания.

Наиболее подходящим сильным основанием может служить, например, (1-6С) алкан щелочного металла, в частности бутиловый литий.

Реакция предпочтительно осуществляется в присутствии подходящего растворителя или разбавителя, например, такого эфира, как тетрагидрофуран или t-бутилметиловый эфир, при температуре от -80 до 10^o C.

Необходимые сульфоны формулы (V) могут быть приготовлены с помощью известных стандартных методов, например, окислением соответствующего метилтиосоединения (VI) строения QSCH₃ в условиях, сходных с описанными ниже для способа в).

в) Окисление тиоэфира (IV) формулы.

Для этой цели пригодны окисляющие соединения, широко используемые для превращения тиогруппы в сульфонильную группу, которые совместимы с другими чувствительными функциональными группировками, которые могут присутствовать в качестве заместителей Q. Так, например, можно использовать перекись водорода, органический период (в частности, пербензойную кислоту) или тетраацетат свинца. При альтернативном способе находят применение перйодаты щелочных металлов (например, метаперйодат натрия), их персульфаты (например, моноперсульфат калия) или перманганаты (например, перманганат калия), а также газообразный кислород в присутствии таких катализаторов, как платина. Окисление предпочтительно осуществляется в подходящем удобном для работы растворителе или разбавителе для такого типа реакций, например, в уксусной или пропионовой кислотах, и при температуре от 0 до 80^oC.

В отдельных случаях соответствующие сульфоксидные производные тиоэфира формулы VII можно получать в качестве изобабильных производных соединений. Описываемые процесс включает такие окисление такого сульфоксидного интермедиата до сульфона с формулой I, в частности, посредством реакции с перманганатом щелочного металла (например, с перманганатом калия), в таком растворителе, как уксусная кислота, при температуре от 20 до 80^o C.

Исходные тиоэфиры формулы VII могут быть получены обычными методами органической химии, например из натриевой или калиевой соли соответствующего тиофенола (VIII) формулы путем ее превращения в соответствующую тиоуксусную кислоту (IX) формулы QSCH₂CO₂H или ее (1-4С) алкильного эфира, например, метилового или этилового, в реакции с хлоро- и бромоуксусной кислотами или с их (1-4С) алкильными эфирами в присутствии соответствующего основания. Затем осуществляют реакцию кислоты (IX) или ее (1-4С) алкильного эфира с (1-5С) алкильным нитратом и (1-6С) алканом щелочного металла, например, пропил-нитратом или бутил литием, в условиях, сходных с описанными выше для реакции б). В результате получают соль щелочного металла соответствующей 2-нитроуксусной кислоты (XI) формулы QSCH(NO₂)CO₂H или ее (1-4С) алкильного эфира. Кислоты формулы XI нестабильны и легко подвергаются декарбоксилированию, а окисление соли щелочного металла кислоты с формулой XI позволяет выделить тиоэфир формулы VII. Эфир кислоты с формулой XI с помощью, например, водного основания можно гидролизовать до кислоты формулы XI, а затем подкислением получить тиоэфир формулы VII. Эфиры кислот с формулой XI могут также легко быть получены в реакции соответствующего (1-4C) алкил - нитроацетат с требуемым сульфенилхлоридом (формулы VIII, H замещен хлором) в присутствии такого, например, основания как фтористый калий.

Следует иметь в виду, что в описываемых соединениях формулы I система Q может иметь большое число реактивных заместителей. В связи с этим может возникнуть необходимость защиты одного или нескольких таких активных заместителей. С этой целью на определенной стадии до начала одной из вышеописанных реакций (а) (в) обычным способом вводится соответствующая защитная группа, которая удаляется на завершающей стадии процесса. Так, например, защита оксигруппировки может быть осуществлена, в частности, с помощью ацильной (ацетильной или бензоильной), t-бутильной, аллильной или бензильной защитных групп; аминозаместитель может быть защищен, например, с помощью ацильной (ацетильной или бензоильной) защитной группы; кетоновый заместитель может быть защищен с помощью его кеталя (например, его кеталя с 1,2 этандиолом); а карбоксильной заместитель может быть защищен, например, в форме его (1-4С) алкильного (особенно метилового, этилового или t-бутилового) или бензильного эфиров. Необходимые для этого защитные группы и методы защиты и снятия ее с активных заместителей подробно описаны в стандартных руководствах по органической химии. Настоящее изобретение относится к разработке одной из реакций: (а), (б) или (в), для получения нового соединения формулы I, соответствующего вышеприведенному определению, отличающихся тем, что в качестве исходного материала используют соединения соответственно формул IV, V и VII, в которых один или более реактивных заместителей, присутствующих как заместители в системе Q (например, в виде окси-, амино-, кетоновых или карбоксильных групп), предварительно защищают соответствующими защитными группировками и удаляют их на завершающей стадии.

Кроме того, следует иметь в виду, что многие заместители в системе Q могут быть получены из других заместителей в соединениях формулы I, которые, в свою очередь, получают с помощью вышеописанных реакций (а), (б) и (в), на основании хорошо известных стандартных процедур взаимопревращения функциональных группировок. Такие процедуры включают, например:

1) реакцию аминогруппы с ацилирующим агентом в частности, с хлоридом алканойной кислоты, смешанным ангидридом алканойной кислоты или алкилом или бензилом хлороформата в присутствии такого основания, как триэтиламин, при комнатной температуре;

2) гидролиз элааноиламиногруппы посредством реакции с сильным основанием или кислотой в соответствующем растворителе, например, (1-4С) алканоле при температуре от 35 до 80^oC,

3) конденсация карбоксильной группы (или соответствующего карбонил-хлорида или бромида с подходящим алканолом, бензиловым спиртом или амином в присутствии соответствующего конденсирующего агента (обычно, в присутствии карбодиимида, если используется свободная карбоксильная группа, и в присутствии такого основания, как триэтиламин, если используются карбонил-хлорид или бромид), при комнатной температуре.

4) реакция бромо- или йодогруппы с литирующим соединением, таким как бутиловый литий, после которой осуществляется реакция с двуокисью углерода при температуре -70-0^oС,

5) восстановление формамидной группы до метиламиногруппы с помощью соответствующего восстановителя например, борана, особенно в комплексе с метил-сульфидом в диапазоне температур от 0 до 25^oС,

6) восстановление карбоксильной группы до оксиметильной группы с помощью соответствующего восстановителя (например, борана, особенно в комплексе с метил-сульфидом) при температуре от 10 до 40^oС,

7) дегидрирование карбамоильной группы до цианогруппы с помощью соответствующего дегидрирующего соединения (например, фосфорил-хлорида) в диапазоне температур от 60 до 110^oС,

8) окисление алкилтиогруппы до алкилсульфинильной и/или алкилсульфонильной групп до алкилсульфонильной групп с помощью соответствующего окислителя (например, моноперсульфата калия для преобразования алкилтиогруппы в алкилсульфинильную группу или перманганата калия в случае преобразования алкилтиогруппы или алкилсульфинильной группы в алкилсульфонильную группу) и в условиях, описанных выше для реакции (в),

9) окисление оксиалкильной группы до соответствующей кетогруппы с помощью подходящего окислителя (такого, как, например хлорохромат пиридин) при комнатной температуре,

10) восстановительное алкилирование аминогруппы до соответствующих алкиламино- или диалкиламиногрупп посредством реакции с соответствующей алкановой кислотой и борогидридом натрия при температуре 20-80^oС.

Большинство этих взаимопревращений иллюстрируются приведенными примерами и составляет признак настоящего изобретения.

Далее, при необходимости получения нетоксичной соли, может быть осуществлена реакция соединения формулы I с соответствующим основанием, содержащим нетоксичный катион. Если Q содержит подходящую основную группу (например, алкиламино- или диалкиламиногруппу), нетоксичную кислую соль можно получить с помощью реакции соответствующей кислоты с нетоксичным анионом.

Выше указывалось, что соединения формулы I ингибируют активность альдозоредуктазы. Поэтому эти соединения представляют интерес с точки зрения терапии заболеваний и патологических состояний, которое вызываются избыточной продукцией таких соединений, как сорбитол, образующихся в организме в результате процесса, катализируемого этим ферментом.

Способность ингибировать альдозоредуктазу in vivo может быть оценена с помощью следующего стандартного лабораторного теста. Посредством введения стрептозотоцина у крыс вызывает диабет, о наличии которого судят по развитию тяжелой глюкозурии. Затем этим животным ежедневно, на протяжении одного, двух или пяти дней вводят испытуемое соединение. Через 2-6 часов после последней инъекции крыс забивают. После обработки тканей хрусталика и/или седалищного нерва стандартными методами определяют остаточное содержание в каждой из них сорбитола, после его преобразования в политриметилсилиловые производные для газожидкостной хроматографии. Ингибирующее действие на альдозоредуктазную активность in vivo оценивается путем сопоставления остаточного содержания сорбитола в тканях крыс с экспериментальным диабетом, получавших испытываемое соединение, и у контрольных крыс со стрептозотоциновым диабетом и без него.

Способность ингибировать альдозоредуктазу может также оцениваться in vitro. С этой целью из хрусталика глаза крупного рогатого скота известным методом получают частично очищенную альдозоредуктазу. С помощью стандартной спектрофотометрической методики определяют ингибирующее действие испытываемого соединения (в процентах) на способность фермента катализировать восстановление in vitro альдозы до полигидрированных спиртов и особенно на его способность восстанавливать глюкозу до сорбитола.

В качестве иллюстрации ингибирующего действия соединений формулы I на активность альдозоредуктазы можно привести действие соединения, описываемого в примере 1, которое по данным вышеописанного теста in vitro характеризуется величиной IC₅₀ 3,2 x 10^-7 М. Хотя активность соединений формулы I неизбежно испытывает некоторые индивидуальные колебания в зависимости от их химической структуры, в целом эти соединения в вышеописанном тесте in vivo обладают выраженным ингибирующим действием в дозах 100 мг/кг или значительно ниже (обычно при пероральном введении) без явных признаков токсичности. Величины IC₅₀ этих соединений при тестировании in vitro составляют 10^-5 М или менее.

Первоначально соединения формулы I вводятся теплокровным животным системно (обычно перорально) в суточных дозах от 1 до 40 мг/кг для получения терапевтического или профилактического эффекта, опосредованного через ингибирование активности альдозоредуктазы. Общая суточная доза для человека составляет 15 800 кг, причем при необходимости препараты вводятся дробными дозами.

Тем не менее точные дозировки этих препаратов, естественно, могут отличаться, например, в зависимости от пола и возраста больного, тяжести и характера патологического состояния, подлежащего лечению.

Соединения формулы I пригодны также для топического применения, в частности, для непосредственного нанесения на ткань или орган, и в которых требуется понизить ферментативную активность, например, для топического введения в глаз. Точное количество вводимого препарата, разумеется, зависит от лекарственной формы. Так, при использовании раствора концентрация вещества обычно составляет до 0,01% общего веса. Сходным образом при использовании мази, концентрации вещества может достигать двух весовых процентов. Средства для топического нанесения на основе препаратов формулы I могут использоваться для офтальмологических целей у животных (например, собак) и человека при необходимости лечения или предупреждения диабетических катаракты или ретинопатии. В этих случаях препараты применяются общепринятыми способами в форме капель или глазных примочек.

Композиции могут содержать также один или более компонентов, оказывающих благотворное действие на течение диабета или галактоземии, например, гипогликемическое средство типа толбутамида, хлорпропамида или глибенкламида.

Изобретение иллюстрируется следующими нелимитирующими примерами, в которых, если не указано иначе:

1) упаривание во всех случаях осуществляется в роторном испарителе под вакуумом,

2) все операции осуществляются при комнатной температуре, т.е. при 18-26^oС,

3) степень очистки химических продуктов оценивается с помощью ядерно-магнитного резонанса, тонкослойной хроматографии и/или микроаналитических методов.

4) "мысль" выражает миллимолекулярные эквиваленты,

5) петролейный эфир с температурой кипения 60-80^oС обозначается как "петрол 60-80^oС",

6) выход продуктов указан лишь в порядке иллюстрации и не обязательно соответствует максимально возможному выходу при использовании данной процедуры,

7) жидкостная хроматография при умеренном давлении (ЖХУД) осуществлялась с использованием двуокиси кремния фирмы Е Мерк и Ко. Дармштадт, Западная Германия (каталожный номер 9385).

Пример 1.

В раствор калий-t-бутоксида (6,27 г, 55,8 ммоль) в диметилформамиде (ДМФ, 250 мл), охлажденный до 0^oС в ледяной бане, добавляют по каплям нитрометан (6,72 мл, 124 ммоль) при непрерывном помешивании. После добавления всего нитрометана помешивание продолжают в течение еще 30 мин при 0^oC. Затем добавляют натриевую соль нафтален-l-сульфиновой кислоты (12 г, 56,0 ммоль), а сразу после нее йод (7,2 г, 28,3 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи, давая нагреться ей до комнатной температуры. Для частичного обесцвечивания реакционной смеси добавляют концентрированный водный раствор сульфита натрия, после чего смесь выливают в воду (1 л) и подкисляют 2М соляной кислотой. Водную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракты объединяют, промывают водой, добавляют соль и упаривают (MgSO₄). После удаления растворителя остаточную желтую жидкость очищают с помощью жидкостной хроматографии при умеренном давлении (ЖХУД) на двуокиси кремния, используя для элюции смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:10, которое постепенно увеличивают до 1: 5. В результате получают (l-нафтилсульфонил) нитрометан в виде бесцветного масла, которое кристаллизуется из эфира с образованием твердого вещества (1,85 г) с точкой плавления 99-101^oC.

Исходный материал получают следующим образом.

В растворе бикарбоната натрия (8,4 г, 100 ммоль) и безводного сульфита натрия (12 г, 95 ммоль) в воде (50 мл) при температуре 70-80^oC и энергичном помешивании добавляют нафтален-l-сульфонил хлорид (11,5 г, 50 ммоль). Добавление производят отдельными порциями, а нужную температуру поддерживают, время от времени подогревая систему. После добавления всего количества нафтален-l-сульфонил хлорида смесь подогревают и перемешивают при 70-80^oC в течение еще одного часа. Затем ее в течение 4 часов охлаждают до комнатной температуры и подкисляют 2 М соляной кислотой. Полученные твердый осадок собирают фильтрованием, отмывают водой, подсушивают на воздухе и рекристаллизуют из водного этанола для получения твердой нафтален-l-сульфиновой кислоты (6,0 г) с температурой плавления 86-87^oC.

Эту кислоту преобразуют в натриевую соль добавлением раствора метоксида натрия (1 эквивалент) в метаноле и упариванием полученной жидкости. Натриевую соль используют без дополнительной очистки или оценки ее свойств.

Пример 2.

С помощью процедуры, описанной в примере 1 получают твердый (2,4,6-триметилфенилсульфонил) нитрометан с точкой плавления 92-93^oC, рекристаллизованный из смеси этилацетата с гексаном. Исходную натриевую соль сульфиновой кислоты получают тем же способом, который описан для получения исходного материала в примере 1, с использованием в качестве начального реагента 2,4,6-триметилбензолсульфонил хлорид.

Пример 3.

Нитрометан (12,0 г, 196 ммоль) по каплям, при непрерывном помешивании, добавляют в раствор калий-t-бутоксида (20 г, 178 ммоль) в сухом ДМФ (200 мл). Температуру на уровне 0-5^oC поддерживают посредством наружного охлаждения. После добавления всего количества нитрометана смесь перемешивают в течение еще 30 мин при 0-5^oC. Добавляют к ней 4-йодобензолсульфонат натрия (29,0 г, 100 ммоль), а затем йод (22,8 г, 90 ммоль). Полученную смесь в течение 2 часов перемешивают при комнатной температуре после чего выливают в воду (3 л). Для частичного обесцвечивания реакционной смеси в нее добавляют концентрированный водный раствор сульфита натрия, а затем подкисляют 2 М соляной кислотой. Образующийся твердый осадок собирают фильтрованием, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола в 4-кратной повторности для получения твердого кристаллического (4-йодофенилсульфонил) нитрометана (0,8 г) с точкой плавления 177-179^oC. При микроанализе содержание С составляло 25,56 Н 1,83, N 4,18% при требуемом их содержании в C₇H₆INO₄S соответственно 25,70, 1,85 и 4,30%

Исходный сульфинат получают следующим образом.

4-Йодобензолсульфонил хлорид (30,2 г, 100 мл) отдельными порциями добавляют в раствор бикарбоната натрия (16,8 г, 200 ммоль) и безводного сульфита натрия (24 г, 190 ммоль) в воде (100 мл) при 70-80^oС и энергичном помешивании. Температуру на уровне 70-80^oС поддерживают путем периодического подогревания реакционной смеси. После добавления всего количества хлорида смесь нагревают и перемешивают при 70-80^oС на протяжении еще одного часа. После этого ее фильтруют, и охлаждают фильтрат примерно до 40^oС. Полученное твердое вещество кристаллизуют из раствора, отделяют фильтрованием, отмывают в ледяной воде и в течение 48 часов упаривают на гидроокисью натрия и хлористым кальцием в вакууме для получения 4-йодобензолсульфината натрия с точкой плавления более 350^oС, который используют без дополнительной очистки и оценки его свойств.

Примеры 4-12.

С помощью процедуры, описанной в примере 3 для получения (4-йодобензолсульфонил) нитрометана получают следующие соединения формулы I с выходом 1-30% при удовлетворительных результатах элементного анализа и ЯМР - спектроскопии (см. табл. 1).

Требуемые натриевые соли сульфиновой кислоты обычно получают с помощью процедуры, описанной для получения 4-йодобезолсульфината натрия в примере 3. Такие соли формулы IV c высокой температурой плавления представляют собой твердые вещества и используются без дополнительной оценки их свойств. Однако, в случае сульфинатов, используемых в качестве исходных материалов в примерах 8 и 9, сульфитную реакционную смесь разводят водой, подкисляют до pН 1 концентрированной соляной кислотой, а затем экстрагируют дихлорометаном.

Экстракты высушивают (Na₂SO₄) а растворитель упаривают. Получаемую таким образом сульфиновую кислоту переводят в натриевую соль посредством обработки эквивалентным количеством метанового метоксида натрия и последующего выпаривания метанола.

Требуемые исходные сульфонил хлориды либо закупают, либо получают хорошо известными способами, например, путем хлоросульфонирования соответствующего соединения формулы Q-H, с помощью процедуры, описанной в "Organic Synthesis Collected Volume 1, стр. 85, или с помощью реакции соответствующей диазониевой соли с двуокисью серы, как описано в Organic Synthesis" том 60, стр. 121 Сульфонил хлориды в примерах 11 и 12 получали с помощью методики, описанной в Nelvetica chimica Acta, 1956, 39, 1579-1586.

Пример 13.

Раствор пероксимоносульфата калия (товарный знак "Охопе") (38,7 г, 63 ммоль) в воде (100 мл) однократно добавляют в растворе (4-t-бутилфенилтио) нитрометана (А) (4,76 г, 21,9 ммоль) в метаноле (90 мл) при энергичном перемешивании). При этом образуется осадок кремового цвета. Перемешивание продолжают в течение ночи. Затем добавляют 200 мл воды и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракты объединяют, подсушивают (MgSO₄) и упаривают растворитель. Твердый остаток желтого цвета перекристаллизовывают из циклогексана, получая (4-t-бутилфенилсульфонил) нитрометан в виде бесцветного твердого вещества (3,34 г) с точкой плавления 90-91^oC. Содержание С по данным микроанализа составляло 51,4, содержание Н 5,9, а содержание N 5,4% при их теоретическом содержании в С₁₁H₁₅ NO₄S соответственно 51,4, 5,9 и 5,4%

Исходный материал (А) получают следующим образом.

1) Хлорацетат натрия (6,29 г, 54 ммоль) отдельными порциями добавляют в раствор 4 t-бутилбензолтиола (9,0 г, 54 ммоль) в 30%-ном водном растворе гидроокиси натрия (10,8 мл 81 ммоль) при температуре 80^oC и непрерывном помешивании. После добавления всего количества бутилбензолтиола помешивание при 80^oC продолжают на протяжении еще 2 часов, причем образуется густой белый осадок. Реакционную смесь выливают в воду (200 мл) и подкисляют до pН 2 2 М соляной кислотой. Смесь экстрагируют этилацетатом. Затем объединенные экстракты экстрагируют 10% -ным водным раствором углекислого калия. Водные экстракты подкисляют до рН 2 добавлением 2 М соляной кислоты и повторно экстрагируют этилацетатом. Вновь объединенные экстракты высушивают (MgSO₄), а растворитель упаривают до получения 2 (4-t-бутилфенилтио) уксусной кислоты (Б) в виде масла светло-желтого цвета (9,07 г) с приемлемыми, по данным ЯМР спектроскопии, свойствами.

2) 1,6М раствор бутил-лития в гексане (51,25 мл, 82 ммоль) по каплям, при непрерывном перемешивании добавляют в раствор Б (9,07 г, 40,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (150 мл) при температуре -40^oC в атмосфере аргона. После добавления всего количества бутил-лития смесь перемешивают еще в течение 1 часа при -5^oC. После этого в нее добавляют по каплям пропил-нитрат (12,92 г, 123 ммоль) и снова перемешивают на протяжении 2 часов, поддерживая температуру ниже 0^oC.

Смесь, содержащую двулитиевую соль 2-(4-t-бутилфенилтио)-2-нитроуксусной кислоты, подкисляют затем до pН 2 добавлением 2 М соляной кислоты и оставляют на 30 мин при комнатной температуре после чего прекращается образование двуокиси углерода в результате декарбоксилирования 2-(4-t-бутилфенилтио)-2-нитроуксусной кислоты. После этого добавляют воду (300 мл) и экстрагируют смесь этилацетатом. Объединенные экстракты последовательно отмывают водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором, а затем высушивают (MgSO₄) и упаривают растворитель. Остаточное масло очищают посредство хроматографии на двуокиси кремния, элюируют смесь этилацетата с гексаном (3:20) и получают (4-t-бутилфенилтио) нитрометан (А) в виде оранжевого цвета масла (4,76 г) со спектром ЯМР (200 МГц, d₆DMSO):1,27(S, 9H), 6,02 (S, 2H), 7,42 (S, 4H).

Примеры 14-16.

С помощью процедуры, описанной в примере 13, но используя в качестве исходного соединения соответствующий тиоэфир формулы VII, получают следующие соединения:

Пример 14 (3-метоксифенилсульфонил) нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 57-58^oC, очищенного посредством ЖХУД с использованием смеси этилацетата с гексаном (1:10). Содержание в нем С по данным микроанализа 42,1, содержание Н 4,0, а содержание N 5,95% при их требуемом содержании в C₈H₉NO₅S соответственно 41,6, 3,9 и 6,1% при использовании в качестве исходного материала (3-метоксифенилтио) нитрометана, с выходом 77% Последнее соединение, в свою очередь, выделяют в виде масла, дающего при ЯМР спектроскопии удовлетворительные результаты (90 МГц, CDCl₃): 3,79 (S, 3H), 5,41 (S, 2H), 6,74-7,34 (м, 4 ароматические Н), после очистки с помощью ЖХУД с использованием смеси этилацетат/гексан (1:5).

Примере 15. (3-трифторметилфенилсульфонил) нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 96-97^oC. Результаты микроанализа: C 36,1, H 2,3 N 4,9% при требуемом содержании в C₈H₆F₃NO₄S соответственно 35,7, 2,2 и 5,2% очистка сублимацией; выход 42% при использовании в качестве исходного материала (3-трифторметилфенилтио) нитрометана, в свою очередь, выделяемого в виде масла с удовлетворительными характеристиками при ЯМР спектрометрии (200 МГц, CDCl₃): 5,49 (S, 2H), 7,46-7,83 (м, 4 ароматические Н), после очистки с помощью ЖХУД с использованием смеси этилацетата с гексаном (7:3).

Пример 16. (2-нафтилсульфонил) нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 106- 107^oC. Результаты микроанализа: С 52,9; Н 3,5; N 5,5% при требуемом содержании в C₁₁H₉NSO₄ соответственно 52,6, 3,6 и 5,6% очистка посредством ЖХУД в смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:10; выход 14% при использовании в качестве исходного материала (2-нафтилтио) нитрометана, в свою очередь выделяемого в виде масла после очистки с помощью ЖХУД при использовании смеси этилацетата с гексаном (1:5).

Исходные тиоэфиры формулы VII получают, как описано в примере 13, т.е. нитрификацией тиоуксусной кислоты формулы IX c последующим декарбоксилированием нитроуксусной кислоты формулы катализируемым в кислой среде. Тибуксусной кислоты формулы IX, в свою очередь, получали с помощью процедуры, описанной в примере 13, т.е. посредством реакции соответствующего тиола формулы VIII с хлороацетатом натрия и гидроокисью натрия. Оценка свойств исходных материалов обычно не проводится.

Пример 17.

Раствор перманганата калия (1,68 г, 10,6 ммоль) в воде (56 мл) одномоментно добавляют к раствору (2,4,5-трихлорофенилтио) нитрометана (2,45 г, 9 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) при 20^oC. Смесь охлаждают на ледяной бане. Затем ее перемешивают в течение 10 мин, разбавляют водой (100 мл), обесцвечивают добавлением раствора сульфита натрия и экстрагируют этилацетатом (дважды по 75 мл). Экстракты объединяют, высушивают (MgSO₄) и упаривают. Остаток мелко истирают в гексане, а полученную твердую фракцию отделяют фильтрованием. Затем с помощью ЖХУД производят ее очистку, используя для элюции смесь этилацетата с гексаном (1:5). Таким образом получают (2,4,5-трихлорофенилсульфонил) нитрометан в виде бесцветного твердого вещества с температурой плавления 122-123^oC (0,8 г). Результаты микроанализа: C 28,0; H 1,4; N 4,9% при требуемом содержании их в C₇H₄Cl NO₄S соответственно 27,6, 1,3 и 4,6%

Исходный тиоэфир получают в форме масла с ЯМР-спектром (200 МГц, CDCl₃): 7,63 (S, 1H), 7,53 (S, 1H), 5,43 (S, 2H) после очистки с помощью ЖХУД в смеси этил-ацетата с гексаном (1:5). В качестве исходного материала использовали 2,4,5-трихлорофенилтиоуксусную кислоту, которую, в свою очередь, получают в виде твердого вещества с температурой плавления 11-12^oC после перекристаллизации из смеси этилацетата с гексаном, исходя из 2,4,5-трихлоробензолтиола, с помощью методики, описанной в примере 13.

Примеры 18-19.

С помощью процедуры, описанной в примере 17 (за единственным исключением, состоящим в том, что окисление проводят при 50^oC в течение 3 часов), получены следующие соединения:

Пример 18. /4-(4-Хлорфенил)фенилсульфонил/нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 175-176^oC (после растирания в гексане); выход 84% при использовании в качестве исходного материала (4-(4-хлорфенил) фенилтио) нитрометана, который, в свою очередь, получают в виде твердого вещества с удовлетворительными характеристиками по данным микроанализа и ЯМР-спектроскопии (200 МГц, CDCl₃): 5,49 (d, 2H, 7,38 -7,63 (м, 8Н) после очистки с помощью ЖХУД в смеси этилацетата и гексана (7:3).

Пример 19. (2,6-Диметилфенилсульфонил) нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 70-71^oС после очистки с помощью ЖХУД с использованием смеси этилацетата с гексаном (1:10). Выход 44% при использовании в качестве исходного материала (2,6-диметилфенилтио) нитрометана, который, в свою очередь, получают в виде масла с удовлетворительными характеристиками по данным ЯМР спектроскопии (200 МГц, CDCl₃): 2,52 (S, 6H), 5,25 (S, 2H), 7,10-7,25-7,26 (м, 3Н) после очистки посредством ЖХУД с использованием смеси этилацетат/гексан (1:5).

Требуемые тиоэфиры формулы VII получают из соответствующих тиоуксусных кислот формулы IX и тиолов формулы XIII, используя методику, описанную в примере 13. Тиоуксусные кислоты формулы IX выделяют в виде твердых соединений с удовлетворительными показателями спектроскопии при ЯМР и без дополнительной оценки их свойств.

Пример 20.

Свежеприготовленный раствор перманганата калия в воде (58,67 мл 3%-ного раствора, 11,14 ммоль) одномоментно добавляют в раствор (4-хлоро-2,5-диметилфенилсульфинил) нитрометана (2,0 г, 9,29 ммоль) в уксусной кислоте (75 мл) при непрерывном перемешивании. Затем перемешивание продолжают в течение еще 3 часов при 50^oC после чего смесь охлаждают до комнатной температуры. Для частичного обесцвечивания реакционной смеси к ней по каплям добавляют концентрированный раствор сульфита натрия после чего смесь выливают в воду (350 мл) и трижды экстрагируют эфиром. Объединенные экстракты отмывают солевым раствором и подсушивают (MgSO₄). Затем остаток упаривают для удаления растворителя и получения масла (2,0 г). Последнее очищают с помощью ЖХУД, производя элюирование дихлорометаном, что приводит к твердому (4-хлор-2,5-диметил-фенилсульфонил) нитрометану с точкой плавления 113-114^oC (1,47 г, выход 60% ), после растирания в порошок в гексане. По данным микроанализа содержание в конечном продукте С составляет 41,1, содержание Н 3,8, а содержание N 5,2% при требуемом содержании в C₉H₁₁ClNO₄S соответственно С 41,0; Н 3,8; N 5,3%

Исходный материал получают следующим образом.

Раствор пероксимоносульфата калия (торговый знак "Охоне"), 29,7 г (48,3 ммоль) в воде (70 мл) одномоментно добавляют в раствор (4-хлоро-2,5-диметилфенилтио) нитрометана (А) (3,7 г, 18,5 ммоль) в метаноле (60 мл) при энергичном перемешивании. Происходит экзотермическая реакция, интенсивность которой снижается при помещении реакционного сосуда на водяную баню при комнатной температуре. Перемешивание смеси продолжают на протяжении еще 16 часов после ее разбавляют водой (500 мл). Разбавленную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты отмывают водой (до получения нейтральных смывов), а затем солевым раствором. После этого остаток подсушивают (MgSO₄), а растворитель упаривают, получая (4-хлоро-2,5-диметилфенилсульфинил) нитрометан в виде бледно-желтого твердого вещества (2,95 г, выход 64% ) с температурой плавления после перекристаллизации в смеси этилацетата с гексаном 124-125^oC. Содержание в нем С по результатам микроанализа составляет 42,6, содержание Н 4,1, а содержание N 5,5% Требуемое содержание С, Н и N в С₉H₁₀ClNO₃S соответственно 43,6; 4,1; 5,7%

Тиоэфир (А) получают в виде масла с удовлетворительными характеристиками ЯМР-спектра (200 МГц, CDCl₃): 2,33 (S, 3H, 2,42 (S, 3H), 5,37 (S, 2H), 7,26 (S, 1H), 7,35 (S, 1H), исходя из 4-хлоро-2,5-диметилбензолтио) уксусной кислоты, которую в свою очередь получают из 4-хлоро-2,5-диметилбензолтиола. В обоих случаях используют процедуры, аналогичные описанным в примере 13.

Пример 21.

4-Фторо-3,5-диметилбензолсульфонил-хлорид (5,56 г, 25 ммоль) отдельными порциями добавляют в раствор безводного сульфита натрия (6,0 г, 47,6 ммоль) и бикарбоната натрия (4,2 г, 50 ммоль) в воде (25 мл) при 70^oС и при энергичном помешивании. После добавления всего количества хлорида смесь нагревают и продолжают перемешивание при 70^oС на протяжении еще 2 часов. После этого смесь охлаждают. Кристаллизующееся из раствора твердое вещество собирают фильтрованием, разводят в минимальном объеме воды и подкисляют до pН 1 добавлением 2 М соляной кислоты. Образующийся осадок экстрагируют трижды 75 мл этилацетата, экстракты объединяют и подсушивают (MgSO₄) в порошок твердый остаток растирают в эфире, собирают фильтрованием, отмывают эфиром и высушивают под вакуумом, получая 4-фторо-3,5-диметилбензолсульфиновую кислоту (4,7 г), которую переводят непосредственно в натриевую соль добавлением в раствор метоксида натрия (1 эквивалент) в метаноле с последующим упариванием.

Нитрометан (2,7 мл, 50 ммоль) по каплям добавляют и раствору калий-t-бутоксида (2,5 г, 22,3 ммоль) в ДФМ (100 мл) при 0^oC и непрерывном помешивании. После добавления всего количества нитрометана помешивание при 0^oC продолжают в течение еще 30 мин. Предварительно приготовленную навеску 4-фторо-3,5-диметилбензолсульфината натрия одномоментно добавляют в полученную смесь. Сразу же после этого добавляют йод (2,88 г, 11,3 ммоль). Реакционный сосуд снимают с охлаждающей банки перемешивают смесь на протяжении 3 часов. Для частичного обесцвечивания реакционной смеси в нее добавляют концентрированный раствор водного сульфита натрия. После этого смесь выливают в воду (500 мл) и подкисляют до pН 1 добавлением 2 М соляной кислоты. Твердый осадок собирают фильтрованием, промывают водой и разводят в этилацетате. Раствор отмывают водой, затем солевым раствором и высушивают (MgSO₄), а растворитель упаривают. Полученное таким образом твердое вещество бледно-желтого цвета очищают с помощью ЖХУД, используя для элюции смесь этилацетата с гексаном (1: 10), постепенно повышая это соотношение до 1:5 для получения (4-фторо-3,5-диметилфенилсульфонил) нитрометана посредством перекристаллизации из смеси этилацетата с гексаном в виде бесцветного твердого вещества с температурой плавления 131-132^oC (0,6 г). Содержание в нем С по данным микроанализа составляет 43,7, содержание Н 4,1, а содержание N 5,6% при требуемом содержании в C₉H₁₀ FNO₄S соответственно 43,7; 4,1 и 5,7%

Примеры 22-25.

Пользуясь методикой, описанной в примере 21, но применяя в качестве исходного материала соответствующий сульфинат натрия формулы IV (M=натрий), получают следующие соединения формулы I с выходом 4-12% (см. табл. 2).

Сульфинаты формулы IV могут быть получены подобно тому, как описано в примере 21, исходя из соответствующего сульфонил-хлорида, который, в свою очередь, можно получить, например, хлоросульфонированием соответствующего соединения с формулой О-Н.

Пример 26.

(4-Aцетамидофенилсульфонил) нитрометан (полученный, как описано в I.Het. Chem. Chem. 1977, 14, 1415) (10,0 г 38,8 ммоль) одномоментно добавляют в кипящую смесь концентрированной соляной кислоты (20 мл), воды (100 мл) и этанола (40 мл). Смесь перемешивают в условиях обратного тока до получения прозрачного раствора (примерно в течение 20 мин), а затем на протяжении еще 5 мин. Горячую реакционную смесь выливают в избыточном количестве охлажденного до точки замерзания воды насыщенного раствора бикарбоната натрия, а затем экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты отмывают солевым раствором, высушивают (MgSO₄) и упаривают для удаления растворителя. В результате получают (4-аминофенил-сульфонил) нитрометан в виде твердого вещества бледно-желтого цвета с температурой плавления 132-133^oС (5,2 г, выход 62% ). По данным микроанализа содержание в нем С составляет 39,2, содержание Н 3,8, а содержание 12,9% Требуемое содержание их в C₇H₈ N₂O₄S соответственно 38,9, 3,7 и 12,95%

Пример 27.

(4-Aминофенилсульфонил) нитрометан (0,96 г, 4,44 ммоль) суспендируют в эфире (50 мл). В реакционную смесь по каплям добавляют уксусно-муравьиный ангидрид (1,0 г, 11,36 ммоль), перемешивая смесь на протяжении 16 часов. Белый осадок собирают фильтрованием и растирают в мелкий порошок с эфиром (50 мл). Таким образом, получают (4-формамидофенилсульфонил) нитрометан (0,98 г, выход 90% ) с температурой плавления после перекристаллизации из водного метанола 192-193^oC. Результаты микроанализа содержание С 39,3; Н 3,1; N 11,4% Требуемое содержание в С₈H₈N₂O₅S для С, Н и соответственно 39,3, 3,3 и 11,5%

Пример 28.

(4-Aминофенилсульфонил) нитрометан (0,86 г, 4 ммоль) разводят в сухом тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере аргона. Добавляют триэтиламин (0,61 г, 6 ммоль), а затем бензоил хлорид (0,62 г, 4,4 ммоль). Затем смесь перемешивают в течение 2 часов. Осадок триэтиламин гидрохлорида собирают фильтрацией, а фильтрат концентрируют в вакууме. Полученное масло оранжевого цвета очищают с помощью ЖХУД, используя для элюции смесь дихлорметана с этилацетатом (9:1), и получают (4-бензамидофенилсульфонил) нитрометан (0,25 г, выход 20%) в виде твердого вещества с температурой плавления 211-212^oC. Содержание в нем С по данным микроанализа составляет 52,3, содержание Н 3,7, а содержание N 8,4% Требуемое содержание C₁₄H₁₂N₂O₅S для С, Н и N составляет соответственно 52,5; 3,75 и 8,75%

Примеры 29-31.

С помощью методики, описанной в примере 13, но используя в качестве исходного материала соответствующий тиоэфир формулы VII, получают следующие соединения.

Пример 29. (3-Фторофенилсульфонил) нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 68-69^oС, очищенного посредством ЖХУД с использованием смеси этилацетата с гексаном (1: 10). Результаты микроанализа: C 38,5; H 2,76; N 6,39% Требуемое содержание в C₇H₆ FNO₄S соответственно 38,36; 2,8 и 6,2% Выход 12% при использовании в качестве исходного соединения (3-фторофенилтио) нитрометана, выделяемого, в свою очередь, в виде масла с удовлетворительными характеристиками ЯМР-спектра (200 МГц, CDCl₃): 5,48 (S, 2H), 7,0-7,43 (м, 4 ароматические Н) после очистки посредством ЖХУД с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:10.

Пример 30. (2-Xлор-3-метилфенилсульфонил) нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 95-97^oC, очищенного посредством ЖХУД с использованием смеси этилацетата с гексаном (1:10). Результаты микроанализа: C 38,0; H 3,2; N 5,1%

Требуемое содержание в C₈H₈ ClNO₄ 1/4 H₂O соответственно 37,8, 3,4 и 5,5% Выход 25% при использовании в качестве исходного соединения (2-хлоро-3-метилфенилтио) нитрометана, выделяемого, в свою очередь, в виде масла с удовлетворительными характеристиками ЯМР-спектра после очистки посредством ЖХУД с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:10.

Пример 31. /4-(N,N-дипропилсульфамоил)фенилсульфонил/ нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 103-104^oC, очищенного посредством ЖХУД с использованием смеси этилацетата с гексаном (1:10). Результаты микроанализа: С 43,2; Н 5,6; N 7,5%

Требуемое содержание в C₁₃H₂₀N₂O₆S₂ соответственно 42,9; 5,5 и 7,7% Выход 51% при использовании в качестве исходного соединения /4-(N,N-дипропилсульфамоил)фенилтио/нитрометана, выделяемого, в свою очередь, в виде твердого вещества с удовлетворительными характеристиками ЯМР-спектра (200 МГц), d₆DNSO): 0,7-0,9 (t, 6H), 1,35-1,6 (м, 6Н), 2,95-3,1 (t, 4H), 6,35 (S, 2H), 7,6-7,8 (м, 4 ароматические Н) после очистки посредством ЖХУД с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:10.

Пример 32.

1,55 М раствор бутилового лития (40 мл, 62 ммоль) добавляют по каплям в непрерывном перемешиваемый раствор (4-бромофенилсульфонил) нитрометана (А) (5,6 г, 20 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (250 мл) при температуре от -65 до -70^oC в атмосфере аргона. После завершения добавления бутиллития смесь перемешивают при -70^oC на протяжении еще 20 мин. Затем ее выливают в гексан, содержащий твердую двуокись углерода, оставляя для нагревания до комнатной температуры. После этого смесь подкисляют до pН 2 добавлением 2М соляной кислоты, оставляют на один час и экстрагируют этилацетатом. Экстракты объединяют, подсушивают с МgSO₄ а растворитель удаляют упариванием. Остаток мелко измельчают с эфиром, полученную твердую фракцию собирают фильтрованием. Она представляет собой бесцветный (4-карбоксифенилсульфонил) нитрометан (0,28 г) с температурой плавления после перекристаллизации из смеси этилацетата с гексаном 213-215^oC. По данным микроанализа содержание С составляет 39,5, содержание Н 2,9, а содержание N 5,5% при требуемом содержании в C₇H₈NO₆S соответственно 39,2; 2,9 и 5,7%

Исходный материал (А) получают в виде твердого вещества с температурой плавления после кристаллизации из смеси этилацетата с гексаном 163-164^oC с помощью методики, описанной в примере 3 для получения 4-бромобензолсульфината натрия.

Пример 33.

Тионил хлорид (0,33 мл, 4,5 ммоль) по каплям добавляют в непрерывно перемешиваемый раствор (4-карбоксифенилсульфонил) нитрометана (1,0 г, 4 ммоль) в метаноле (12 мл), помещенный на ледяную баню. Смесь перемешивают на протяжении еще 16 часов при комнатной температуре после чего упаривают растворитель. Остаток очищают с помощью ЖХУД, используя для элюирования дихлорометан, который постепенно заменяют на смесь метанола с дихлорометаном в соотношении 1:50. В результате получают (4-метоксикарбонилфенилсульфонил) нитрометан (0,45 г) с температурой плавления 106-108^oC. Содержание С, Н и N по результатам микроанализа составляет соответственно 41,8, 3,5 и 5,2% при требуемом содержании в C₉H₉NO₆S соответственно 41,7; 3,5 и 5,4%

Пример 34.

Тионил хлорид (10 мл, 13,7 ммоль) добавляют к (4-карбоксифенилсульфонил) нитрометану (1 н, 4 ммоль) и в течение 15 мин перемешивают смесь в условиях противотока. Полученный раствор упаривают и добавляют в него толуол (10 мл). Раствор снова упаривают, а масляный остаток разводят хлороформом (10 мл). Раствор охлаждают до 0^oC. По каплям добавляют в него раствор диметиламина в хлороформе при непрерывном помешивании до тех пор, пока не образуется избыток диметиламина. Смесь перемешивают в течение еще 15 мин и упаривают. Остаток подкисляют 2 М соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты подсушивают с MgSO₄ а растворитель упаривают. Образующееся в остатке твердое вещество бледно-желтого цвета перекристаллизовывают из этилацетата, получая /4-(N,N-диметилкарбамоилфенилсульфонил)/нитрометан (0,4 г) с температурой плавления 144-146^oC. По данным микроанализа содержание С составляет 44,0, содержание Н 4,4, а содержание N 10,1% Требуемое содержание в C₁₀H₁₂N₂O₅S соответственно 44,1; 4,4 и 10,3%

Пример 35.

Боран метил сульфидный комплекс (0,1 мл, 1 ммоль) добавляют к раствору (4-карбоксифенилсульфонил)нитрометана (0,25 г, 1 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл). Смесь перемешивают в течение 2 часов, подкисляют ее 2 М соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты высушивают MgSO₄ растворитель удаляют упариванием. Остаток очищают с помощью ЖХУД, используя для элюции смесь метанола с дихлорометаном (1:50) и получая таким образом (4-оксиметилфенилсульфонил) нитрометан (0,06 г) с температурой плавления 73-75^oC. Результаты микроанализа: C 41,6; H 3,9; N 5,8% Требуемое содержание в C₈H₉NO₅S: С 41,6; 3,9 и 6,1%

Пример 36.

(4-Формамидофенилсульфонил)нитрометан (1,70 г, 7,0 ммоль) суспендируют в сухом тетрагидрофуране (5,0 мл) при 0^oС в атмосфере аргона. Боран - метил сульфидный комплекс (1,75 мл, 17,5 ммоль) добавляют по каплям в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляют для нагревания до комнатной температуры. Смесь аккуратно подкисляют 2 М соляной кислотой и трижды экстрагируют эфиром. Объединенные экстракты отмывают солевым раствором, высушивают (MgSO₄) и упаривают для удаления растворителя. Полученное таким образом твердое вещество желтого цвета очищают с помощью ЖХУД, используя для элюции смесь этилацетата с гексаном (1:1). Продуктом реакции является /4-(N-метиламинофенилсульфонил)/нитрометан твердое вещество с температурой плавления после перекристализации из смеси этилацетата с гексаном (1:4) 123-124^oС. Результаты микроанализа: C 41,8; H 4,2 и 11,8% Требуемое содержание в C₈H₁₀N₅O₄S соответственно 41,7; 4,35 и 12,1% Выход твердого продукта 27% 0,43 г.

Пример 37.

Борогидрид натрия (0,76 г, 20 ммоль) отдельными порциями добавляют к раствору (4-аминофенилсульфонил) нитрометана (1,08 г, 5 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл). После прекращения интенсивного вскипания смеси ее нагревают до 60^oC и оставляют на 16 часов. Затем растворитель удаляют упариванием. Кристаллический остаток очищают с помощью ЖХУД, используя для элюции смесь этилацетата с гексаном (3:10). Образующееся масло растирают в гексане и конечный твердый продукт собирают фильтрованием. В результате получают /4-(N, N-диэтиламинофенилсульфонил)/нитрометан (0,37 г) с температурой плавления 102-103^oC. Результаты микроанализа: C 48,7, H 5,9, N 10,2% Требуемое содержание в C₁₁H₁₆N₂O₄S составляет соответственно 48,5; 5,9 и 10,3%

Пример 38.

(4-Aминофенилсульфонил)нитрометан (1,62 г, 7,5 ммоль) разводят в сухом тетрагидрофуране (35 мл) в атмосфере аргона. Добавляют триэтиламин (1,14 г, 11,25 ммоль), а затем бутирилхлорид (0,88 г, 8,25 ммоль). Смесь перемешивают на протяжении 2 часов. Осадок в виде триэтиламин-гидрохлорида удаляют фильтрацией, а фильтрат концентрируют в вакууме. Полученное масло бурого цвета очищает с помощью ЖХУД, используя для элюции смесь дихлорометана с метанолом (99: 1). В результате получают (4-бутирамидофенилсульфонил) нитрометан (0,16 г), представляющий собой твердое вещество с температурой плавления 155-156^oC. Выход 7,5% Результаты микроанализа:

C 45,8; H 4,8; N 9,6% Требуемое содержание в C₁₁H₁₄N₂O₅S соответственно 46,1; 4,9 и 9,8%

Пример 39.

(4-Карбоксифенилсульфонил)нитрометан (1,7 г, 6,9 ммоль) добавляют к тионилхлориду (17 мл) и нагревают полученную смесь в условиях противотока в течение 15 мин. Полученный раствор желтого цвета упаривают и добавляют в него сухой толуол (20 мл). Смесь снова упаривают, а масляный остаток разводят в диоксане (4 мл). Раствор медленное добавляют в охлажденный на льду раствор аммония (20 мл, плотность 0,91 г/мл) при непрерывном помешивании. После добавления всего раствора смесь продолжают перемешивать при 0^oС на протяжении еще 30 мин. Затем ее подкисляют добавлением 2 М соляной кислоты до pН 2 и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты высушивают (MgSO₄) и упаривают растворитель. Твердый остаток очищают с помощью ЖХУД, используя для элюции смесь метанола с дихлорметаном (1:20), постепенно повышая их соотношение до 1:5. В результате образуется (4-карбоксамидофенилсульфонил) нитрометан (0,5 г) с температурой плавления 174-176^oC. Результаты микроанализа: содержание С, Н и N соответственно 39,5; 3,2 и 11,0%

Требуемое содержание в C₈H₈N₂O₅S 39,3; 3,3 и 11,5%

Пример 40.

Оксихлорид фосфора (5 мл) добавляют к (4-карбоксамидофенилсульфонил) нитрометану (0,75 г, 3 ммоль) и перемешивают смесь при нагревании в условиях противотока в течение 40 мин. Затем ее оставляют для охлаждения и упариванием удаляют избыток оксихлорида фосфора. К остатку добавляют лед и оставляют его для нагревания до комнатной температуры. Затем смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты высушивают (MgSO₄). Упаривают растворитель до получения (4-цианофенилсульфонил) нитрометана (0,5 г) с температурой плавления после перекристаллизации из смеси этилацетата с гексаном 158-160^oC. Результаты микроанализа: C 42,5; H 2,7; N 11,9% Требуемое содержание в C₈H₆N₂O₄S соответственно 42,5; 2,7 и 12,4%

Пример 41.

С помощью процедуры, описанной в примере 21, получают (4-метилтиофенилсульфонил) нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 98-100^oC (поле перекристаллизации из смеси этилацетата с гексаном). Результаты микроанализа:

С 39,3; Н 3,6; N 5,5%

Требуемое содержание в C₈H₉NO₄S₂ соответственно 38,9; 3,6 и 5,7% Выход 7% при использовании в качестве исходного материала 4-метилтиобензолсульфиновой кислоты, которую, в свою очередь, получают, как описано в I.C.S. 1948, 604-605.

Пример 42.

Раствор пероксимоносульфата калия (товарный знак) (4,17 г, 6,75 ммоль) в воде (12,5 мл) одномоментно добавляют в раствор (4-оксифенилтио) нитрометана (А) (850 мг, 4,58 ммоль) в 1,2-диметоксиэтана (25 мл) при непрерывном помешивании. Смесь оставляют на ночь, затем добавляют в нее воду (400 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают солевым раствором, высушивают (MgSO₄) и упаривают растворитель Остаточное твердое вещество перекристаллизовывают из хлороформа, получая (4-оксифенилсульфонил) нитрометан в виде твердого вещества белого цвета с температурой плавления 93-95^oC (373 мг).

Результаты микроанализа: C 38,7; H 3,2; N 6,2% при требуемом содержании в C₇H₇NO₅S 38,7; 3,2 и 6,45% соответственно для С, Н и N.

Исходный материал (А) получают следующим образом.

Раствор (4-оксифенилтио) уксусной кислоты (0,5 г, 2,72 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл), полученный, как описано в патенте Великобритании 818783, по каплям, при непрерывном помешивании добавляют в 1,6 М раствор бутилового лития в гексане (5,35 мл, 8,56 ммоль) и безводном тетрагидрофурана (20 мл) при температуре от -40 до -45^oC в атмосфере аргона. После того, как добавление окончено, смесь перемешивают в течение еще 1 часа при -40^oC. Смесь оставляют для нагревания до температуры 0^oC, после чего снова охлаждают до -40^oC. Отдельными порциями добавляют в нее изоамилнитрат (1,08 г, 8,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивают и оставляют на ночь для нагревания до комнатной температуры. Смесь подкисляют до pН 2 добавлением 1,6 М соляной кислоты и перемешивают в течение часа. Затем добавляют воду (250 мл) и экстрагируют смесь этилацетатом. Объединенные экстракты фильтруют через фазоспецифичную фильтровальную бумагу и упаривают для удаления растворителя.

После этого остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния, используя для элюции смесь метанола с дихлорометаном (1:100). В результате получают (4-оксифенилтио) нитрометан (А) в виде кристаллизующегося масла (61 мг) с ЯМР-спектром (200 МГц, CDCl₃): 5,35 (S, 2H), 6,8 (м, 2 ароматические Н), 7,42 (м, 2 ароматические Н).

Пример 43.

Раствор перманганата калия в воде (30 мл 3%-ного раствора, 5,7 ммоль) одномоментно добавляют в постоянно перемешиваемый раствор (4-метилтиофенилсульфонил) нитрометана (1 г, 4 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл). Смесь перемешивают на протяжении еще 30 мин, разводят водой (100 мл) и обесцвечивают раствором сульфита натрия. Твердый осадок собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают на воздухе. В результате получают (4-метилсульфонилфенилсульфонил) нитрометан (0,76 г) с температурой плавления 220-221^oC после перекристаллизации из смеси этилацетата с гексаном.

Результаты микроанализа: C 34,4; H 3,2; N 4,8%

Требуемое содержание в C₈H₉NO₆S₂ C 34,4; H 3,2; N 5,0%

Пример 44.

Раствор пероксимоносульфата калия (торговый знак) (0,86 г, 1,4 ммоль) в воде (10 мл) добавляют одномоментно, при энергичном помешивании в раствор (4-метилтиофенилсульфонил) нитрометана (0,54 г, 1,18 ммоль)( в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) при 0^oC. Перемешивание продолжают в течение еще 30 минут при той же температуре, затем смесь разводят водой. Твердый осадок собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают на воздухе, получая (4-метилсульфинилфенилсульфонил) нитрометан (0,24 г) в виде твердого вещества с температурой плавления 145-146^oC (после перекристаллизации из этилацетата с гексаном).

Результаты микроанализа: C 36,7; H 3,4; N 5,0%

Требуемое содержание в С₈H₉NO₅S₂ 36,5; 3,4 и 5,3%

Пример 45.

С помощью методики, описанной в примере 13, получают (3,4-метилендиоксифенилсульфонил) нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 131-132^oC (после очистки посредством ЖХУД с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:10).

Результаты микроанализа: C 39,2; H 2,9; N 5,7%

Требуемое содержание в С₈H₇NO₆S соответственно 39,2; 2,9 и 5,7% Выход 3,6% при использовании в качестве исходного соединения (3,4-метилендиоксифенилтио) нитрометана (А), который, в свою очередь, выделяют в виде масла с удовлетворительными характеристиками ЯМР спектра (200 МГц, CDCl₃): 6,2-7,1 (м, 3Н), 6,0 (S, 2H), 5,35 (S, 2H) (после очистки с помощью ЖХУД с использованием смеси этилацетат/гексан, 1:20).

Исходный тиоэфир (А), в свою очередь, получают с помощью процедуры, описанной в примере 13, из 3,4-метилендиоксифенилтиоуксусной кислоты. Последнюю получают следующим образом.

1) Тиоцеанат свинца (45 г, 139 ммоль) отдельными порциями добавляют в непрерывно перемешиваемый раствор хлора (20,3 г, 290 ммоль) в безводной уксусной кислоте (600 мл) в атмосфере аргона. Смесь перемешивают на протяжении еще 15 минут. Затем одномоментно добавляют в нее 1,2-метилендиоксибензол (35 г, 286 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 часа, а потом фильтруют. Фильтрат добавляют в ледяной воде (3,5 л). Твердый осадок собирают фильтрованием, разводят в этилацетате и высушивает (MgSO₄). Затем растворитель упаривают до получения 3,4-метилендиоксифенил-тиоцианата в виде масла бледно-зеленого цвета (40,3 г, выход 79%). Масло затвердевает и используется без дополнительной очистки или характеристики его свойств.

2) Борогидрид натрия (8,4 г, 220 ммоль) отдельными порциями добавляют в непрерывном перемешиваемый раствор 3,4-диметилендиоксифенил тиоцианата (35,9 г, 200 мл) в этаноле (1,06 л) в течение 10 мин в атмосфере аргона. Смесь перемешивают в течение еще 10 мин и на протяжении последующих 10 минут нагревают в условиях противотока. После этого ее оставляют для охлаждения до комнатной температуры. Затем добавляют раствор гидроокиси натрия (13 г) в этаноле (250 мл), перемешивая смесь в течение 1 минуты, после чего добавляют хлороацетат натрия (23,3 г, 200 ммоль). Перемешивание продолжают на протяжении последующих 16 часов. Затем смесь подкисляют добавлением 2 М соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты повторно экстрагируют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный экстракт снова подкисляют 2 М соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты высушивают с MgSO₄, а растворитель удаляют упариванием, получая 3,4-метилендиоксифенилтиоуксусную кислоту в виде бесцветного твердого вещества с выходом 42% (18 г).

ЯМР-спектр (200 МГц, CDCl₃): 3,57 (S, 2H), 5,98 (S, 2H) 6,7-7,1 (S, 3 ароматические Н), 9,81 (S, 1H).

Пример 46.

С помощью методики, описанной в примере 20, с тем исключением, что кисление осуществляется при комнатной температуре в течение 5 минут, получают (3-хлоро-2-метилфенилсульфонил) нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 78-79^oC при выходе 19%

Результаты микроанализа: C 38,5; H 3,2; N 5,3%

Требуемое содержание в C₈H₈ClNO₄S соответственно 38,5; 3,2 и 5,6% В качестве исходного соединения используют (3-хлоро-2-метилфенилсульфинил) нитрометан, полученный, в свою очередь, из (3-хлоро-2-метилфенилтио) нитрометана (А) с помощью методики, описанной в примере 20.

Исходный тиоэфир (А) получают из (3-хлоро-2-метилфенил) тиоуксусной кислоты, а последнюю из 3-хлоро-2-метилбензолтиола. В обоих случаях используют методики, описанные в примере 13.

Пример 47.

С помощью процедуры, описанной в примере 13, с тем отличием, что окисление осуществляют при 60^oC в течение 6 часов, а вместо метанола используют 1,2-диметоксиэтан, получают (4-феноксифенилсульфонил) нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 118-120^oC.

Результаты микроанализа: C 53,4; H 3,8; N 4,7%

Требуемое содержание в С₁₃H₁₁NO₅S соответственно 53,2; 3,8 и 4,8% После перекристаллизации из толуола выход составляет 38% при использовании в качестве исходного соединения (4-феноксифенилтио) нитрометана (А), который, в свою очередь, получают в виде масла с удовлетворительными показателями ЯМР-спектра (200 МГц, CDCl₁): 5,38 (S, 2H, 6,93-7,33 м, 9 ароматических Н) после очистки посредством флэш-хроматографии на двуокиси кремния (Merck Kieselgel Art. 9385 с использованием смеси эфира с гексаном в соотношении 1: 4.

Исходный тиоэфир (А) получают из соответствующей тиоуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 13. Саму кислоту получают следующим образом:

4-феноксианалин (30 г, 162 ммоль) отдельными порциями добавляют к непрерывно перемешиваемому раствору 98%-ной серной кислоты (93 мл) в воде (480 мл). Затем смесь нагревают до 80^oC в течение 30 минут, после чего охлаждают до 0-5^oC. Потом по каплям добавляют раствор азотистокислого натрия (13,5 г, 196 ммоль) в воде (60 мл) и полученную смесь перемешивают на протяжении 45 мин при 0^oC. Избыток азотистой кислоты ликвидируют добавлением сульфоновой кислоты. Раствор добавляют к непрерывно перемешиваемой смеси 2-меркаптоуксусной кислоты (14,7 мл, 211 ммоль), основной углекислой меди (10,8 г, 49 ммоль) и ацетона (180 мл) при 0^oC. Смесь нагревают до комнатной температуры. Спустя час добавляют этилацетат (200 мл) и путем фильтрования удаляют нерастворимый материал. Фильтрат экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты повторно экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натрия. Объединенные водные экстракты подкисляют до pН 2 добавлением 2 М соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают солевым раствором и высушивают. Растворитель удаляют упариванием, получая 4-феноксифенилтиоуксусную кислоту в виде масла (12,3 г) с удовлетворительными показателями ЯМР-спектра (200 МГц, CDCl₃): 3,61 (S, 2H), 6,93-7,46 (м, 9 ароматических Н) после очистки посредством флэш-хроматографии на силикагеле Merck Kieselgel, Art, 9385 с использованием для элюирования смеси этилацетата с дихлорометаном (1:1).

Пример 48.

С помощью процедуры, описанной в примере 13, получают (4-метокси-1-нафтилсульфонил) нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления после перекристаллизации из метанола 109-110^oC. Результаты микроанализа: содержание С 51,1, содержание Н 3,9, содержание N 4,9% при требуемом содержании в C₁₂H₁₁NO₅S соответственно 51,3, 3,9 и 5,0% Выход 21% при использовании в качестве исходного соединения (4-метокси-1-нафтилтиоэнитрометана, который в свою очередь выделяют в виде масла с помощью методики, описанной в примере 13, исходя из 4-метокси-1-нафтилтиоуксусной кислоты. Последнюю получают следующим образом.

1) Раствор тиоцианогена (69,6 ммоль) и метилацетата (150 мл), получаемый, как описано Тамура с соавторами (Y.Taamura, et al. "Tetrahedron Letters", 1977, 4417), добавляют в раствор 1-метоксинафталина (10,92 г, 69,3 ммоль) в метилацетате (80 мл) при 0^oC. Образующийся раствор желтого цвета в течение 16 часов перемешивают при комнатной температуре. Затем в него добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и полученную фазу отделяют и высушивают (Na₂SO₄) После упаривания для удаления растворителя получают 4-метокси-1-нафтил тиоцианат (А) в виде твердого вещества белого цвета (7,5 г) с температурой плавления 100-102^oC (после перекристаллизации из петролейного эфира, имеющего точку кипения при 80-100^oC).

2) Борогидрид натрия (1,7 г, 45 ммоль) добавляют в суспензию (А) (7,5 г, 34,9 ммоль) в этаноле (150 мл). Через полученную смесь пропускают аргон. Затем ее перемешивают в течение 30 мин и в течение еще 30 мин нагревают при 80^oC. В непрерывно перемешиваемую смесь добавляют раствор гидроокиси натрия (5,04 г, 90 ммоль) в этаноле (60 мл), а затем хлороусксусную кислоту (4,25 г, 450 ммоль). Смесь снова перемешивают на протяжении 30 мин, а в течение последующих 30 мин нагревают ее при 80^oC. После этого реакционную смесь охлаждают, переносят в воду (1 литр) и экстрагируют эфиром. Водную фазу подкисляют до pН 2 добавлением 2М соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты высушивают (Na₂SO₄) и упаривают для удаления растворителя, получая таким образом 4-метокси-1-нафтилтиоуксусную кислоту (5,38 г), имеющую температуру плавления 114-115^oC (после перекристаллизации из смеси этанол/вода в соотношении 1:1).

Примеры 49-51.

С помощью методики, описанной в примере 3, получают следующие соединения формулы 1 с выходом 1-27% при удовлетворительных результатах микроанализа и ЯМР-спектроскопии (см. табл. 3).

Требуемые сульфинатные соли натрия формулы IV приготовляют по методу, описанному в примере 3. Однако для примера 51 этот материал был получен в соответствии с процедурой, которая описана в примере 8.

Требуемые сульфонил-хлориды в качестве исходных материалов закупают или получают известными методами, как описано в примерах 4-12. Сульфонил-хлорид для примера 51 был получен с помощью процедуры, описанной в Nelvetica Chimica Acta, 1956, 39, 1579-1586.

Пример 52.

Раствор перуксусной кислоты в уксусной кислоте (32 весовых процента, 4 мл, 19 ммоль) по каплям добавляют в энергично перемешиваемый раствор (9-фенантрилтио) нитрометана (А) (1 н, 3,7 ммоль) в хлороформе (50 мл). Смесь перемешивают в течение 20 часов после чего разбавляют водой (20 мл). Органическую фазу отделяют и промывают водный раствор метабисульфита натрия, а затем солевым раствором и высушивают с Na₂SO₄. Упаривают для удаления растворителя, получая твердое вещество желтого цвета. Его очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (Merck Kieselgel, Art 7736), элюируя толуолом. В результате получают (9-фенантрил-сульфонил) нитрометан в виде твердого вещества белого цвета (180 мг, выход 16%) с температурой плавления 165-166^oC (после перекристаллизации из толуола).

Результаты микроанализа: C 59,7; H 3,7; N 4,6%

Требуемое содержание в C₁₅H₁₁NO₄S 59,8, 3,7 и 4,7% соответственно.

Исходный тиоэфир (А), в свою очередь, получают в виде твердого вещества, имеющего после перекристаллизации из циклогексана температуру плавления 85-86^oC. Результаты его микроанализа: C 67,3; H 4,2; N 5,0% при требуемом содержании в C₁₅H₁₁NO₂S соответственно 66,9, 4,1 и 5,2% В качестве исходного соединения используют 9-фенантрилтиоуксусную кислоту, а в качестве метода процедуру, описанную в примере 13. Исходное соединение, в свою очередь, получают по способу Винберга с соавторами опубликованному в IACS, 1967, 89, 3487.

Пример 53.

С помощью методики, описанной в примере 42, получают /3-(1-оксиэтил)фенилсульфонил/нитрометан в виде масла, с выходом 87% после очистки посредством хроматографии на двуокиси кремния с использованием для элюции смеси этилацетата с толуолом в соотношении 1:10 и удовлетворительными характеристиками при ЯМР-спектрометрии (200 МГц, CDCl₃): 1,51 (d, 3H), 2,43 (S, 1H), 5,00 (q, 1H), 5,64 (S, 2H) 7,55-8,00 (м, 4 ароматические Н) и масс спектрометрии (химической ионизации), м/е 263 (M+NH₄)⁺, исходя из /3-(1-оксиэтил)фенилтио/нитрометана (А).

Тиоэфир (А) получают в виде масла из 3-(1-оксиэтил)фенилтиоуксусной кислоты с помощью методики, описанной в примере 42. В свою очередь, эту кислоту получают в виде твердого вещества белого цвета с температурой плавления 83-84^oC из 1-(3-аминофенил)этанола методом, аналогичным описанному в примере 47.

Пример 54.

Раствор /3-(1-оксиэтил)фенилсульфонил/нитрометана (1,10 г, 4,5 ммоль) в дихлорометане (10 мл) добавляют при энергичном перемешивании к суспензии хлорохромата (1,45 г, 6,7 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Полученную смесь перемешивают в течение еще 2 часов после чего добавляют в нее этилацетат (100 мл) и отбрасывают растворитель. Остаток черного цвета дважды промывают этилацетатом. Экстракты и слитой раствор объединяют и фильтруют через кремневокислый магний (торговый знак "Florisil"). Растворитель упаривают. Твердый остаток желтого цвета перекристаллизовывают из толуола, получая (3-ацетилфенилсульфонил) нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 99-100^oC (0,67 г). Результаты микроанализа: содержание С 44,7, содержание H 3,8, содержание N 5,7% Требуемое содержание в C₉H₉NO₅S соответственно 44,4; 3,5 и 5,8%

Пример 55.

С помощью процедуры, описанной в примере 20, получают (пентаметилфенилсульфонил) нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 146-147^oC (после очистки посредством ЖХУД с использованием смеси дихлорометана с гексаном в соотношении 2:1). Результаты микроанализа: C 53,4; H 6,5; N 5,2% при требуемом содержании в C₁₂H₁₇O₄NS соответственно 53,1; 6,3 и 5,2% Выход 10,5% при использовании в качестве исходного соединения (пентаметилфенилсульфинил) нитрометана, который, в свою очередь, выделяют в виде твердого вещества с удовлетворительными характеристиками ЯМР-спектра (200 МГц, CDCl₃): 2,15-2,25 (м, 9Н), 2,5-2,63 (м, 6Н), 5,35-5,83 (q, 2H) после перекристаллизации из смеси этилацетата с гексаном. Выход 79% при использовании в качестве исходного материала (пентаметилфенилтио)нитрометана (А). Тиоэфир (А) выделяют в виде масла с удовлетворительными характеристиками ЯМР-спектра (200 МГц, CDCl₃): 2,1-2,2 (S, 9H), 2,4-2,5 (м, 6Н), 5,55 (S, 2H) после хроматографической очистки на двуокиси кремния в гексане и использования в качестве исходного материала петнаметилфенилтиоуксусной кислоты и методики, аналогичной описанной в примере 13.

Требуемую тиоуксусную кислоту формулы VII получают следующим образом:

1М раствор гидроокиси алюминия лития в эфире (235 мл) по каплям при непрерывном помешивании добавляют к раствору пентаметилбензилсульфонил - хлорида (25 г, 101,4 ммоль) в безводном эфире (300 мл) в атмосфере аргона. После добавления всего количества гидроокиси смесь в течение 4 часов нагревают в условиях противотока после чего оставляют для остывания до комнатной температуре. По каплям добавляют воду до полного прекращения выделения газа. Затем добавляют 10%-ный водный раствор серной кислоты (150 мл), чтобы растворить соли лития. Добавляют толуол (200 мл), отделяют органическую фазу, промывают водой, затем солевым раствором и высушивают (MgSO₄). 1н. раствор гидрата окиси натрия (101,4 мл, 101,4 ммоль) смешивают с полученным материалом после чего добавляют хлороацетат натрия (11,8 г, 101,4 ммоль). Полученную смесь перемешивают на протяжении еще 24 часов. После этого ее выливают в воду (1 литр) и подкисляют добавлением 2 М соляной кислоты. Водную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракты объединяют, промывают водой и солевым раствором и высушивают (MgSO₄). Растворитель удаляют упариванием, получая в остатке пентаметилфенилтиоуксусную кислоту в виде твердого вещества кремового цвета (16 г). По данным микроанализа содержание в нем С составляет 65,5, а содержание Н 7,6% при требуемом содержании С и Н в C₁₃H₁₈O₂S соответственно 65,55 и 7,56%

Пример 56. M-хлоропербензойную кислоту (80-85% 1,27 г) отдельными порциями добавляют к раствору 2-метил-1,2-/4-(нитрометилтио)фенил/-1,3-диоксолана (А) (2,7 г) в хлороформе (10 мл) при 0^oC. Смесь фильтруют через 6 часов после получения, прозрачный фильтрат отмывают 20%-ным водным раствором метабисульфита натрия (2 раза по 15 мл). Органическую фазу высушивают и упаривают для удаления растворителя, получая твердый белый остаток. Последний разводят в этаноле (5 мл), а затем добавляют 2 М соляную кислоту (2 мл). Полученный раствор перемешивают в течение 3 часов, а затем концентрируют под вакуумом. Остаток разводят водой и экстрагируют хлороформом (2 раза по 10 мл). Экстракты объединяют и упаривают для удаления растворителя. Твердый остаток белого цвета очищают с помощью хроматографии на двуокиси кремния, используя для элюции смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:4. В результате получают (4-ацетилфенил-сульфонил)нитрометан (180 мг) в виде твердого вещества с температурой плавления 94-95^oC (после перекристаллизации из смеси метанола с водой (2:1). Результаты микроанализа: C 44,8; H 3,7; N 5,3% при требуемом содержании С, Н и N в C₉H₉NO₅S соответственно 44,4; 3,7 и 5,8%

Исходный материал (А) получают следующим образом.

1) Раствор 4-ацетилфенилтиоуксусной кислоты (8,4 г, 40 ммоль), получаемый по методу Уолкера и Либа (Walker and Leid "I. Org. Chem", 1963, 28, 3077-3082), этиленгликоль (4,96 г, 80 ммоль) и каталитическое количество p-толуолсульфоновой кислоты в бензоле (80 мл) в течение 16 часов нагревают в условиях противотока в аппарате Дина и Штарка (Dean and Stark). Отбирают воду (1,5 мл, 80 ммоль). Растворитель упаривают, получая масляный остаток. Добавляют к нему этанол (30 мл) и 2 н раствор гидрата окиси натрия (1 эквивалент). Смесь перемешивают в течение 1 часа, а затем концентрируют под вакуумом. Остаток разводят водой до конечного объема 80 мл. Добавляют к этому раствору эфир (50 мл), смесь энергично перемешивают на ледяной бане. После этого добавляют в нее 10%-ный водный раствор лимонной кислоты до pН 6,5. Смесь дважды экстрагируют 50 мл эфира. Объединенные экстракты высушивают (Na₂SO₄) и упаривают для удаления растворителя и получения твердого белого остатка. К нему добавляют воду и перемешивают. Твердое вещество собирают фильтрованием и высушивают в вакууме над пятиокисью фосфора. В результате получают 4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)фенилтиоуксусную кислоту (Б) в виде твердого вещества (5,2 г) с выходом 51% Результаты ЯМР-спектрометрии (200 МГц, d₆DMSO): 1,49 (S, 3H), 3,62 (м, 2Н), (S, 2H), 3,9 (м, 2Н), 7,25 (м, 4Н).

2) Раствор диизопропиламида лития готовят добавлением 1,6 М раствора бутилового лития в гексане (9,23 мл, 15 ммоль) к непрерывно перемешиваемому раствору диизопропиламина (2,07 мл, 15 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) при -70^oC в атмосфере аргона. Раствор оставляют при этой температуре на 30 мин. Затем в него по каплям добавляют раствор (Б) (1,5 г, 5,9 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), поддерживая температуру смеси на уровне -70^oC. Затем ее оставляют при этой температуре еще на 1 час, после чего повышают температуру до -40^oC. Медленно добавляют изоамид нитрат (2,37 мл, 17,7 ммоль) при -40^oC. Смесь оставляют при этой температуре в течение часа. Затем ее в течение 90 мин нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь сливают в непрерывном перемешиваемую смесь эфира (150 мл) с водой (150 мл). Осторожно добавляют 10%-ный водный раствор лимонной кислоты для доведения pН до 6,5-7,0. Спустя час отделяют эфирную фракцию, высушивают и упаривают для удаления растворителя. В результате получают 2-метил-2-/4-(нитрометилтио)фенил/-1,3-диоксолан (А) в виде масла (2,7 г) с удовлетворительными характеристиками ЯМР-спектра.

Пример 57.

С помощью методики, описанной в примере 13, получают (2-изопропилфенилсульфонил) нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 113-114^oC с выходом 28% Очистка с помощью ЖХУД в дихлорометане. Результаты микроанализа: C 49,3; H 5,3; N 5,8% при требуемом содержании в C₁₀H₁₃NO₄S соответственно 49,4; 5,4 и 5,8% Исходное вещество: (2-изопропилфенилтио) нитрометан, в свою очередь, получаемый в виде масла с удовлетворительными характеристиками ЯМР спектра (200 МГц, CDCl₃): 1,25 (d, 6H), 3,57 (септат, 1Н), 5,41 (S, 1H), 7,11-7,50 (m, 4 ароматических Н), после очистки с помощью ЖХУД в дихлорометане. Исходный тиоэфир, в свою очередь, получают из 2-изопропилфенилтиоуксусной кислоты, а последнюю из 2-изопропилбензолтиола. В обоих случаях используют процедуры, описанные в примере 13.

Пример 58.

С помощью методики, описанной в примере 20, получают (2,3,5,6-тетрафторофенилсульфонил) нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 86-87^oC. После очистки с помощью хроматографии на двуокиси кремния с использованием смеси этилацетата с гексаном (1:7) получены следующие результаты микроанализа: C 31,1; H 1,2; N 5,0% при требуемом содержании в C₇H₃F₄NO₄S 30,8; 1,1 и 5,1% соответственно для С, Н и N. В качестве исходного материала используют (2,3,5,6-тетрафторофенилсульфинил) нитрометан, который, в свою очередь, получают в виде кристаллического твердого вещества с температурой плавления 116-117^oC после очистки посредством растирания и гексане. Результаты микроанализа: C 33,0; H 1,3; N 5,2% при требуемом содержании в С₇H₃F₄NO₃S C 32,7; H 1,2; N 5,4. Выход 63% при использовании в качестве исходного соединения (2,3,5,6-тетрафторофенилтио) нитрометана (А). Выход (2,3,5,6-тетрафторофенилсульфонил) нитрометана составляет 19%

Исходный тиоэфир (А) получают в виде масла с удовлетворительными характеристиками ЯМР-спектра (200 МГц, CDCl₃): 5,46 (S, 2H), 7,11-7,30 (м, 1Н). В качестве исходного соединения используют 2,3,5,6-тетрафторофенилтиоуксусную кислоту, которую, в свою очередь, получают из 2,3,5,6-тетрафторобензолтиола. В обоих случаях пользуются методиками, аналогичными, описанным в примере 13.

Пример 59.

С помощью методики, описанной в примере 20, получают (7-хлоро-1-нафтилсульфонил) нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 136-138^oC и удовлетворительными спектрометрическими характеристиками при ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 5,76 (S, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,64 (d, 1H) после очистки посредством перекристаллизации из этилацетата. Выход 27% при использовании в качестве исходного соединения (7-хлоро-1-нафтилсульфинил) нитрометана, который, в свою очередь, выделяют в виде твердого вещества с удовлетворительными показателями ЯМР-спектра (200 МГц, d_6> DMSO): 5,97 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 7,65-8,33 (м, 6 ароматических Н) после очистки посредством перекристаллизации из этилацетата. Выход 35% при использовании в качестве исходного материала (7-хлоро-1-нафтилтио)нитрометана (А). Исходный тиоэфир (А) получают в виде масла после очистки посредством ЖХУД с использование для элюции смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:10, исходя из 7-хлоро-1-нафтилтиоуксусной кислоты, с помощью методики, описанной в примере 13.

Пример 60.

Приводимые ниже данные иллюстрируют состав лекарственных форм соединений формулы I или их нетоксичных солей ("соединений Х"), например, содержащих одно из вышеописанных новых соединений или известное соединение (4-бромофенилсульфонил) нитрометан, или их нетоксичную соль, для терапевтического или профилактического назначения людям.

(а) Таблетки (I) мг/таблетка

Cоединение Х 100

Лактоза (Евр.Фарм.) 182,75

Кроскармелоза натрия 12,0

Паста кукурузного крахмала (5%) 2,25

Стеарат магния 3,0

(б) Таблетки (II) 50

Соединение Х 223,75

Кроскармелоза натрия 6,0

Кукурузный крахмал 15,0

Поливинилпирролидин (5%-ная паста) 2,25

Стеарат магния 3,0

(в) Таблетки (III) 1,0

Соединение X 1,0

Лактоза (Евр.Фарм.) 93,25

Кроскармелоза натрия 4,0

Паста кукурузного крахмала (5%) 0,75

Стеарат магния 1,0

(г) Капсулы мг/капсула

Соединение X 10

Лактоза (Евр.Фарм.) 488,5

Стеарат магния 1,5

(д) Для инъекций (I) 50 мг/мл

Соединение X 5,0%

1М раствор гидроокиси натрия 15,0%

0,1М соляная кислота (для доведения рН до 7,6)

Полиэтиленгликоль 400 4,5%

Вода для инъекций до 100%

(е) Для инъекций (II) 10 мг/мл

Соединение Х 1,0%

Фосфорнокислый натрий (ЕР) 3,6%

3 0,1 М раствор гидроокиси натрия 15,0%

Вода для инъекций до 100%

(ж) Для инъекций (III) 1 мг/мл при рН 6

Соединение X 0,1%

Фосфорнокислый натрий (ВР) 2,26%

Лимонная кислота 0,38%

Полиэтиленгликоль 400 3,5%

Вода для инъекций до 100%

Примечание: эти лекарственные формы могут быть изготовлены обычными методами, хорошо известными в фармации. Таблетки (а) (в) для перорального введения могут покрываться оболочками обычными способами, например, для получения покрытий их ацетатфталат-целлюлозы.

Пример 61.

Иллюстрирует получение нетоксичной соли соединения формулы I:

(2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан (1 г, 4,4 мМ) и метоксил натрия (235 мг, 4,4 мМ) растворили в метаноле (50 мл). Через пять минут растворитель удаляли путем выпаривания. Твердый остаток перотироли с эфиром, собирали путем фильтрации и высушивали в вакууме, в результате чего получали натриевую соль (2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометана (1,1 г).

ЯМР (20 MF-, DMCO-d₆): 2,61 (c, 6H), 6,53 (c, 1H), 7,05 (д, 2Н), 7,21 (дд, 1Н).

Микроанализ: Найдено, C 42,9; H 4,4; N 5,6; Натрий 9,13

Вычислено C₉H₁₁NO₄S, C 42,4; H 4,0; N 5,4; Натрий 9,03.

Пример 62 иллюстрирует ингибирующие свойства альдозоредуктазы, проявляемые характерными соединениями формулы Q SO₂ CH₂ NO₂ (формула I), полученными заявленным способом.

Данные биологического теста:

Альдозоредуктазные ингибиторные свойства соединений формулы Q SO₂ CH₂ NO₂ (формула I), приведенные в описании, были оценены с использованием теста, описанного на странице 22 описания изобретения.

Были получены следующие результаты:

Q IC₅₀ (x10^-8M)

1-нафтил 32

2,4,6-триметилфенил 3,4

4-йодофенил 4,5

3,5-дитрифторометилфенил 60

4-трифторометоксифенил 9,2

3-хлорофенил 5

3,4-дихлорофенил 9,6

3-метилфенил 31

2-метилфенил 25

4-гексилфенил 6,6

4-бутоксифенил 8,3

4-бензилоксифенил 7,0

4-фторо-3,5-диметилфенил 40

4-метоксифенил 15

3-ацетамидо-4-метоксифенил 8,3

4-ацетамидо-2,5-диметилфенил 21

2,5-диметилфенил 30

4-аминофенил 100

4-(N-метиламино)фенил 42

4-(N,N-диэтиламино)фенил 16

4-метилтиофенил 18

4-пропилфенил 5,8

3-хлоро-4-фторофенил 14

4-аллилоксифенил 9,8

Данные по ингибированию альдоредуктазы соединениями, полученными по примерам 1-59, представлены в табл. 4.