частицы лекарственного вещества, способ их получения, стабильная дисперсия, средство, содержащее лекарственное вещество в виде частиц

Формула изобретения

1. Частицы лекарственного вещества, имеющего величину частиц меньше микрона, отличающиеся тем, что частицы включают в основном 99,9 10 мас. кристаллического органического лекарственного вещества с адсорбированным на их поверхности несшитым модификатором поверхности в количестве 0,1 90 мас. достаточном для сохранения эффективного среднего размера частиц менее 400 нм.

2. Частицы п. 1, отличающиеся тем, что они имеют эффективный средний размер менее 250 нм.

3. Частицы по п. 1, отличающиеся тем, что они имеют эффективный средний размер менее 100 нм.

4. Частицы по п. 1, отличающиеся тем, что лекарственное вещество выбирают из группы, включающей аналгетики, противовоспалительные средства, антигельминные средства, противоаритмические средства, антибиотики, антикоагулянты, антидепрессанты, антидиабетические средства, противоэпилептические средства, антигистаминные средства, гипотензивные средства, антимускариновые средства, антимикробактериальные средства, противоопухолевые средства, иммунодепрессанты, противощитовидные средства, противовирусные средства, седативные средства, вяжущие средства, средства, блокирующие бетаадренорецепторы, продукты крови и заменители, миотропные средства, контрастные среды, кортикостероиды, супрессонты кашля, диагностические средства, диагностические визуализирующие средства, мочегонные средства, допаминергические средства, гемостатические средства, иммунологические средства, регуляторы липидного обмена, миорелаксанты, парасимпатомиметические средства, кальцитонин и бифосфонаты паращитовидной железы, простагландины, радиофармацевтические препараты, половые гормоны, стероиды, противоаллергические средства, стимуляторы и средства, снижающие аппетит, симпатомиметические средства, препараты для лечения щитовидной железы, сосудорасширяющие средства и ксантины.

5. Частицы по п. 1, отличающиеся тем, что лекарственное вещество выбирают из группы, включающей противовирусное средство, противовоспалительное средство, противоопухолевое средство, радиофармацевтическое средство и диагностическое визуализирующее средство.

6. Частицы по п. 1, отличающиеся тем, что лекарственное вещество выбирают из группы, включающей даназол, 5а, 17а-1"-(метилсульфонил) -1"Н-прегно-20-ино-[3,2-с] -пиразол-17-ол, пипосульфам, пипосульфан, камптотецин и этил-3,5-диацетамидо-2,4,6-трииодобензоат.

7. Частицы по п.1, отличающиеся тем, что модификатор поверхности выбирают из группы, включающей желатин, казеин, лецитин, аравийскую камедь, холестерин, трагант, стеариновую кислоту, бензалконийхлорид, стеарат кальция, глицерилмоностеарат, цетостеариловый спирт, цетомакроголевый эмульгирующий воск, сложные сорбитановые эфиры, полиоксиэтиленалкиловые эфиры, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот, полиэтиленгликоли, полиоксиэтиленстеараты, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, додецилсульфат натрия, кальциевую карбоксиметилцеллюлозу, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, некристаллическую целлюлозу, силикат магния и алюминия, триэтаноламин, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, блоксополимер этиленоксида и пропиленоксида, алкиларилполиэфир сульфокислоты и диоктиловый эфир натрий-сульфоянтарной кислоты.

8. Частицы по п. 1, отличающиеся тем, что модификатор поверхности присутствует в количестве 0,1 90 мас. в расчете на общий вес сухих частиц.

9. Частицы по п. 1, отличающиеся тем, что они включают в основном кристаллический даназол с адсорбированным на его поверхности поливинилпирролидоном в количестве, достаточном для сохранения эффективного среднего размера частиц менее 100 нм.

10. Частицы по п. 1, отличающиеся тем, что они включают в основном кристаллический 5а, 17а-1"-(метилсульфонил) -1"Н-прегно-20-ино-[3,2-с] -пиразол-17-ол с адсорбированным на его поверхности блок-сополимером этиленоксида и пропиленоксида в количестве, достаточном для сохранения эффективного среднего размера частиц менее 400 нм.

11. Стабильная дисперсия, состоящая из частиц и дисперсной среды, отличающаяся тем, что частицами являются частицы по любому из пп. 1 10 и дисперсная среда является жидкой.

12. Дисперсия по п. 11, отличающаяся тем, что дисперсной средой является вода.

13. Дисперсия по п. 11, отличающаяся тем, что дисперсную среду выбирают из группы, включающей сафлоровое масло, этанол, трет-бутанол, гексан и гликоль.

14. Средство, содержащее лекарственное вещество в виде частиц, отличающееся тем, что частицы состоят в основном из 99,9 10 мас. кристаллического лекарственного вещества с адсорбированным на их поверхности несшитым модификатором поверхности в количестве 0,1 90 мас. достаточном для сохранения эффективного среднего размера частиц менее 400 нм.

15. Способ получения частиц кристаллического органического лекарственного вещества по п. 1, включающий стадии диспергирования лекарственного вещества в жидкой дисперсной среде и мокрый помол указанного лекарственного вещества в присутствии твердых мелющих сред, отличающийся тем, что указанные среды имеют плотность больше 3 г/см³ и средний размер частиц меньше 3 мм, причем указанный помол происходит в присутствии неструктурированного модификатора поверхности и размер частиц указанного лекарственного вещества снижают до эффективного среднего размера частиц меньше 400 нм.

16. Способ получения частиц кристаллического органического лекарственного вещества по п. 1, включающий стадии диспергирования лекарственного вещества в жидкой дисперсной среде, мокрый помол указанного лекарственного вещества в присутствии твердой мелющей среды, отличающийся тем, что указанная среда имеет плотность больше 3 г/см³ и средний размер частиц меньше 3 мм, причем после указанного мокрого помола указанное лекарственное вещество приводят в контакт с неструктурированным модификатором поверхности путем перемешивания указанного модификатора поверхности с указанной дисперсной средой для образования частиц, имеющих эффективный размер частиц меньше 400 нм.

Описание изобретения к патенту

Предметом настоящего изобретения являются частицы лекарственных средств, способы их получения и дисперсии, содержащие эти частицы. Это изобретение также относится к использованию таких частиц в фармацевтических составах и к способам лечения млекопитающих.

Биологическая доступность определяется степенью поглощения лекарственного средства, предназначенной для этого тканью после его введения. На биологическую доступность могут влиять многие факторы, включая лекарственную форму и различные свойства, например скорость растворения лекарственного средства. Плохая биологическая доступность представляет значительную проблему, возникающую при разработке фармацевтических составов, особенно тех, которые содержат активный ингредиент, плохо растворимый в воде. Плохо растворимые в воде лекарственные средства, т.е. те, растворимость которых составляет менее 10 мг/мл, обычно удаляются из желудочно-кишечного тракта до их поступления в систему кровообращения. Кроме того, плохо растворимые в воде лекарственные средства оказываются небезопасными для внутривенного введения, которое чаше всего применяется в отношении полностью растворимых лекарственных средств.

Известно, что скорость растворения лекарственного средства в виде частиц увеличивается с увеличением площади поверхности, т. е. при уменьшении размера частиц. Поэтому проводилось исследование способов получения тонкоизмельченных лекарственных средств, при этом усилия направлялись на регулирование размера и диапазона размеров частиц лекарственного средства в фармацевтических составах. Например, для уменьшения размера частиц и усиления поглощения лекарственного средства применяли методы сухого помола. Однако при применении известных методов сухого помола, описанных Лачманом и др. The Theory and Practice of industrial Pharmacy гл.2; "Milling", стр. 45 (1986), предел измельчения достигается в диапазоне 100 микрон (100000 нм), после чего материал начинает компоноваться в измельчающей камере. Лачман и др. отмечают, что мокрый помол является более эффективным для дальнейшего уменьшения размера частиц, но возникающая при этом флокуляция ограничивает нижний предел размера частиц примерно 10 микронами (10000 нм). Однако, в фармакологии существует предубеждение против методов мокрого помола из-за возможного загрязнения лекарственного средства. Методы воздушно-струйного помола позволяют получить частицы со средним размером от 1 до 50 мкм (1000-50000 нм). Однако такие методы сухого помола могут вызвать неприемлемые уровни пыли.

Другие методы получения фармацевтических составов включают введение лекарственных средств в липосомы или полимеры, например, во время эмульсионной полимеризации. Однако такие методы характеризуются определенными проблемами и ограничениями. Например, для получения приемлемых липосом часто требуется лекарственное средство, растворяющееся в липиде. Кроме того, для получения дозированных форм лекарственного средства часто требуются неприемлемо большие количества липосомы или полимера. Помимо вышеописанного способы получения таких фармацевтических составов являются весьма сложными. Основной технической трудностью, связанной с эмульсионной полимеризацией, является удаление примесей, таких, как непрореагировавший мономер или инициатор, которые могут быть токсичными, в конце процесса изготовления.

В патенте CША N 4540602 (Mотояма и др.) описывается способ распыления твердого лекарственного средства в водном растворе водорастворимого высокомолекулярного вещества с помощью устройства для мокрого помола. Мотояма и др. указывают, что в результате такого мокрого помола образуется лекарственное средство с тонкоизмельченными частицами, имеющими диаметр в интервале от 0,5 мкм (500 нм) или меньше до 5 мкм (5000 нм). Однако в этом патенте не говорится о возможности получения частиц со средним размером частиц менее 400 нм. Попытки воспроизвести процесс мокрого помола, описанный Мотояма и др. привели к получению частиц со средним размером частиц значительно больше 1 мкм.

В Европейском патенте N 275796 описывается способ получения коллоидно диспергируемых систем, содержащих вещество в форме сферических частиц менее 500 нм. Однако этот способ включает осаждение, осуществляемое путем смешения раствора данного вещества и совместного осадителя для этого вещества, в результате чего образуются некристаллические микрочастицы. Кроме того, методы осаждения, применяемые для получения частиц, вызывают загрязнение частиц растворителями. Такие растворители часто бывают токсичными и их удаление до достижения фармацевтически приемлемых уровней может вызывать большие трудности, если вообще оказывается возможным.

В патенте США N 4107288 описываются частицы размером от 10 до 1000 нм, содержащие биологически или фармацевтически активное вещество. Однако эти частицы включают сшитую матрицу макромолекул, при этом активное вещество наносится на матрицу или включается в нее.

Весьма желательно получить устойчиво диспергируемые частицы лекарственного средства в субмикронном диапазоне размеров, которые можно легко изготовить, которые не подвергаются флокуляции или агломерации под действием сил притяжения между частицами и не требуют присутствия сшитой матрицы. Кроме того, весьма желательно получить фармацевтические составы с улучшенной биологической доступностью.

Мы получили устойчивые диспергируемые микрочастицы лекарственного средства и разработали способ получения таких частиц путем мокрого помола в присутствии мелющей среды совместно с модификатором поверхности. Из этих частиц можно изготавливать фармацевтические составы, характеризующиеся исключительно высокой биологической доступностью.

В частности, настоящим изобретением предусматриваются частицы, состоящие из кристаллического вещества лекарственного средства, на поверхности которых адсорбируется модификатор поверхности в количестве, достаточном для сохранения эффективного среднего размера частиц менее 400 нм. Настоящим изобретением также предусматривается стабильная дисперсия, состоящая из жидкой дисперсной среды и диспергированных в ней вышеописанных частиц.

В соответствии с другими вариантами осуществления настоящего изобретения предусматривается способ получения вышеописанных частиц, включающий стадии диспергирования лекарственного вещества в жидкой дисперсной среде и применение механического устройства в присутствии мелющей среды для уменьшения размера частиц лекарственного вещества до достижения эффективного среднего размера частиц менее 400 нм. Размер частиц может уменьшаться в присутствии модификатора поверхности. Альтернативно, частицы могут соединяться с модификатором поверхности после истирания.

В соответствии с особенно ценным и важным вариантом осуществления настоящего изобретения предусматривается фармацевтический состав, включающий вышеописанные частицы и фармацевтически приемлемый для них носитель. Такой фармацевтический состав является полезным для лечения млекопитающих.

Преимущественным отличительным признаком настоящего изобретения является то, что в соответствии с ним можно получить широкое разнообразие микрочастиц лекарственного средства с модифицированной поверхностью, не имеющих неприемлемых примесей.

Другим отличительным признаком настоящего изобретения является то, что им предусматривается простой и удобный способ получения микрочастиц лекарственного средства путем мокрого помола вместе с модификатором поверхности, который не создает неприемлемых уровней запыления, как это имеет место в случае применения известных методов сухого помола.

Еще одним отличительным признаком настоящего изобретения является то, что получаемые фармацевтические составы характеризуются неожиданно высокой биологической доступностью.

Еще одним отличительным признаком настоящего изобретения является получение фармацевтических составов, содержащих плохо растворимые в воде лекарственные вещества, которые пригодны для внутривенного введения.

В основе настоящего изобретения частично лежит открытие того, что частицы лекарственного средства с чрезвычайно малым эффективным средним размером можно получить путем мокрого помола в присутствии мелющей среды вместе с модификатором поверхности и что такие частицы являются устойчивыми и не подвергаются значительной флокуляции или агломерации сил притяжения между частицами, при этом из них можно изготовить фармацевтические составы, обладающие неожиданно высокой биологической доступностью. Хотя в представленной заявке настоящее изобретение рассматривается прежде всего со ссылкой на его предпочтительное использование, т. е. получение микрочастиц лекарственного средства, предназначенных для применения в фармацевтических составах, вполне понятно, что но является полезным и в других областях применения, таких, как изготовление косметических составов в виде частиц и получение дисперсий частиц, используемых в устройствах видеомагнитной записи.

Частицы по настоящему изобретению представляют частицы лекарственного вещества. Лекарственное вещество находится в дискретной кристаллической фазе. Кристаллическая фаза отличается от некристаллической или аморфной фазы, которая образуется в результате применения осаждения, аналогичных тем, которые описаны в Европейском патенте N 275796, приведенном выше.

Настоящее изобретение может осуществляться при использовании широкого разнообразия лекарственных веществ. Таким лекарственным веществом предпочтительно является органическое вещество в чистом виде. Лекарственное вещество должно плохо растворяться и диспергироваться по крайней мере в одной жидкой среде. Термин "плохо растворимый" означает, что растворимость лекарственного вещества в жидкой дисперсной среде, например воде, составляет менее 10 мг/мл при температуре обработки, например при комнатной температуре. Предпочтительной жидкой дисперсной средой является вода. Однако настоящее изобретение может осуществляться при использовании других жидких сред, в которых лекарственное вещество плохо растворяется и диспергируется, включая, например, водные солевые растворы, сафлоровое масло и такие растворители, как этанол, трет-бутанол, гексан и гликоль. Показатель рН водной дисперсной среды можно регулировать с помощью известных методов.

Приемлемые лекарственные вещества можно выбирать из широкого разнообразия известных классов лекарственных средств, включающих, например, аналгетики, противовоспалительные средства, антигельминтные средства, антиаритмические средства, антибиотики (включая пенициллины), антикоагулянты, антидепрессанты, антидиабетические средства, противоэпилептические cредства, антигистаминные средства, гипотензивные средства, антимускариновые средства, антимикобактериальные средства, противоопухолевые средства, иммунодепрессанты, противощитовидные средства, противовирусные средства, седативные средства (снотворные и нейролептические средства), вяжущие средства, средства, блокирующие бета-адренорецепторы, продукты крови и заменители, миотропные средства, контрастные средства, контрастные среды, кортикостероиды, суспессанты кашля (отхаркивающие и муколитические средства), диагностические средства, диагностические вижуализирующие средства, мочегонные средства, допаминергитические средства (средства против паркинсонизма), гемостатические средства, иммунологические средства, регуляторы липидного обмена, миорелаксанты, парасимпатомиметические средства, кальцитонин и бифосфонаты паращитовидной железы, простагландины, ридаофармацевтические препараты, половые гормоны (включая стероиды), противоаллергические средства, стимуляторы и средства, снижающие аппетит, симпатомиметические средства, препараты для лечения щитовидной железы, сосудорасширяющие средства и ксантины.

Предпочтительными лекарственными веществами являются вещества, предназначенные для перрорального и внутривенного введения. Описание таких классов лекарственных средств и перечисление видов, входящих в каждый класс, можно найти в книге Мартиндейла, The Ехtra Pharmacopocia, 29-е издание, Фармацеутикал пресс, Лондон, 1989 г. Такие лекарственные вещества выпускаются промышленностью и/или могут быть получены с помощью известных методов.

Типичные, приводимые в качестве примеров виды лекарственных веществ, используемых при осуществлении настоящего изобретения, включают:

17-а-прегно-2,4-диен-20-ино-[2,3-d] -изоксазол-17-ол (даназол) 5а, 17а, -1-/метилсульфонил/-1"Н-прегно-20-ино-[3,2-с] -пиразол-17-ол /стероида/; [6-метокси-4-/1-метил/-3-оксо-1,2-бензизотназол-2/3Н/-ил] метил-2,6-дихлорбензоат-1,1-диоксид/ WIN 63394/; 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксид /WIN 59075/: пипосульфам; кампотенцин; ацетоминофени; ацетилсалициловая кислота; амиодарон; холестирамин; колестипол; кромолиннатрий; альбутерон; сукралфат; сульфосалазин; миноксидил; тампазепам; альпразолам; пропоксифен; ауранофин; эритромицин; циклоспорин; ацикловир; ганцикловир; этопозид; мефалан; метотрексат; митоксантрон; даунорубицин; доксорубицин; мегестерол; тамоксифен; медроксипрогестерон; нистатин; тербуталин; амфотерицин В; аспирин, ибупрофен; напроксен; индометацин; диклофенак; кетопрофен; флубипрофен; дифлунизал; этил-3,5-диацетамидо-2,4,6-трииодобензоат /WIN 8883;

этил-/3,5-бис/ацетиламино/-2,4,6-трииодобензоилокси/ацетат/ WIN 12901/; и этил-2-/3,5-бис/ацетиламино/-2,4,6-трииодобензоилокси/-ацетат /WIN 163118/.

В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения лекарственным веществом является cтероид, такой, как даназол или стероид А, антивирусное средство, противовоспалительное средство, противоопухолевое средство, радиофармацевтический препарат или диагностическое визуализирующее средство.

Частицы по настоящему изобретению представляют дискретную фазу лекарственного вещества, описанного выше, адсорбированным на его поверхности модификатором поверхности. Полезным модификаторами поверхности считаются такие вещества, которые обеспечивают физическое сцепление с поверхностью лекарственного вещества и не образуют химическую связь с этим веществом.

Приемлемые модификаторы поверхности предпочтительно выбирают из известных органических и неорганических фармацевтических наполнителей. Такие наполнители включают различные полимеры низкомолекулярные олигомеры, натуральные продукты и поверхностно-активные вещества. Предпочтительными модификаторами поверхности являются неионные и анионные поверхностно-активные вещества. Типичные примеры наполнителей включают желатин, казеин, лецитин (фосфатиды), аравийскую камедь, холестерин, трагант, стеариновую кислоту, бензалконийхлорид, стеарат кальция, глицерилмоностеарат, цетостеариловый спирт, эмульгирующий цетомакроголевый воск, сложные сорбитановые эфиры, полиоксиэтиленалкиловые эфиры, например, макроголевые эфиры, такие, как цетомакрогол 1000, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот, например, выпускаемые промышленностью "Твины ТМ", полиэтиленгликоли, полиоксиэтиленстеараты, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, додецил-сульфат натрия, кальциевая карбоксиметилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, фтала, гидроксипропилметилцеллюлозы, некристаллическая целлюлоза, силикат магния и алюминия, триэтаноламин, поливиниловый спирт (PVA) и поливинилпирролидон (PVP). Большинство этих наполнителей детально описано в "Руководстве по фармацевтическим наполнителям", опубликованном совместно Американской фармацевтической ассоциацией и фармацевтическим обществом Великобритании, фармацеутикал пресс, 1986 г.

Модификаторы поверхности выпускаются промышленностью и/или могут быть получены с помощью известных методов. Можно совместно использовать два или больше модификаторов поверхности.

Предпочтительными модификаторами поверхности являются поливинилпирролидон, тилоксипол, полаксомеры, такие, как плюроник^ТМ F68 и F106, которые представляют блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, выпускаемые фирмой BASF, и полоксамины, такие, как тетроник^ТМ908 (Т908), который представляет блок-сополимер с четырьмя функциональными группами, получаемый в результате последовательного присоединения этиленоксида и пропиленоксида к этилендиамиду, выпускаемый фирмой BASF, декстран, лецитин, аэрозоль ОТ^ТМ, который представляет сложный диоктиловый эфир натрий-сульфоянтарной кислоты, выпускаемый фирмой "Американ цианамид", дюпонол^ТМР, который представляет натриевую соль лаурилсульфата, выпускаемую фирмой "Дюпон", тритон^ТМ Х-200, который представляет алкиларилполиэфир сульфокислоты, выпускаемый фирмой "Рот и Хаас" твин 20 и твин 80, которые представляют сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, выпускаемые фирмой "ICI Спесиэтилти кемикалз", карбовакс ^ТМ 3350, и 934, которые представляют полиэтиленгликоли, выпускаемые фирмой "Юнион карбид", кродеста^ТМ F110, который представляет смесь сахарозостеарата, выпускаемый фирмой "Крода инк.", кродеста SL-40, который выпускается фирмой "Крода инк." и SA90НСО, который представляет C₁₈H₃₇CH₂(CON(CH₃)CH₂-/ -(CHOН)₄CH₂OН)₂. Особое предпочтение отдается таким модификаторам поверхности, как поливинилпирролидон, плюроник F-68 и лецитин.

Модификатор поверхности адсорбируется на поверхности лекарственного вещества в количестве, достаточном для сохранения эффективного среднего размера частиц на уровне менее 400 нм. Модификатор поверхности не вступает в химическую реакцию с лекарственным веществом или сам с собой. Кроме того, адсорбированные молекулы модификатора поверхности не имеют межмолекулярных поперечных связей.

Термин "размер частиц" в используемом здесь смысле относится к среднечисловому размеру частиц, определяемому с помощью известных методов измерения, таких, как фракционирование текучих сред методом осаждения, фотонно-корреляционная cпектроскопия или дисковое центрифугирование. Выражение "эффективный средний размер частиц менее 400 нм" означает, что, по крайней мере, 90% частиц имеет средневесовой размер частиц менее 400 нм, определяемый с помощью вышеуказанных методов. В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения эффективный средний размер частиц составляет менее 250 нм. В некоторых вариантах изобретения эффективный средний размер частиц составляет менее 100 нм. Что касается эффективного среднего размера частиц, то предпочтительно, чтобы по крайней мере 95% а еще предпочтительнее 99% частиц имели размер меньше эффективного среднего размера, например 400 нм.

В соответствии с особо предпочтительными вариантами практически все частицы имеют размер меньше 400 нм. В некоторых вариантах изобретения практически все частицы имеют размер меньше 250 нм.

Частицы по настоящему изобретению можно получить в соответствии со способом, включающим стадии диспергирования лекарственного вещества в жидкой дисперсной среде и применение механического устройства в присутствии мелющей среды для уменьшения размера частиц лекарственного вещества до достижения эффективного среднего размера частиц менее 400 нм. Размер частиц может уменьшаться в присутствии модификатора поверхности. Альтернативно, частицы могут вводиться в соприкосновение с модификатором поверхности после истирания.

Ниже рассматривается общая методика получения частиц по настоящему изобретению. Выбранное лекарственное вещество получают промышленным путем и/или готовят с помощью известных методов в обычной крупнозернистой форме. Предпочтительно, но необязательно, чтобы размер крупнозернистых частиц лекарственного вещества составлял менее 100 мкм при определении с помощью ситового анализа. Если размер крупнозернистых частиц лекарственного вещества превышает 100 мкм, то желательно уменьшить размер частиц лекарственного средства до менее 100 мкм с помощью известного метода помола, такого, как распыление или дробление.

Крупнозернистые частицы выбранного лекарственного вещества затем могут вводиться в жидкую среду, в которой они не растворяются, с образованием премикса. Концентрация лекарственного вещества в жидкой среде может изменяться от 0,1 до 60% и предпочтительно составляет 5-30% (в весовом отношении). Предпочтительно, но необязательно, чтобы в премиксе присутствовал модификатор поверхности. Концентрация модификатора поверхности может изменяться от 0,1 до 90% и предпочтительно составляет 1-75% еще предпочтительнее 20-60% в расчете на общий вес лекарственного вещества и модификатора поверхности. Кажущаяся вязкость суспензии премикса предпочтительно должна быть меньше 1000 сантипауз.

Премикс помещают в механическое устройство для уменьшения среднего размера частиц в дисперсии до менее 400 нм. При использовании для истиpания шаровой мельницы премикс может применяться без дополнительной обработки. Альтернативно, лекарственное вещество и вариантно модификатор поверхности могут диспергироваться в жидкой среде при соответствующем перемешивании, например, с помощью вальцовой мельницы или смесителя Каулеса, до достижения однородной дисперсии, в которой отсутствуют крупные агломераты, видимые невооруженным глазом. Премикс предпочтительно подвергают предварительному диспергированию до помола при использовании для истирания мельницы с рециркулирующей средой.

Механическое устройство, применяемое для уменьшения размера частиц лекарственного вещества, может представлять диспергатор. Соответствующими диспергаторами являются шаровая мельница, атритор, вибромельница и мельницы, содержащие мелющие среды, такие, как песочная мельница и бисерная мельница. Предпочтение отдается мельницам, содержащим мелющие среды, благодаря более короткому времени помола, затрачиваемому до достижения конечного результата, т.е. для желаемого уменьшения размера частиц. При использовании мельниц, содержащих мелющие среды, кажущаяся вязкость премикса предпочтительно составляет от 100 до 1000 сантипауз. При измельчении в шаровой мельнице кажущаяся вязкость премикса предпочтительно составляет от 1 до 100 сантипауз.

Такие интервалы обеспечивают оптимальное равновесие между эффективным измельчением частиц и эрозией заполняющей среды.

Мелющие среды, применяемые на стадии уменьшения размера частиц, выбирают из жестких сред, имеющих форму шариков или частиц со средним размером менее 3 мм, предпочтительнее с размером менее 1 мм. Такие среды позволяют получить частицы по настоящему изобретению при гораздо меньших затратах времени и при причинении меньшего вреда измельчающему оборудованию. Выбор материала для мелющих сред, как правило, не имеет критического значения. Мы установили, что оксид циркония, такой, как 95% Zrc, стабилизированный оксидом магния, силикат циркония и стеклянная мелющая среда позволяют получить частицы с такими уровнями примесей, которые являются приемлемыми для изготовления фармацевтических составов. Однако, можно предложить, что другие среды, такие, как нержавеющая сталь, оксид титана, оксид алюминия и 95% ZrO, стабилизированный оксидом иттрия, также могут быть полезны. Предпочтение отдается средам, плотность которых превышает 3 г/см³.

Время истирания может изменяться в широких пределах в зависимости от применяемого механического устройства и выбираемых условий обработки. При использовании шаровых мельниц время обработки может составлять до пяти дней и больше. С другой стороны, при применении мельницы с высокой скоростью сдвига, заполненной мелющей средой, время обработки до достижения желаемых результатов составляет менее одного дня (время нахождения в мельнице от одной минуты до нескольких часов).

Размер частиц должен уменьшаться при температуре, которая не вызывает значительного разрушения лекарственного средства. Предпочтение обычно отдается температурам обработки в интервале от 30 до 40^oС. Оборудование, в котором производится обработка лекарственного средства, при желании может охлаждаться с помощью обычного охлаждающего устройства. Этот способ обычно осуществляется в условиях температуры окружающей среды и давления обработки, которые являются безопасными и эффективными для выполнения процесса измельчения. Например, при использовании шаровых мельниц, атриторов и вибромельниц в них создается давление окружающей среды. При измельчении лекарственного вещества в мельницах, содержащих мелющие среды, создаваемое в них давление обработки достигает 20 фунтов на кв. дюйм (1,4 кг/см²).

Модификатор поверхности, если он отсутствовал в премиксе, необходимо ввести в дисперсию после истирания лекарственного вещества в количестве, указанном выше для премикса. После этого дисперсию перемешивают, например, путем интенсивного встряхивания. Дисперсия может вариантно подвергаться воздействию ультразвука, например, с помощью источника ультразвуковых колебаний. Например, дисперсию можно подвергать воздействию ультразвуковых колебаний с частотой 20-80 кГц в течение периода времени от 1 до 120 секунд.

Относительные количества лекарственного вещества и модификатора поверхности могут изменяться в широких пределах, причем оптимальное количество модификатора поверхности может зависеть, например, от определенного лекарственного вещества и выбранного модификатора поверхности, критической концентрации мицелл модификатора поверхности, если он образует мицеллы, и т.д. Модификатор поверхности предпочтительно присутствует в количестве 0,1-10 мг на м² площади поверхности лекарственного вещества. Модификатор поверхности может присутствовать в количестве 0,1-90% предпочтительно 20-60% в расчете на общий вес сухих частиц.

Как указывается в нижеследующих примерах, не каждая комбинация модификатора поверхности и лекарственного вещества позволяет получить желаемые результаты. Поэтому авторы настоящего изобретения разработали простой метод отбора, с помощью которого можно выбрать совместимые модификаторы поверхности и лекарственные вещества, образующие стабильные дисперсии желаемых частиц. Крупнозернистые частицы выбранного лекарственного вещества прежде всего диспергируют в жидкости, в которой это вещество не растворяется, например, в воде при 5% соотношении (в весовом отношении) и измельчают в течение 50 минут в мельнице DYN O-MILL при стандартных условиях помола, указанных в приводимом ниже примере 1.

Измельченный материал затем делят на аликвоты и добавляют модификаторы поверхности в концентрациях, равных 2, 10 и 50 вес. в расчете на общий вес лекарственного вещества и модификатора поверхности. Эти дисперсии затем подвергают воздействию ультразвука (1 минуту, 20 кГц) с целью разрушения агломератов, после чего производят анализ размера частиц с помощью оптического микроскопа (1000-кратное увеличение). Образование стабильной дисперсии свидетельствует о возможности получения оптимального сочетания лекарственного вещества и модификатора поверхности в соответствии с приведенными выше указаниями. Термин "стабильная дисперсия" означает, что в дисперсии отсутствует флокуляция или агломерация частиц, видимая невооруженным глазом, в течение по крайней мере 15 минут и предпочтительно в течение двух или большего числа дней после получения дисперсии.

Полученная дисперсия по настоящему изобретению является стабильной и состоит из жидкой дисперсной среды и вышеописанных частиц. Дисперсию микрочастиц лекарственного вещества с модифицированной поверхностью можно наносить распылением в виде покрытия на сахарные шарики или на фармацевтический наполнитель с помощью устройства для распыления псевдоожиженного слоя в соответствии с известными методами.

Фармацевтические составы по настоящему изобретению включают описанные выше частицы и фармацевтически приемлемый носитель. Приемлемые фармацевтические носители хорошо известны специалистам в этой области. Они включают нетоксичные физиологически приемлемые носители, адъюванты или растворители, предназначенные для парентерального введения лекарственного средства, для перрорального введения в твердой или жидкой форме, для ректального введения, и подобные носители. Способ лечения млекопитающих по настоящему изобретению включает введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, эффективного количества вышеописанного фармацевтического состава. Выбранная для лечения доза лекарственного вещества должна обеспечивать достижение эффективного лечебного результата при использовании определенного состава и способа введения. Поэтому выбранная доза зависит от определенного лекарственного вещества, желаемого лечебного эффекта, способа введения, желаемой продолжительности лечения и других факторов. Как отмечалось, каждым отличительным признаком является то, что фармацевтические составы по настоящему изобретению характеризуются неожиданно высокой биологической доступностью, о чем свидетельствуют приводимые ниже примеры. Кроме того, следует предположить, что частицы лекарственного средства по настоящему изобретению обеспечат более быстрое действие лекарственного средства при перроральном введении и вызовут меньшее раздражение желудка.

Cледует предположить, что фармацевтические составы по настоящему изобретению будут весьма полезны для перрорального и парентерального введения, включая внутривенное введение. Мы считаем, что в соответствии с настоящим изобретением можно производить безопасное внутривенное введение плохо растворимых в воде лекарственных средств, которые ранее вводить таким образом было нельзя. Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением можно производить эффективное перроральное введение лекарственных веществ, которые раньше нельзя было использовать таким образом из-за плохой биологической доступности.

Хотя авторы настоящего изобретения не хотели бы связывать себя теоретическими изысканиями, они считают, что модификатор поверхности препятствует флокуляции и/или агломерации частиц, выступая в качестве механического или пространственного барьера между частицами и сводя до минимума сближение между частицами, необходимое для агломерации и флокуляции. Альтернативно, если модификатор поверхности имеет ионные группы, стабилизация может происходить под действием электростатического отталкивания. Весьма удивительным является тот факт, что в соответствии со способом по настоящему изобретению можно получить стабильные частицы лекарственного вещества с таким малым эффективным средним размером, не содержащие неприемлемых загрязняющих примесей.

Пример 1.

Частицы даназола, модифицированные поливинилпирролидоном, полученные в шаровой мельнице.

Дисперсию, состоящую из микрочастиц даназола, получали с помощью шаровой мельницы ДYNO-MIЦ (модель KDL, изготовлена фирмой "Willy A. Bachoffen A.С. Marchinenfafrin").

В стеклянный сосуд вводили следующие ингредиенты и перемешивали в вальцовой мельнице в течение 24 часов для растворения модификатора поверхности, представляющего поливинилпирролидон.

Поливинилпирролидон К-15 (изготовлен фирмой GAF) 98 г

Вода высокой чистоты 664 г

К полученному выше раствору добавляли 327 г сухого порошкообразного даназола и измельчали в вальцовой мельнице в течение одной недели. Эта стадия обеспечивала равномерное диспергирование даназола в растворе модификатора поверхности, что позволяло сократить время, требуемое для обработки в мельнице с мелющей средой.

Даназол в тонкоизмельченной форме (со средним размером частиц, равным 10 мкм) покупали у фирмы "Стерлинг Винтроп инк.". Эти частицы были получены с помощью известного метода воздушно-струйного помола.

Этот премикс вводили в сосуд необходимой емкости и перемешивали с помощью обычной пропеллерной мешалки при небольшой скорости, для сохранения однородной смеси для последующей стадии измельчения в мельнице с мелющей средой. Мельницу с мелющей средой готовили соответствующим образом для выполнения процесса измельчения с использованием мелющей среды. Измельчающую камеру мельницы заполняли шариками из кварцевого стекла и производили непрерывную рециркуляцию премикса через мельницу с мелющей средой при создании следующих условий:

Измельчающий сосуд: камера из нержавеющей стали с водяной рубашкой

Cкорость потока премикса: 250 мл/мин

Объем измельчающего сосуда: 555 мл

Объем мелющей среды: 472 мл стеклянных шариков

Тип мелющей среды: неосвинцованные шарики из кварцевого стекла размером 0,5-0,75 мм (производство фирмы "Глен милз, инк"

Время рециркуляции: 240 мин

Время нахождения в камере: 60 мин

Cкорость мешалки 3000 об/мин, тангенциальная скорость 1952 фута/мин/595 м/мин

Охлаждающая среда измельчающего сосуда: вода

Охлаждающая среда измельчающего сосуда: вода

Температура охлаждающей среды: 50^oF (10^oC)

После рециркуляции суспензии в течение 240 минут брали пробу дисперсии и определяли распределение частиц по размерам, используя для этого устройство фракционирования текучих сред методом осаждения (производство фирмы "Дюпон"). Было установлено, что частицы имели среднечисловой диаметр, равный 77,5 нм, и средневесовой диаметр, равный 139,6 нм. Размер частиц в дисперсии составлял от 3 до 320 нм.

Пример 2.

Частицы даназола, модифицированные поливинилпирролидоном, полученные в шаровой мельнице при низком содержании твердых веществ. Дисперсию, состоящую из микрочастиц даназола, получали с помощью шаровой мельницы, 600 мл цилиндрический стеклянный сосуд (внутренний диаметр 3,0 дюйма (7,6 см)) заполняли примерно наполовину следующей мелющей средой:

Мелющая среда: мелющие шарики из оксида циркония (производство фирмы "Циркоа, инк.")

Размер мелющей среды: диаметр 0,85-1,18 мм

Объем мелющей среды: 300 мл

В этот стеклянный сосуд вводили следующие сухие ингредиенты:

Даназол (тонкоизмельченный 10,8 г

Поливинилпирролидон К-15: 3,24 г

Вода высокой чистоты: 201,96 г

Даназол в тонкоизмельченной форме (средний размер частиц равен 10 мкм) покупали у фирмы "Стерлинг винтроп инк.", а поливинилпирролидон относится к сорту К-15, изготовленному фирмой GAF.

Цилиндрический сосуд вращали в горизонтальном направлении вокруг его оси со скоростью, равной 57% "критической скорости". Критическую скорость определяли как скорость вращения измельчающего сосуда, при которой происходит центрифугирование мелющей среды. При этой скорости центробежная сила, действующая на мелющие шарики, прижимает их к внутренней стенке сосуда и прочно удерживает в этом положении. Условия, вызывающие нежелательное центрифугирование, можно высчитать, исходя из простых физических принципов.

После 5-дневного размола в шаровой мельнице суспензию отделяли от мелющей среды, пропуская ее через сито и определяли размер частиц с помощью устройства фракционирования текучих сред методом осаждения. Среднечисловой диаметр частиц равнялся 84,9 нм, а средневесовой диаметр частиц составлял 169,1 нм. Размер частиц изменялся от 26 до 340 нм. Количество модификатора поверхности необходимого типа было достаточно для обеспечения коллоидной стабильности в отношении агломерации и сохранения однородной смеси ингредиентов, что гарантирует точную подачу материала на последующие стадии обработки.

Испытание на биологическую доступность.

Биологическую доступность даназола в дисперсии, состоящей из микрочастиц, которая была описана выше, сравнивали с таким же показателем у суспензии, включающей неизмельченный даназол, путем введения лекарственного вещества самцов гончих собак, подвергнутых голоданию. Неизмельченный материал получали в виде суспензии так же, как дисперсию за исключением измельчения в шаровой мельнице. Оба состава вводили каждой из пяти собак при помощи желудочного зонда и брали у них пробы плазмы через канюлю, введенную в головную вену. Уровни даназола в плазме проверяли через 24 часа. Относительная биологическая доступность даназола в дисперсии, состоящей из микрочастиц, были в 15,9 раз выше, чем аналогичный показатель, полученный для суспензии, содержащей частицы этого вещества со средним размером, равным 10 мкм, которая была изготовлена обычным методом размола в струйной мельнице. Сравнение уровней даназола в плазме, взятой из ротовой полости, с уровнями этого вещества в плазме крови с поправкой на дозу, которое было произведено после внутреннего введения даназола, позволило получить среднее абсолютное значение биологической доступности ( cреднеквадратичная ошибка), равное 82,310,1% для дисперсии, состоящей из микрочастиц, и 5,1+1,9% для неизмельченного материала.

Пример 3.

Частицы даназола, модифицированные поливинилпирролидоном, полученные в шаровой мельнице при высоком содержании твердых веществ.

Дисперсию, состоящую из микрочастиц даназола, получали с использованием стеклянной мелющей среды, включающей шарики диаметром 1 мм (0,85-1,18 мм, производство "Поттерс индастриз").

В цилиндрический стеклянный сосуд диаметром 2,75 дюйма (7,0 см) и объемом 400 мл загружали 212 л неосвинциванных стеклянных шариков, представляющих мелющую среду. В этот сосуд вводили следующие ингредиенты: 30,4 тонкоизмельченного даназола 9,12 г поливинилпирролидона К-15 2 112,48 г воды высокой чистоты

Этот сосуд вращали в горизонтальном направлении вокруг его оси с регулируемой скоростью вращения, равной 80,4 об/мин (50% критической скорости), в течение 5 дней. Суспензию сразу же отделяли от мелющей среды, после чего определяли размер частиц и степень истирания мелющей среды посредством эмиссионной спектроскопии индуктивно связанной плазмы (ICP). Измерение размера частиц с помощью устройства фракционирования текучих сред методом осаждения позволило получить среднечисловой диаметр, равный 112,7 нм, и средневесовой диаметр, равный 179,3 нм. С целью определения чистоты конечной дисперсии измеряли степень истирания мелющей среды, используя для этого атомную эмиссионную спектроскопию индуктивно связанной плазмы. Уровень кремния в конечной дисперсии составлял менее 10 частей элементарного кремния на миллион частей суспензии.

Пример 4

Частицы даназола, модифицированные поливинилпирролидоном.

Дисперсию, состоящую из микрочастиц даназола, получили для клинической оценки с помощью шаровой мельницы. Эта дисперсия была изготовлена путем измельчения лекарственного вещества в мельнице со стеклянной мелющей средой. Мелющая среда представляла:

Тип мелющей среды: неосвинцованные стеклянные шарики размером 0,85-1,18 мм

Количество мелющей среды: 6100 мл

Эту мелющую среду вводили в фарфоровый сосуд емкостью 3 галона. Затем в этот сосуд добавляли следующие ингредиенты: 1000 г даназола (тонкоизмельченного), 300 г поливинилпирролидона К-15, 3700 г воды высокой чистоты.

Cодержимое этого сосуда измельчали в течение 5 дней со скоростью вращения, равной 39,5 оборотам в минуту (50% критической скорости). Жидкую суспензию отделяли от мелющей среды с помощью сита и использовали для получения твердых лекарственных форм, предназначенных для перорального введения в ходе клинических исследований. Размер частиц в дисперсии определяли с помощью устройства фракционирования текучих сред методом осаждения, при этом измеряли среднечисловой диаметр, который составил 134,9 нм, и средневесовой диаметр, который оказался равным 222,2 нм. Уровень загрязнения мелющей средой составил (при измерении методом эмиссионной спектроскопии индуктивно связанной плазмы) 36 частей кремния на миллион частей дисперсии. Было обнаружено менее 5 частей на миллион алюминия. Данные порошковой дифракции рентгеновских лучей, полученные для исходного порошка, сравнивали с данными, полученными для диспергированного даназола, в результате чего было продемонстрировано, что процесс диспергирования не вызвал изменения морфологии кристаллической структуры твердых диспергированных частиц.

Пример 5

Частицы даназола, модифицированные поливинилпирролидоном.

Дисперсию, состоящую из микрочастиц даназола, получали с помощью лабораторной мельницы с мелющей средой и стеклянной мелющей среды. Мельница с мелющей средой имела 50 мл измельчающую камеру и представляла мельницу с электродвигателем "Мини", изготовленную фирмой "Игер машинери инк.".

Мельница с мелющей средой действовала в следующем режиме обработки:

Количество загружаемых шариков: 42,5 мл стеклянных шариков

Cкорость ротора: 5000 оборотов в минуту (тангенциальная скорость 2617 футов в минуту (797 м/мин).

Мелющая среда: неосвинцованные стеклянные шарики размером 0,75-1,0 мм (производство фирмы "Гленз милз")

Дисперсию получали путем растворения 27 г поливинилпирролидона в 183 г воды и перемешивали в стальном сосуде 50 мм лопастью типа "Каулес" до тех пор, пока раствор не становился светлым и не содержал нерастворенного поливинилпирролидона. Скорость вращения смесителя равнялась 5000 об/мин. К этой смеси медленно добавляли 90 г тонкоизмельченного даназола, продолжая перемешивание в течение 30 мин. В камеру мельницы вводили 200 куб.см премикса и рециркулировали его в течение 5 ч 51 мин. Конечное время нахождения в зоне измельчения равнялось 40 мин.

Измеряли конечный средний размер частиц, при этом определяли среднечисловой диаметр, который составил 79,9 нм, и средневесовой диаметр, который равнялся 161,2 нм. Размер частиц изменялся от 30 до 415 нм. Степень истирания мелющей среды и измельчающего сосуда вследствие эрозии (при измерении по методу эмиссионной спектроскопии индуктивно связанной плазмы) равнялось 170 частям на миллион железа и 71 части на миллион кремния. Определение кристаллической структуры по методу дифракции рентгеновских лучей показало, что она не подвергалась изменению в процессе диспергирования.

Пример 6.

Частицы стероида А, модифицированные лецитином.

Дисперсию, состоящую из микрочастиц стероида А, получали путем измельчения в шаровой мельнице при использовании мелющих шариков из оксида циркония. Эта дисперсия была получена при отсутствии модификатора поверхности, последующем добавлении лецитина и обработке ультразвуком, что было необходимо для стабилизации диспергированной фазы стероида А и предотвращения агломерации и быстрого осаждения.

Дисперсию из тонкоизмельченных частиц стероида А получали путем измельчения в шаровой мельнице следующих ингредиентов: 5 г стероида А, 95 воды высокой чистоты.

Cтероид А имел форму крупнозернистых частиц размером около 100 мкм, при этом размер частиц достигал 400 мкм.

Применяли следующие условия обработки: мелющая среда 135 мл, объем сосуда 240 мл.

Тип мелющей среды: шарики из оксида циркония размером 0,85 -1,18 мм (производство фирмы "Циркоа инк.").

Время измельчения: 4 дня

Cкорость измельчения: 86 оборотов в минуту (50% критической скорости).

После 4-дневного измельчения в шаровой мельнице суспензию отделяли от мелющей среды с помощью сита. Один грамм такой нестабилизированной суспензии добавляли к 10 г водного раствора лецитина (1 вес. центролекса "Р" в воде высокой чистоты, лецитин, изготовленный фирмой "Сентрал соя компани, инк.) и перемешивали путем интенсивного встряхивания, после чего производили обработку ультразвуком в течение 20 с, используя для этого ультразвуковой рупор (модель 350 фирмы "Брансон ультрасоник пауэр сэплай", диаметр рупора 0,5 дюйма (1,27 см), установка мощности равна 2). Размер частиц в суспензии определяли под микроскопом. Для определения размера и состояния дисперсии применяли оптический микроскоп "Олимпус ВН-2" c контрастным фазовым освещением

Каплю вышеуказанной разбавленной суспензии помещали между предметным стеклом микроскопа и покровным стеклом, производили микроскопическое исследование при большом увеличении (в 1000 раз) и сравнивали с суспензией, разбавленной аналогичным образом одной водой (без модификатора поверхности). В немодифицированной дисперсии наблюдалась значительная агломерация частиц. Размер частиц немодифицированной дисперсии превышал 10 микрон, и в немодифицированной дисперсии отсутствовало броуновское движение. Броуновское движение представляет колебательное или покачивающееся движение частиц в жидкости, если их размер составляет менее 1 микрона. Частицы, модифицированные лецитином, характеризовались быстрым броуновским движением. Исследуемая таким образом дисперсия имела свойства и внешний вид, характерные для частиц со среднечисловым размером менее 400 нм. Кроме того, следует ожидать, что дополнительное измельчение приведет к дальнейшему уменьшению размера частиц.

Пример 7.

Частицы стероида А, модифицированные алкиларилполиэфиром сульфокислоты.

Повторяли методику, описанную в примере 6, за исключением того, что лецитин заменяли тритоном Х-200 (производство фирмы "Рои и Хаас"). Были получены аналогичные результаты.

Пример 8.

Частицы стероида А, модифицированные аравийской камедью.

Повторяли методику, описанную в примере 6, за исключением того, что лецитин заменяли аравийской камедью (производство) фирмы "Истман кодан к."). Были получены аналогичные результаты.

Пример 9.

Частицы стероида А, модифицированные лаурилсульфатом натрия.

Повторяли методику, описанную в примере 6, за исключением того, что лецитин заменяли лаурилсульфатом натрия (торговая марка "Дюпонол МЕ" фирмы "Дюпон, инк.". Были получены аналогичные результаты.

Пример 10.

Cтероид А, модифицированный диоктилэфиром натрий-сульфоянтарной кислоты.

Повторяли методику, описанную в примере 6, за исключением того, что лецитин заменяли аэрозолем ОТ (производство фирмы "Американ цианамид кемикал продактс, инк.). Были получены аналогичные результаты.

Пример 11.

Cтероид А, модифицированный блоксополимерным этиленоксида и пропиленоксида.

Повторяли методику, описанную в примере 5, за исключением того, что лецитин заменяли плюроником F68 (производство фирмы "BASP" корп."). Были получены аналогичные результаты.

Пример 12.

Cтероид А, модифицированный блоксополимером этиленоксида и пропиленоксида.

Дисперсию, состоящую из микрочастиц стероида А, получали путем измельчения в шаровой мельнице с использованием мелющей среды, представляющей оксид циркония, в течение 5 дней. В сосуд объемом 115 куб. см помещали 70 куб. см. мелющей среды, а затем вводили: 2,5 стероида А, 0,75 г плюроника F68, 46,75 г воды высокой чистоты.

Полученную смесь измельчали в шаровой мельнице в течение 5 дней с 50%-ной критической скоростью вращения. Конечную дисперсию отделяли от мелющей среды и производили микроскопическое определение размера частиц, как это описывалось в примере 6. Эта дисперсия характеризовалась быстрым броуновским движением, и в ней отсутствовали частицы крупнее 1 микрона. Размер большинства частиц был меньше 400 нм.

Пример 13.

Частицы стероида А, модифицированные лицитином.

Повторяли методику, описанную в примере 12, за исключением того, что плюроник F68 заменяли центролексом Р. В результате микроскопического измерения не было обнаружено частиц крупнее 1 микрона, причем размер большинства частиц был меньше 400 нм.

Пример 14.

Частицы стероида А, модифицированные блоксополимером этиленоксида и пропиленоксида.

Дисперсию, состоящую из микрочастиц стероида А, получали путем измельчения в шаровой мельнице. В цилиндрический сосуд емкостью 0,95 л вводили следующие ингредиенты. Этот сосуд заполняли примерно на половину следующей мелющей средой:

Мелющая среда: шарики из оксида циркония с диаметром 0,85- 1,18 нм (производство фирмы "Циркоа").

В стеклянный сосуд вводили следующие ингредиенты дисперсии: 18 г стероида А, 4,5 плюроника F68 (производство фирмы BASF" корп."), 336,6 г воды высокой чистоты.

Стероид А покупали у фирмы "Стерлинг винтроп инк." со средним размером, равным 100 мкм.

Этот cосуд поворачивали концентрически вокруг его оси с 50%-ной критической скоростью в течение 5 дней. По истечении этого срока к суспензии добавляли 4,45 г плюроника F68 и измельчали в тех же условиях в течение еще 5 дней. Затем суспензию удаляли из мельницы и отделяли от мелющей среды, после чего производили определение частиц, используя для этого устройство фракционирования текучих сред методом осаждения. Среднечисловой размер частиц составил 204,6 нм, а средневесовой размер частиц равнялся 310,6 нм. Диапазон распределения частиц по размерам составил от 68 до 520 нм. Эту дисперсию исследовали с помощью оптического микроскопа. Она характеризовалась великолепной монолитностью частиц, в ней отсутствовала флокуляция и агломерация. У частиц дисперсии наблюдалось быстрое броуновское движение.

Испытание на биологическую доступность.

Биологическую доступность стероида А в дисперсии, состоящей из микрочастиц, которая была описана выше, сравнивали с таким же показателем у суспензии неизмельченного стероида А (со средним размером частиц около 100 мкм), путем введения лекарственного вещества самцам гончих собак. Суспензию неизмельченного материала готовили так же, как дисперсию, за исключением измельчения ингредиентов в шаровой мельнице. Оба состава вводили каждой из пяти собак при помощи желудочного зонда и брали у них пробы плазмы через канюлю, введенную в готовную вену. Уровни стероида А в плазме проверяли через 24 часа. Относительная биологическая доступность стероида А в дисперсии, состоящей из микрочастиц, была в 7,1 раза выше, чем у суспензии, полученной из неизмельченного стероида А. Сравнение уровней стероида А в плазме, взятой из ротовой полости с уровнями этого вещества в плазме с поправкой на дозу, которое было произведено после внутривенного введения стероида А, позволило получить среднее абсолютное значение биологической доступности ( cреднеквадратичная ошибка), равное 14,83,5% для дисперсии, состоящей из микрочастиц, и 2,11,0% для неизмельченного материала.

Сравнительный пример А.

Дисперсию стероида А получали при помощи шаровой мельницы с использованием измельчающих шариков из оксида циркония. Эту дисперсию готовили без модификатора поверхности, поэтому производили последующую обработку ультразвуком с целью уменьшения до минимума флокуляции и повторной агрегации.

Дисперсию, состоящую из тонкоизмельченных частиц, получали путем размола в шаровой мельнице следующих ингредиентов: 5 г стероида А, 95 г воды высокой чистоты.

Применяли следующие условия обработки: мелющая среда 135 мл, объемы сосуда 240 мл, мелющая среда: шарики из оксида циркония ХР размером 0,85-1,18 мм.

Время измельчения: 4 дня, скорость измельчения: 86 оборотов в минуту (50% критической скорости).

После четырехдневного измельчения в шаровой мельнице суспензию отделяли от мелющей среды с помощью сита. Один грамм нестабилизированной суспензии смешивали с 10 г граммами воды высокой чистоты и перемешивали путем интенсивного встряхивания, после чего производили обработку ультразвуком в течение 20 с с использованием ультразвукового рупора (модель 350 фирмы "Брансон ультразоник пауар санлай", диаметр рупора 0,5 дюйма, установка мощности-2). Размер частиц суспензии определяли под микроскопом. Для исследования дисперсии применяли оптический микроскоп с контрастным фазовым освещением.

Каплю разбавленной суспензии помещали между предметным стеклом микроскопа и покровным стеклом и производили наблюдение при большом увеличении (в 400 раз). Эта дисперсия характеризовалась сильной агломерацией частиц. Размер агрегатов превышал 10 микрон, и у частиц отсутствовало броуновское движение.

Пример 15-59.

В таблице суммируются дополнительные примеры по настоящему изобретению. В результате выполнения примеров, приведенных в таблице, были получены частицы, которые имели эффективный средний размер частиц менее 400 нм.

Эти примеры показывают, что способ мокрого помола по настоящему изобретению может широко применяться к различным классам плохо растворимых лекарственных веществ, включающих стероиды, противовоспалительные средства, противоопухолевые средства, радиофармацевтические средства и диагностические визуализирующие средства, которые имеют совершенно различное химическое строение. Кроме того, эти примеры демонстрируют возможность применения при осуществлении настоящего изобретения различных модификаторов поверхности, используемых в различной концентрации.

Кроме того, лабораторные исследования показали, что частицы, полученные в соответствии с настоящим изобретением, обладают разнообразными свойствами, имеющими непосредственное отношение к увеличению биологической доступности. Например, как описывалось выше, фармацевтические составы, содержащие стероид А и даназол, по настоящему изобретению неожиданно продемонстрировали 7- и 16-кратное увеличение биологической доступности по сравнению с дисперсиями, полученными обычными методами. Водные дисперсии WIN 63394, полученные в соответствии с настоящим изобретением, привели у 37-кратному увеличению биологической доступности по сравнению с обычной дисперсией WIN 63394. Эти дисперсии вводили при дозе, равной 5 мг WIN 63394 на килограмм веса тела, трем собакам, находящимся в режиме голодания, при осуществлении двухстороннего перекрестного исследования. У этих собак брали последовательные пробы крови и анализировали их посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии с целью определения концентраций WIN 63394. На основании участка под кривой графиков зависимости концентрации от времени высчитывали относительные значения биологической доступности. Повышенная биологическая доступность является весьма полезной, так как лекарственные вещества в форме частиц по настоящему изобретению позволяют достичь лечебного эффекта, который характерен для больших доз лекарственного вещества, полученного в соответствии с известными методами.

Кроме того, фармацевтические составы, содержащие частицы по настоящему изобретению, обеспечивают улучшенную пропорциональность дозирования и меньшую изменчивость результатов при введении лекарственного средства после приема пищи или на голодный желудок. Помимо этого, частицы по настоящему изобретению, содержащие напроксен или индометацин, при перроральном введении отличались более быстрым действием по сравнению с обычными составами, включающими напроксен и индометацин. Кроме этого, определенные частицы по настоящему изобретению оказались весьма полезными для получения контрастных составов для рентгенодиагностики.