ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

производные n-гидроксилсульфонамида как новые физиологически применимые доноры нитроксила - заявка на патент 2013111317


Классы МПК: C07C311/48   (2006.01)
Автор: ТОСКАНО Джон П. (US),
БРУКФИЛД Фредерик Артур (GB),
КОЭН Эндрю Д. (US),
КОРТНИ Стефен Мартин (GB),
ФРОСТ Лиза Мари (GB),
КАЛИШ Винсент Джейкоб (US)
Заявитель: ДЖОНС ХОПКИНС ЮНИВЕРСИТИ (US),
КАРДИОКСИЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединения формул (I),(II),(III) или (IV):

где R1 представляет собой H;

R2 представляет собой H, аралкил или гетероциклил;

m и n независимо представляют собой целые числа от 0 до 2;

x и b независимо представляют собой целое число от 0 до 4,

y является целым числом от 0 до 3;

T представляет собой алкил или замещенный алкил;

Z представляет собой электроноакцепторную группу;

R3, R4, R5 , R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из H, галогена, алкилсульфонила, N-гидроксилсульфонамидила, пергалогеналкила, нитро, арила, циано, алкокси, пергалогеналкокси, алкила, замещенной арилоксигруппы, алкилсульфанила, алкилсульфинила, гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкила, диалкиламино, циклоалкокси, циклоалкилсульфанила, арилсульфанила, арилсульфинила, при условии, что:

(1) по меньшей мере, один из R3, R4, R5, R6 и R7 отличается от Н;

(2) по меньшей мере, один из R3, R4, R5, R 6 и R7 отличается от галогена;

(3) когда R3, R4, R6 и R 7 представляют собой водород, R5 отличается от галогена, нитро, циано, алкила или алкокси;

(4) когда один из R3 или R7 представляет собой галоген, и R3 или R7, который не является галогеном, представляет собой Н, и один из R4 или R6 представляет собой галоген, и R4 или R6, который не является галогеном, представляет собой Н, то R5 отличается от галогена;

(5) когда R3, R7 и R5 представляют собой водород, и один из R4 и R6 представляет собой Н, то R4 или R6, который не является Н, отличается от N-гидроксисульфонамидила, пергалогеналкила или нитро;

(6) когда R4, R5 и R6 представляют собой водород, и один из R 3 и R7 представляет собой Н, то R3 или R7, который не является Н, отличается от нитро или алкила;

(7) когда R3 и R7 представляют собой водород, R5 представляет собой нитро, и один из R4 и R6 представляет собой водород, то R4 или R6, который не является Н, отличается от галогена;

(8) когда R4 и R6 представляют собой нитро, и R3 и R7 представляют собой Н, то R5 отличается от диалкиламино;

(9) когда R4 и R 6 представляют собой Н, и R3 и R7 представляют собой алкил, то R5 отличается от алкила; и

(10) R3 и R7 представляют собой Н, и R4 и R6 представляют собой нитро, то R5 отличается от диалкиламино;

каждый из R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, алкилсульфонила, N-гидроксилсульфонамидила, пергалогеналкила, нитро, арила, циано, алкокси, пергалогеналкокси, алкила, замещенной арилоксигруппы, алкилсульфанила, алкилсульфинила, гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкила, диалкиламино, групп NH2, OH, C(O)OH, C(O)Oалкил, NHC(O)алкилC(O)OH, C(O)NH2, NHC(O)алкилC(O)алкил, NHC(O)алкенилC(O)OH, NHC(O)NH2, OалкилC(O)Oалкил, NHC(O)алкил, C(=N-OH)NH 2, циклоалкокси, циклоалкилсульфанила, арилсульфанила, и арилсульфинила;

A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, ароматический или гетероароматический цикл, содержащий циклические фрагменты Q1, Q2 , Q3 и Q4, которые совместно с фрагментами V и W образуют цикл A;

B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, ароматический или гетероароматический цикл, содержащий циклические фрагменты Q5, Q6 , Q7 и Q8, которые совместно с фрагментами V и W образуют цикл B;

V и W независимо представляют собой C, CH, N или NR10;

Q1 , Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 и Q8 независимо выбраны из группы, состоящей из C, CH2, CH, N, NR10 , O и S, при условии, что (1) когда циклы А и В образуют нафталин, х представляет собой целое число от 1 до 3, или у представляет собой целое число от 2 до 4, или R8 отличается от Cl; или (2) по меньшей мере, один из Q1, Q2 , Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 и Q8 представляет собой N, NR10 , O или S;

С представляет собой гетероароматический цикл, содержащий циклические фрагменты Q9, Q10 , Q11, Q12, Q13 и Q14 , которые независимо выбраны из группы, состоящей из C, CH 2, CH, N, NR10, O и S, при условии, что, по меньшей мере, один из фрагментов Q9, Q10 , Q11, Q12, Q13 и Q14 представляет собой N, NR10, O или S; и

R10 представляет собой H, алкил, ацил или сульфонил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где R2 представляет собой H.

3. Соединение по п.1, где каждый из R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из Cl, F, I, Br, SO2CH3, SO2NHOH,CF 3, CH3, NO2, фенила,CN, OCH3 , OCF3, трет-бутила, O-изопропила, 4-нитрофенилокси (OPh4-NO2), пропан-2-тиила (SCH(CH3) 2), пропан-2-сульфинила (S(O)CH(CH3)2 ), морфолино, N-метилпиперазино, диметиламино, пиперидино, циклогексилокси, циклопентилсульфанила, фенилсульфанила и фенилсульфинила.

4. Соединение по п.1, где соединение является соединением формулы (I).

5. Соединение по п.4, где соединение является соединением формулы (I), и, по меньшей мере, один из заместителей R3 и R7 отличается от H.

6. Соединение по п.4, где соединение является соединением формулы (I), и, по меньшей мере, один из R3 и R 7 является электроноакцепторной группой.

7. Соединение по п.4, где соединение является соединением формулы (I), и R3, R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, алкилсульфонила, N-гидроксилсульфонамидила, пергалогеналкила, нитро, арила, циано, алкокси, пергалогеналкокси, алкила, замещенной арилоксигруппы, алкилсульфанила, алкилсульфинила, гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкила, диалкиламино, циклоалкокси, циклоалкилсульфанила, арилсульфанила, арилсульфинила, при условии, что: (1) по меньшей мере, один из R3, R4, R5, R 6 и R7 отличается от Н; (2) по меньшей мере, один из R3, R4, R5, R6 и R7 отличается от F; (3) когда R3, R 4, R6 и R7 представляют собой водород, R5 отличается от F, Cl, Br, I, NO2, CN, CH3 или OCH3; (4) когда один из R3 или R7 представляет собой Cl, и R3 или R7, который не является Cl, представляет собой Н, и один из R4 или R6 представляет собой Cl, и R4 или R6, который не является Cl, представляет собой Н, то R5 отличается от Cl; (5) когда R3, R7 и R5 представляют собой водород, и один из R4 и R6 представляет собой Н, то R4 или R6, который не является Н, отличается от SO2NHOH, CF3 или NO 2; (6) когда R4, R5 и R6 представляют собой H, и один из R3 и R7 представляет собой Н, то R3 или R7, который не является Н, отличается от NO2 или CH3 ; (7) когда R3 и R7 представляют собой H, R5 представляет собой NO2, и один из R4 и R6 представляет собой H, то R 4 или R6, который не является Н, отличается от Cl; (8) когда R4 и R6 представляют собой NO2, и R3 и R7 представляют собой Н, то R5 отличается от C1-C5 диалкиламино; (9) когда R4 и R6 представляют собой Н, и R3 и R7 представляют собой алкил, то R5 отличается от CH3; и (10) R3 и R7 представляют собой Н, и R4 и R 6 представляют собой нитро, то R5 отличается от C1-C5диалкиламино;

8. Соединение по п.1, где соединение является соединением формулы (II).

9. Соединение по п.1, где соединение является соединением формулы (III).

10. Соединение по п.1, где соединение является соединением формулы (IV).

11. Способ модулирования уровней нитроксила in vivo в организме индивидуума, нуждающемуся в этом, где способ включает введение индивидууму N-гидроксисульфонамида, который высвобождает нитроксил в физиологических условиях, или его фармацевтически приемлемой соли.

12. Способ лечения, предупреждения или замедления наступления или развития заболевания или состояния, которое реагирует на лечение нитроксилом, включающий введение индивидууму, нуждающемуся в этом, N-гидроксисульфонамида, который высвобождает нитроксил в физиологических условиях, или его фармацевтически приемлемой соли.

13. Способ по п.12, где способ включает введение индивидууму соединения формулы:

где R1 представляет собой H;

R2 представляет собой H;

m и n независимо представляют собой целые числа от 0 до 2;

x и b независимо представляют собой целое число от 0 до 4,

y является целым числом от 0 до 3;

T представляет собой алкил или замещенный алкил;

Z представляет собой электроноакцепторную группу;

R3, R4, R5, R 6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из H, галогена, алкилсульфонила, N-гидроксилсульфонамидила, пергалогеналкила, нитро, арила, циано, алкокси, пергалогеналкокси, алкила, замещенной арилоксигруппы, алкилсульфанила, алкилсульфинила, гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкила, диалкиламино, циклоалкокси, циклоалкилсульфанила, арилсульфанила, арилсульфинила, при условии, что, по меньшей мере, один из R3, R4, R5, R 6 и R7 отличается от Н;

каждый из R8 и R9 независимо представляет собой заместитель;

A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, ароматический или гетероароматический цикл, содержащий циклические фрагменты Q1, Q2 , Q3 и Q4, которые совместно с фрагментами V и W образуют цикл A;

B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, ароматический или гетероароматический цикл, содержащий циклические фрагменты Q5, Q6 , Q7 и Q8, которые совместно с фрагментами V и W образуют цикл B;

V и W независимо представляют собой C, CH, N или NR10;

Q1 , Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 и Q8 независимо выбраны из группы, состоящей из C, CH2, CH, N, NR10 , O и S, при условии, что (1) когда циклы А и В образуют нафталин, х представляет собой целое число от 1 до 3, или у представляет собой целое число от 2 до 4, или R8 отличается от Cl; или (2) по меньшей мере, один из Q1, Q2 , Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 и Q8 представляет собой N, NR10 , O или S;

С представляет собой гетероароматический цикл, содержащий циклические фрагменты Q9, Q10 , Q11, Q12, Q13 и Q14 , которые независимо выбраны из группы, состоящей из C, CH 2, CH, N, NR10, O и S, при условии, что, по меньшей мере, один из фрагментов Q9, Q10 , Q11, Q12, Q13 и Q14 представляет собой N, NR10, O или S; и

R10 представляет собой H, алкил, ацил или сульфонил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Способ по п.13, где каждый из R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, алкилсульфонила, N-гидроксилсульфонамидила, пергалогеналкила, нитро, арила, циано, алкокси, пергалогеналкокси, алкила, замещенной арилоксигруппы, алкилсульфанила, алкилсульфинила, гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкила, диалкиламино, групп NH2, OH, C(O)OH, C(O)Oалкил, NHC(O)алкилC(O)OH, C(O)NH2, NHC(O)алкилC(O)алкил, NHC(O)алкенилC(O)OH, NHC(O)NH2, OалкилC(O)Oалкил, NHC(O)алкил, C(=N-OH)NH2, циклоалкокси, циклоалкилсульфанила, арилсульфанила и арилсульфинила.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

16. Способ по.13, где заболевание или состояние представляет собой сердечно-сосудистое заболевание или состояние.

17. Способ по.16, где заболевание или состояние представляет собой острую сердечную недостаточность.

18. Способ по.13, где заболевание или состояние включает поражение от ишемии/реперфузии.

19. Набор, включающий соединение по п.1 и инструкцию по его применению для лечения заболевания или состояния, которое реагирует на лечение нитроксилом.

20. Способ лечения сердечной недостаточности, включающий введение индивидууму, нуждающемуся в этом, соединения, выбранного из группы, состоящей из: 2-фтор-N-гидроксибензолсульфонамида; 2-фтор-N-гидроксибензолсульфонамида; 2-хлор-N-гидроксибензолсульфонамида; 2-бром-N-гидроксибензолсульфонамида; 2-(трифторметил)-N-гидроксибензолсульфонамида; 5-хлортиофен-2-сульфогидроксамовой кислоты; 2,5-дихлортиофен-3-сульфогидроксамовой кислоты; 4-фтор- N-гидроксибензолсульфонамида; 4-(трифторметил)-N-гидроксибензолсульфонамида; 4-циано-N-гидроксибензолсульфонамида и 4-нитро-N-гидроксибензолсульфонамида; или его фармацевтически приемлемой соли.

Наверх