ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

способ получения энантиомерных форм производных 2,3-диаминопропионовой кислоты - заявка на патент 2013110525


Классы МПК: C07D213/74   (2006.01)
Автор: ГРАФ Клаус-Дитер (DE),
РИКЕЦАПП Йорг (DE)
Заявитель: САНОФИ (FR)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения соединения формулы I

где R1 - атом водорода, F, Cl, I, Br, (С1-С4)-алкил или -CN;

R2 - гетероарильный остаток, выбранный из группы, состоящей из пиррола, фурана, тиофена, имидазола, пиразола, оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, тетразола, 2-оксидов 1,2,3,5-оксатиадиазола, триазолонов, оксадиазолона, изоксазолона, оксадиазолидиндиона, триазола, 3-гидроксипиррол-2,4-дионов, 5-оксо-1,2,4-тиадиазолов, пиридина, пиразина, пиримидина, индола, изоиндола, индазола, фталазина, хинолина, изохинолина, хиноксалина, хиназолина, циннолина и -карболина, где указанный гетероарильный остаток является незамещенным или замещен один, два или три раза, независимо друг от друга, заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C 1-C5)-алкила, (C1-C5)-алкокси, галогена, нитро, амино, трифторметила, гидрокси, гидрокси-(С 1-С4)-алкила-, метилендиокси, этилендиокси, формила, ацетила, циано, гидроксикарбонила-, аминокарбонила- и (С1-С4)-алкоксикарбонила-,

или арильный остаток, выбранный из группы, состоящей из фенила, нафтила, 1-нафтила 2-нафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, антрила и флуоренила, где арильный остаток является незамещенным или замещен один, два или три раза, независимо друг от друга, заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C 1-C5)-алкила, (C1-C5)-алкокси, галогена, нитро, амино, трифторметила, гидрокси, гидрокси-(С 1-С4)-алкила-, метилендиокси, этилендиокси, формила, ацетила, циано, гидроксикарбонила-, аминокарбонила- и (С1-С4)-алкоксикарбонила-;

R3 - атом водорода,

или (С1-С4 )-алкил,

или арильный остаток, выбранный из группы, состоящей из фенила, нафтила, 1-нафтила, 2-нафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, антрила и флуоренила, где арильный остаток является незамещенным или замещен, независимо друг от друга, один, два или три раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из -NO2, -О-(С1-С 4)-алкила, F, Cl и Br,

или -О-C(CH3 )3,

или -О-CH(R7)-арил, где арильный остаток выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, 1-нафтила, 2-нафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, антрила и флуоренила, и где арильный остаток является незамещенным или замещен, независимо друг от друга, один, два или три раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из -NO2 , -O-CH3, F, Cl и Br, и где R7 - атом водорода или (С1-С4)-алкил;

который включает

а) смешивание соединения формулы II

где R1, R2 и R3 имеют значения, указанные для соединения формулы I, в органическом растворителе или в смеси органических растворителей, с энантиомерно чистым вспомогательным реагентом;

b) разделение соли, состоящей из энантиомерно чистого вспомогательного реагента и соединения формулы I, с помощью фракционной кристаллизации; и

c) выделение соединения формулы I из указанной соли, состоящей из энантиомерно чистого вспомогательного реагента и соединения формулы I.

2. Способ по п. 1, где используемый энантиомерно чистый вспомогательный агент - (S)-1-фенилэтиламин, (R)-1-фенилэтиламин, (S)-1-фенилпропиламин, (R)-1-фенилпропиламин, (S)-1-нафтилэтиламин, (R)-1-нафтилэтиламин, (S)-1-циклогексилэтиламин, (R)-1-циклогексилэтиламин, (S)-1-циклопропилэтиламин или (R)-1-циклопропилэтиламин.

3. Способ по одному или более из пп. 1 и 2, где используемый органический растворитель - н-бутилацетат, этилацетат, изопропилацетат, диизопропиловый эфир или метил-трет-бутиловый эфир.

4. Способ по любому одному или более из пп. 1 и 2, где молярное отношение соединения формулы II к энантиомерно чистому вспомогательному агенту составляет величину от 0,5 до 1,1.

5. Способ по любому одному или более из пп. 1 и 2, где получают соединение формулы I, в котором

R1 - атом водорода, F, Cl, I или Br;

R2 - фенил, пиридинил, пиримидинил или тиазолил, где фенил, пиридинил, пиримидинил и тиазолил замещены или не замещены фтором или хлором;

R3 - фенил, метил или -О-C(CH3)3.

6. Способ получения соединения формулы IV или его соли

где R1, R2 и R3 имеют значения, указанные для соединения формулы I по п. 1;

R5 - -NH 2, -N(H)-R6 или -N(R6)2, где R6 - (С1 -С4)-алкил или арил, где арильный остаток выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, 1-нафтила, 2-нафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, антрила и флуоренила;

который включает

a) смешивание соединение формулы II по п. 1, где R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в п. 1, в органическом растворителе или в смеси органических растворителей с энантиомерно чистым вспомогательным реагентом;

b) разделение соли, состоящей из энантиомерно чистого вспомогательного реагента и соединения формулы I по п. 1, с помощью фракционной кристаллизации;

c) выделение соединения формулы I из указанной соли, состоящей из энантиомерно чистого вспомогательного реагента и соединения формулы I; и

d) преобразование полученного соединения формулы I с использованием аммиака или амина формулы H2N-R6 или HN(R6)2, где R6 - (С1 -С4)-алкил или арил, где арильный остаток выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, 1-нафтила, 2-нафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, антрила и флуоренила, в соединение формулы IV или его соль.

7. Способ по п. 6, где получают соединение формулы IV или его соль, где

R1 - атом водорода, F, Cl, I или Br;

R2 - фенил, пиридинил, пиримидинил или тиазолил, где фенил, пиридинил, пиримидинил и тиазолил замещены или не замещены фтором или хлором;

R3 - фенил, метил или -О-C(CH3)3;

R5 - -NH 2, -N(H)-R6 или -N(R6)2, где

R6 - (С1-С4)-алкил или арил, где арильный остаток выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, 1-нафтила, 2-нафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, антрила и флуоренила.

8. Способ получения соединения формулы III или его соли

,

где R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы I по п. 1;

R5 - -NH 2, -N(H)-R6 или -N(R6)2, где R6 - (С1 -С4)-алкил или арил, где арильный остаток выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, 1-нафтила, 2-нафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, антрила и флуоренила;

который включает

a) смешивание соединение формулы II по п. 1, где R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в п. 1, в органическом растворителе или в смеси органических растворителей с энантиомерно чистым вспомогательным реагентом;

b) разделение соли, состоящей из энантиомерно чистого вспомогательного реагента и соединения формулы I по п. 1, с помощью фракционной кристаллизации;

c) выделение соединения формулы I из указанной соли, состоящей из энантиомерно чистого вспомогательного реагента и соединения формулы I;

d) преобразование полученного соединения формулы I с использованием аммиака или амина формулы H2N-R6 или HN(R6)2, где R6 - (С1 -С4)-алкил или арил, где арильный остаток выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, 1-нафтила, 2-нафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, антрила и флуоренила, в соединение формулы IV по п. 7 или его соль; и

e) преобразование полученного соединения формулы IV или его соли в соединение формулы III или его соль.

9. Способ по п. 8, где получают соединение формулы III или его соль, где

R1 - атом водорода, F, Cl, I или Br;

R2 - фенил, пиридинил, пиримидинил или тиазолил, где фенил, пиридинил, пиримидинил и тиазолил не замещены или замещены фтором или хлором;

R5 - -NH2 , -N(H)-R6 или -N(R6)2, где R6 - (С1-С 4)-алкил или арил, где арильный остаток выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, 1-нафтила, 2-нафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, антрила и флуоренила.

10. Способ получения соединения формулы IIb

где R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы I по п. 1;

R4 - атом водорода или ион щелочного металла;

R11 - атом водорода,

или (С1-С4)-алкил,

или арильный остаток, выбранный из группы, состоящей из фенила, нафтила, 1-нафтила, 2-нафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, антрила и флуоренила, где арильный остаток является незамещенным или замещен, независимо друг от друга, один, два или три раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из -NO2, -О-(С1-С4)-алкила, F, Cl и Br,

или -О-C(CH3)3,

или -О-CH(R7)-арил, где арильный остаток выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, 1-нафтила, 2-нафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, антрила и флуоренила, и арильный остаток является незамещенным или замещен, независимо друг от друга, один, два или три раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из -NO2, -O-CH 3, F, Cl и Br,и где R7 - атом водорода или (С1 -С4)-алкил;

который включает осуществление взаимодействия соединения формулы IIa

где R1, R2 и R3 имеют значения, указанные для соединения формулы I по п. 1;

R9 - (С 1-С4)-алкил или -CH(R8)-арил, где арильный остаток выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, 1-нафтила, 2-нафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, антрила и флуоренила, и где R8 - атом водорода или (С1 -С4)-алкил;

R10 - атом водорода,

или (С1-С4)-алкил,

или арильный остаток, выбранный из группы, состоящей из фенила, нафтила, 1-нафтила, 2-нафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, антрила и флуоренила, где арильный остаток является незамещенным или замещен, независимо друг от друга, один, два или три раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из -NO2, -О-(С1-С4)-алкила, F, Cl и Br,

или -О-C(CH3)3,

или -О-CH(R7)-арил, где арильный остаток выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, 1-нафтила, 2-нафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, антрила и флуоренила, где арильный остаток является незамещенным или замещен, независимо друг от друга, один, два или три раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из -NO2, -O-CH 3, F, Cl и Br, и где R7 - атом водорода или (С1 -С4)-алкил;

с гидроксидом щелочного металла до получения соединения формулы IIb.

11. Способ по п. 10, где используемый гидроксид щелочного металла - LiOH, NaOH, KOH, RbOH или CsOH.

12. Соединение формулы I

где R1 - атом водорода, F, Cl, I, Br, (С1-С4)-алкил или -CN;

R2 - гетероарильный остаток, выбранный из группы, состоящей из пиррола, фурана, тиофена, имидазола, пиразола, оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, тетразола, 2-оксидов 1,2,3,5-оксатиадиазола, триазолонов, оксадиазолона, изоксазолона, оксадиазолидиндиона, триазола, 3-гидроксипиррол-2,4-дионов, 5-оксо-1,2,4-тиадиазолов, пиридина, пиразина, пиримидина, индола, изоиндола, индазола, фталазина, хинолина, изохинолина, хиноксалина, хиназолина, циннолина и -карболина, где указанный гетероарильный остаток является незамещенным или замещен один, два или три раза, независимо друг от друга, заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C 1-C5)-алкила, (C1-C5)-алкокси, галогена, нитро, амино, трифторметила, гидрокси, гидрокси-(С 1-С4)-алкила-, метилендиокси, этилендиокси, формила, ацетила, циано, гидроксикарбонила-, аминокарбонила- и (С1-С4)-алкоксикарбонила- или

арильный остаток, выбранный из группы, состоящей из фенила, нафтила, 1-нафтила, 2-нафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, антрила и флуоренила, где арильный остаток является незамещенным или замещен один, два или три раза, независимо друг от друга, заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C 1-C5)-алкила, (C1-C5)-алкокси, галогена, нитро, амино, трифторметила, гидрокси, гидрокси-(С 1-С4)-алкила-, метилендиокси, этилендиокси, формила, ацетила, циано, гидроксикарбонила-, аминокарбонила- и (С1-С4)-алкоксикарбонила-;

R3 - атом водорода,

или (С1-С4 )-алкил,

или арильный остаток, выбранный из группы, состоящей из фенила, нафтила, 1-нафтила, 2-нафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, антрила и флуоренила, где арильный остаток является незамещенным или замещен, независимо друг от друга, один, два или три раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из -NO2, -О-(С1-С 4)-алкила, F, Cl и Br,

или -О-C(CH3 )3,

или -О-CH(R7)-арил, где арильный остаток выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, 1-нафтила, 2-нафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, антрила и флуоренила, где арильный остаток является незамещенным или замещен, независимо друг от друга, один, два или три раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из -NO2 , -O-CH3, F, Cl и Br, и где R7 - атом водорода или (С1-С4)-алкил;

при условии, что соединение формулы I не является (S)-2-бензилоксикарбониламино-3-дифениламинопропионовой кислотой.

13. Соединение формулы II

где R1 - атом водорода, F, Cl, I, Br, (С1-С4)-алкил или -CN;

R2 - гетероарильный остаток, выбранный из группы, состоящей из пиррола, фурана, тиофена, имидазола, пиразола, оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, тетразола, 2-оксидов 1,2,3,5-оксатиадиазола, триазолонов, оксадиазолона, изоксазолона, оксадиазолидиндиона, триазола, 3-гидроксипиррол-2,4-дионов, 5-оксо-1,2,4-тиадиазолов, пиридина, пиразина, пиримидина, индола, изоиндола, индазола, фталазина, хинолина, изохинолина, хиноксалина, хиназолина, циннолина и -карболина, где указанный гетероарильный остаток является незамещенным или замещен один, два или три раза, независимо друг от друга, заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C 1-C5)-алкила, (C1-C5)-алкокси, галогена, нитро, амино, трифторметила, гидрокси, гидрокси-(С 1-С4)-алкила-, метилендиокси, этилендиокси, формила, ацетила, циано, гидроксикарбонила-, аминокарбонила- и (С1-С4)-алкоксикарбонила-,

или арильный остаток, выбранный из группы, состоящей из фенила, нафтила, 1-нафтила, 2-нафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, антрила и флуоренила, где арильный остаток является незамещенным или замещен один, два или три раза, независимо друг от друга, заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C 1-C5)-алкила, (C1-C5)-алкокси, галогена, нитро, амино, трифторметила, гидрокси, гидрокси-(С 1-С4)-алкила-, метилендиокси, этилендиокси, формила, ацетила, циано, гидроксикарбонила-, аминокарбонила- и (С1-С4)-алкоксикарбонила-;

R3 - атом водорода,

или (С1-С4 )-алкил,

или арильный остаток, выбранный из группы, состоящей из фенила, нафтила, 1-нафтила, 2-нафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, антрила и флуоренила, где арильный остаток является незамещенным или замещен, независимо друг от друга, один, два или три раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из -NO2, -О-(С1-С 4)-алкила, F, Cl и Br,

или -О-C(CH3 )3,

или -О-CH(R7)-арил, где арильный остаток выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, 1-нафтила, 2-нафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, антрила и флуоренила, где арильный остаток является незамещенным или замещен, независимо друг от друга, один, два или три раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из -NO2 , -O-CH3, F, Cl и Br, и где R7 - атом водорода или (С1-С4)-алкил.

14. Соединение формулы III, выбранное из группы, состоящей из амида (S)-2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропановой кислоты (формулы IIIa), или его соли, и амида (R)-2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропановой кислоты (формула IIIb), или его соли.

15. Соединение формулы IV

где R1 - атом водорода, F, Cl, I, Br, (С1-С4)-алкил или -CN,

R2 - гетероарильный остаток, выбранный из группы, состоящей из пиррола, фурана, тиофена, имидазола, пиразола, оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, тетразола, 2-оксидов 1,2,3,5-оксатиадиазола, триазолонов, оксадиазолона, изоксазолона, оксадиазолидиндиона, триазола, 3-гидроксипиррол-2,4-дионов, 5-оксо-1,2,4-тиадиазолов, пиридина, пиразина, пиримидина, индола, изоиндола, индазола, фталазина, хинолина, изохинолина, хиноксалина, хиназолина, циннолина и -карболина, где указанный гетероарильный остаток является незамещенным или замещен один, два или три раза, независимо друг от друга, заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C 1-C5)-алкила, (C1-C5)-алкокси, галогена, нитро, амино, трифторметила, гидрокси, гидрокси-(С 1-С4)-алкила-, метилендиокси, этилендиокси, формила, ацетила, циано, гидроксикарбонила-, аминокарбонила- и (С1-С4)-алкоксикарбонила-,

или арильный остаток, выбранный из группы, состоящей из фенила, нафтила, 1-нафтила, 2-нафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, антрила и флуоренила, где арильный остаток является незамещенным или замещен один, два или три раза, независимо друг от друга, заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C 1-C5)-алкила, (C1-C5)-алкокси, галогена, нитро, амино, трифторметила, гидрокси, гидрокси-(С 1-С4)-алкила-, метилендиокси, этилендиокси, формила, ацетила, циано, гидроксикарбонила-, аминокарбонила- и (С1-С4)-алкоксикарбонила-;

R3 - атом водорода,

или (С1-С 4)-алкил,

или арильный остаток, выбранный из группы, состоящей из фенила, нафтила, 1-нафтила, 2-нафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, антрила и флуоренила, где арильный остаток является незамещенным или замещен, независимо друг от друга, один, два или три раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из -NO2, -О-(С 1-С4)-алкила, F, Cl и Br,

или -О-C(CH3)3,

или -О-CH(R7)-арил, где арильный остаток выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, 1-нафтила, 2-нафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенила, антрила и флуоренила, где арильный остаток является незамещенным или замещен, независимо друг от друга, один, два или три раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из -NO2, -O-CH3, F, Cl и Br, и где R7 - атом водорода или (С1-С4)-алкил;

R5 - -NH2, -N(H)-R6 или -N(R6)2, где R6 - (С1-С4)-алкил или арил, где арильный остаток выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, 1-нафтила, 2-нафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, антрила и флуоренила.

Наверх