ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

кристаллическая форма соединения пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-она - заявка на патент 2013110225


Классы МПК: C07D471/04   (2006.01)
Автор: УОЛКЕР Майкл Дж. А. (CA),
ПЛУВЬЕ Бертран М. К. (CA),
НОРТЕН Джулиан С. (GB),
ФЕРНАНДЕС Филипп (GB)
Заявитель: ВЕРОНА ФАРМА ПиЛСи (GB)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение N-{2-[(2Е)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо[6,1-а]-изохинолин-3(4Н)-ил]этил}мочевина в форме кристаллического твердого тела, состоящего более чем на 99 мас.% из N-{2-[(2E)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо[6,1-а]-изохинолин-3 (4Н)-ил] этил} мочевины,

где по меньшей мере 95% находится в полиморфной форме термодинамически стабильного полиморфа (I) N-{2-[(2Е)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо[6,1-а]-изохинолин-3-(4Н)-ил]этил}мочевины, причем указанный полиморф (I) имеет следующие структурные параметры, полученные посредством монокристального анализа:

Длина волны0,71073 Å Кристаллическая система ТриклиннаяПространственная группа Р-1Размеры элементарной ячейки а=8,1246(4) Å =91,583(4)°.b=11,4573(5) Å =90,299(4)°.с=13,2398(6) Å =99,628(4)°.объем 1214,56 (10) Å3 Z2

2. Кристаллический полиморф (I) N-{2-[(2Е)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо[6,1-а]-изохинолин-3(4Н)-ил]этил}мочевины, имеющий дифрактограмму порошковой рентгеновской дифракции, содержащую характеристические пики в единицах 2 , при около 10,1 и около 12,9°.

3. Полиморф по п.2, в котором указанная дифрактограмма порошковой рентгеновской дифракции дополнительно содержит характеристические пики в единицах 2 при около 15,3° и около 17,6°.

4. Полиморф по п.2, в котором указанная рентгенограмма порошковой рентгеновской дифракции содержит по меньшей мере 5 характеристических пиков в единицах 2 , выбранных из около 6,4°, около 10,1°, около 12,6°, около 12,9°, около 13,6°, около 14,2°, около 14,7°, около 15,3°, около 15,4°, около 15,8°, около 17,0°, около 17,6°, около 18,9°, около 20,9°, около 22,4°, около 22,8° и около 28,7°.

5. Полиморф по п.2, имеющий рентгенограмму порошковой рентгеновской дифракции по существу, как показано на Фиг.1.

6. Полиморф по п.1 или 2, имеющий кривую дифференциальной сканирующей калориметрии, показывающую максимум около 248°С.

7. Полиморф по п.1 или 2, имеющий кривую дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, как показано на Фиг.4.

8. Твердая композиция, содержащая полиморф по п.1 или 2.

9. Композиция по п.8, в которой по меньшей мере около 50 мас.% от общей N-{2-[(2Е)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо [6,1-а]-изохинолин-3(4Н)-ил]этил}мочевины в указанной композиции присутствует в виде указанного полиморфа.

10. Композиция по п.8, в которой по меньшей мере около 70 мас.% от общей N-{2-[(2Е)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо[6,1-а]-изохинолин-3(4Н)-ил]этил}мочевины в указанной композиции присутствует в виде указанного полиморфа.

11. Композиция по п.8, в которой по меньшей мере около 90 мас.% от общей N-{2-[(2Е)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо[6,1-а]-изохинолин-3(4Н)-ил] этил} мочевины в указанной композиции присутствует в виде указанного полиморфа.

12. Композиция по п.8, в котором по меньшей мере около 97 мас.% от общей N-{2-[(2Е)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо[6,1-а]-изохинолин-3(4Н)-ил] этил} мочевины в указанной композиции присутствует в виде указанного полиморфа.

13. Твердая композиция, содержащая полиморф по п.1 или 2 и фармацевтически приемлемый носитель.

14. Твердая композиция, содержащая полиморф по п.1 и одно или более дополнительных соединений.

15. Твердая композиция по п.14, в которой дополнительным соединением является известное терапевтическое средство.

16. Твердая композиция по п.15, в которой терапевтическое средство применяется для лечения астмы, аллергической астмы, сенной лихорадки, аллергического ринита, бронхита, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), муковисцидоза, заболеваний кожи, атопического дерматита, псориаза, воспаления глаз, мозговой ишемии или аутоиммунных заболеваний.

17. Твердая композиция по п.16, в которой терапевтическое средство применяется для лечения астмы или хронической обструктивной болезни легких.

18. Способ получения полиморфа по п.1 или 2, включающий:

(a) объединение N-{2-[(2Е)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо[6,1-а]-изохинолин-3(4Н)-ил]этил} мочевины с растворителем для образования смеси, и

(b) нагревание при или выше температуры около 50°С в течение времени и при условиях, подходящих для образования указанного полиморфа.

19. Способ получения полиморфа по п.1 или 2, включающий:

(a) объединение N-{2-[(2Е)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо [6,1-а]-изохинолин-3(4Н)-ил] этил}мочевины с растворителем для образования смеси,

(b) фильтрование указанной смеси,

(c) нагревание при или выше температуры около 55°С в течение времени и при условиях, подходящих для образования указанного полиморф; и

(d) фильтрование и высушивание.

20. Способ по п.18 или по п.19, в котором растворителем является ДМСО, этанол, метанол, изопропиловый спирт, гексаны, пентан, этилацетат, дихлорметан или хлороформ.

21. Способ по п.20, в котором растворителем является ДМСО или этанол.

22. Способ по п.18, в котором указанная смесь сохраняется при или выше температуры около 50°С в течение около 24-96 ч.

23. Способ по п.22, в котором указанная смесь сохраняется при или выше температуры около 50°С в течение около 72 ч.

24. Способ по п.18, в котором указанная смесь сохраняется при или выше температуры около 55°С в течение около 24-96 ч.

25. Способ по п.22, в котором указанная смесь сохраняется при или выше температуры около 55°С в течение около 72 ч.

26. Способ по п.18, в котором указанная смесь высушивается в вакууме при температуре от 25 до 50°С.

27. Способ по п.26, в котором указанная смесь высушивается в вакууме при 40°С.

28. Полиморф по п.1 или 2, полученный способом, включающим

(a) объединение N-{2-[(2Е)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо[6,1-а]-изохинолин-3(4Н)-ил]этил}мочевины с растворителем для образования смеси, и

(b) нагревание при или выше температуры около 50°С в течение времени и при условиях, подходящих для образования указанного полиморфа.

29. Полиморф по п.1 или 2, полученный способом, включающим

(a) объединение N-{2-[(2Е)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо [6,1-а]-изохинолин-3(4Н)-ил]этил} мочевины с растворителем для образования смеси,

(b) фильтрование указанной смеси,

(c) нагревание при или выше температуры около 55°С в течение времени и при условиях, подходящих для образования указанного полиморфа; и

(d) фильтрование и высушивание.

30. Способ для лечения астмы, аллергической астмы, сенной лихорадки, аллергического ринита, бронхита, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), муковисцидоза, заболеваний кожи, атопического дерматита, псориаза, воспаления глаз, мозговой ишемии или аутоиммунных заболеваний у нуждающегося в этом млекопитающего, способ, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества кристаллического полиморфа N-{2-[(2Е)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо[6,1-а]-изохинолин-3(4Н)-ил]этил}мочевины.

31. Способ по п.30, в котором млекопитающим является человек.

Наверх